Antrasiklin kemöterapötiklere karşı nükleer korunma ve kanserde kemoterapi direnci

Günümüzde antrasiklinler, kanser tedavisinde en güçlü ve yaygın olarak kullanılan kemoterapötiklerden biridir. Başlıca anti-kanser etki mekanizmaları, DNA'ya ve topoizomeraz II enzimine bağlanarak DNA hasarına sebep olmaktır. Bu nedenle, antrasiklinlerin intranükleer konsantrasyonu anti kanser etkinliği için en önemli belirleyicilerden biridir. Ancak dirençli hücrelerde ilacın nükleer birikimi gözlenememektedir. Bu fenomen "nükleer korunma" olarak bilinmektedir. Antrasiklinlere karşı ilaç direncinin üstesinden gelmek için, nükleer koruma mekanizmaları açıklığa kavuşturulmalıdır. P-glikoproteinler (P-gp), hücre zarında yerleşen ve çeşitli ilaç moleküllerinin intrasitoplazmik konsantrasyonunu azaltan ilaç atım pompalarıdır. Son araştırmalar, P-gp'nin aynı zamanda hücre çekirdeğinde de bulunduğunu göstermiştir. Bu tezde, nükleer P-glikoproteinlerin (P-gp) doksorubisinin nükleer korunmasında ve kanserde kemoterapi direncindeki rolünü klinikteki en agresif ve kemorezistansı en yüksek olan mide kanserinde araştırdık. İlk olarak, en güçlü antrasiklinlerden biri olan doksorubisine değişen derecelerde dirençli gastrik adenokarsinom hücre modelleri geliştirdik. Bu hücrelerde, artan doksorubisin direncinin nükleer P-gp'deki artışla önemli ölçüde ilişkili olduğunu gözlemledik. Nükleer P-gp'nin nükleer koruma ve kemodirençteki rolünü doğrulamak için, doksorubisine duyarlı ebeveyn mide adenokarsinomu hücrelerinde P-gp'yi aşırı ifade ettirirken bir yandan da dirençli hücrelerimizde P-gp ifadesini baskıladık. Doksorubisine duyarlı hücrelerde P-gp'yi aşırı ifade ettirerek hücrelerin doksorubisine direncini artırabildik, aynı zamanda doksorubisine dirençli hücrelerde P-gp'yi susturarak bu direnci tersine çevirebildik. Daha ileri çalışmalarla, doksorubisinin P-gp'nin çekirdeğe translokasyonunda indükleyebileceğini gözlemledik. Ayrıca nükleer lokalizasyon sinyalinin, P-gp'nin çekirdeğe translokasyonunda rol oynayabileceği anlaşılmıştır. Tüm bu bulgular, artan nükleer P-gp ifadesinin, mide kanserinde nükleer korunma ve kazanılmış direnç için çok önemli bir mekanizma olabileceğini düşündürmektedir.