Obstrüktif uyku apne sendromu (OUAS) fenotiplerinin TNF-alfa (-308G/A), PGE2 reseptör polimorfizmi ile ilişkisi

Obstrüktif uyku apnesi (OUAS), uyku sırasında üst hava yollarının tekrarlayan obstrüksiyonu, obstrüksiyona karşı artan solunum eforu, oksijen satürasyonunda azalma ve uyku bölünmeleri ile karakterize bir hastalıktır. OUAS tanısı günümüzde PSG ile konmaktadır. OSAS tanısı için AHİ ≥ 5/sa saptanmalı; AHİ 5-15, 16-30 ve >30/sa olmasına göre hafif, orta ve ağır OUAS olarak sınıflandırılarak tedavi planlanmaktadır. Klinik olarak heterojen bir hastalık olan OUAS'ın tanı ve şiddetinin belirlenmesinde AHİ 'nin kullanılmasının hastalığın genetik ve biyolojik temellerini daha iyi anlaşılması için yetersiz kalmaktadır. Bu nedenle OUAS'ın genetik biyolojik temellerini, patogenezini anlamak için fenotipler şeklinde hastaları sınıflandırmak gerekmektedir. OUAS'da tekrarlayan apne ve hipopne epizotları sırasında gelişen hipoksi-reoksijenasyon reaktif oksijen radikallerinin oluşumu ve oksidatif strese neden olarak lokal ve sistemik inflamasyona neden olur. İnflamasyonda önemli rolü olan Tümör nekroz faktörü alfa (TNF-alfa) uyku sırasında pro-enflamatuar sitokinlerin düzenlenmesinde rol oynar. OUAS'da TNF-alfa 308G / A polimorfizminin aralıklı hipoksemide yer alan artmış TNF-alfa seviyeleri ile ilişkilendirilmiştir. Ayrıca inflamasyonda görev alan PGE2 reseptöründeki (PTGER3) rs1409986 SNP polimorfizminin OUAS ile anlamlı derecede ilişkili olduğu görülmüştür. Bu çalışmada kliniğimizde 2020-2022 yıllarında yeni tanı alan OUAS hastaları klinik olarak fenotiplere sınıflamak, bu hastalarda TNF-alfa (-308G/A), PGE2 reseptör polimorfizmine bakarak OUAS fenotipleri ile ilişkilerini incelemek, OUAS etiyolojisine katkı sağlayacak bilgileri literature kazandırmak ve tedavi açısından yeni metodlara yol göstermek amaçlanmıştır. Bu amaçla PSG'de. AHİ ≥ 5 olup OUAS tanısı alan 100 çalışmaya dahil edilmiş olup semptomlar, demografik özellikler, komorbiditeler ve PSG bulgularına göre fenotiplere ayrıldı. AHİ<5 olan hastalar basit horlama olarak değerlendirildi ve kontrol gurubunu oluşturdu. Genetik değerlendirme için çalışma ve kontrol grubundan alınan kan örneğinden TNF-alfa (-308G/A), PGE2 rs1409986 SNP polimorfizmleri çalışıldı. Çalışmamızda oluşturulan fenotipik gruplar; Küme 1'de 72 (%72), Küme 2'de 12(%12), Küme 3'te 16 (%16) hastadan oluşmuştur. Küme 1'in %31.9'unu AHİ'si 5-15 arasında, %31.9'unu AHİ'si 16-30 arasında, %36.1'ini AHİ'si ≥30 olan bireyler oluşturmuştur. Küme 2'nin %16.7'sini AHİ'si 16-30 arasında ve %83.3'ünü AHİ'si ≥30 olan bireyler, küme 3'ün ise %100'ü AHİ ≥30 olan bireyler oluşturmuştur ve gruplar arasında istatiksel olarak anlamlı olduğu saptanmıştır (p=0.0001). AHİ sınıflandırılması ve ortalama AHİ değerleri göz önüne alındığında çalışmamızdaki en şiddetli hastalık kliniğine sahip fenotipik grup Küme 3 olarak değerlendirilmiş, sonrasında Küme 2 ve Küme 1 takip etmiştir (Küme 1; 24.56, Küme 2; 39.74, Küme 3; 80.48, p:0.0001). Benzer şekilde ortalama obstrüktif apne sayısı Küme 1 de (94.53/saat) en düşük saptanmışken Küme 2 (154.75 /saat) ve Küme 3'te (340.31/saat) daha yüksek değerdedir (p:0.001). Ortalama oksijen satürasyonunun Küme 1'de %92.45, Küme 2'de %86.17, Küme 3'te %87.94 saptanması diğer bulguları desteklemektedir (p:0.001). Her ne kadar AHİ değeri 5-15 arasında olan bireylerin tümü Küme 1'de yer almış olsa da AHİ değeri 16-30 arasında olanların %92'si Küme 1'de %8'i Küme 2'de; AHİ değeri ≥30 olanların %50'si Küme 1'de, %19.2'si Küme 2'de, %30.7'si Küme 3'te yer almıştır. Bu durum OUAS fenotipik kümeleri içerisinde AHİ değerlerinin farklılık gösterebileceğini ve hastalığı sınıflandırmada tek parametre olarak değerlendirilmemesi gerektiğini göstermektedir. Çalışmamızda sağlıklı bireylerden oluşan kontrol grubu ile OUAS tanılı hastaların TNF-α(-308G/A) polimorfizmi ve PGE2 reseptör polimorfizmi karşılaştırıldığında her iki polimorfizm OAUS grubunda daha sık izlenmiş ve literatürlerde belirtildiği gibi istatistiksel anlamlı farklılık saptanmıştır (sırasıyla; p=0,011, p=0,014). Kümelere göre TNF-α(-308G/A) polimorfizmi saptanma sıklığı değerlendirildiğinde Küme 3'te bulunan bireylerin %75'inde, Küme 1'de %55.6'sında, Küme 2'de %33.3'ünde saptanmıştır. Kümeler arasında istatiksel anlamlı farklılık saptanmamış olsa da (p=0.088) PSG verilerine göre en şiddetli hastalık grubu olan Küme 3'te TNF-α(-308G/A) polimorfizmi saptanma sıklığı diğer gruplardan daha yüksek bulunmuştur. PGE2 reseptör polimorfizm saptanma oranları değerlerinde bütün kümelerde benzer oranlar elde edilmiş istatistiksel anlamlı farklılık saptanmamıştır (p=0.962). Sonuç olarak, bulgularımız iki ana açıdan klinik olarak önemlidir. İlk olarak; klinik, patofizyolojik, hücresel, biyolojik ve moleküler özelliklere dayanarak AHİ değerlerini de kapsayacak şekilde 'Fenotipler' olarak adlandırılan daha homojen sınıflara ayırmak; hastalığı, tedaviye yanıtı ve prognozu anlamaya daha çok yardımcı olacaktır.İkinci olarak, OUAS'ın farklı klinik profillerini belirlemek, gelecekte daha kişiselleştirilmiş tedaviler sunmak için bir temel oluşturur. Farklı klinik sunumlarla ilişkili genotipik farklılıklar da dahil olmak üzere, farklı klinik fenotiplerin altında yatan mekanizmaları araştırmak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.