Pankreas kanseri hücrelerine lifirafenib uygulaması ile hücre ölüm yolaklarının değerlendirilmesi

Pankreatik duktal adenokarsinom (PDAC), kötü prognoz ile ilişkilendirilen metastatik bir kanser türüdür. PDAC gelişimi, onkogenlerde ve tümör baskılayıcı genlerdeki somatik mutasyonlarla ilişkilendirilmiştir. Özellikle Kirsten RAS genindeki (KRAS) mutasyonlar, pankreas kanseri hastalarının yaklaşık %95'inde görülmektedir. Epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) ve KRAS gibi onkogenleri baskılamak amacıyla geliştirilen ve klinik faz çalışmaları devam eden inhibitörlerden biri olan lifirafenib bu çalışmanın odak noktasını oluşturmuştur. Ayrıca lifirafenib apoptoz, asidoz, hipoksi gibi koşulların kanser tedavilerine karşı direnç geliştirmesiyle bağlantılıdır. Bu nedenle hipoksiye bağlı tümör mikroçevresi ile ilişkili moleküler hedeflerin araştırılması büyük önem taşımaktadır. Karbonik anhidraz9 (KA9), hipoksiye ve asidoza karşı gelişen adaptasyonlarda görev alan, kanser gelişiminde rol oynayan bir hücre yüzey glikoproteinidir. Bu çalışmada, lifirafenib'in Panc02 hücrelerine olan etkilerini inceleyerek, alkaliptoz ve apoptoz ile ilişkili gen ifadelerini değerlendirip, pankreas kanserinde tedavi ajanı olarak kullanılabilmesi için moleküler mekanizmasına açıklık getirilmesi amaçlandı. Apoptoz ve alkaliptoz belirteçlerini tespit etmek için gerçek zamanlı kantitatif polimeraz reaksiyonu (qRT-PZR) ve immünositokimya (ICC) yöntemleri uygulandı. Farklı dozlarda uygulanan lifirafenib Panc02 hücrelerinin canlılık oranlarını %50'den fazla düşürdü. qRT-PZR sonuçlarında apoptoz belirteçlerinde düşüş saptanırken, protein düzeylerinde kontrol grubuna göre artmış olduğu bulundu. Sonuç olarak lifirafenib'in Panc02 hücrelerini programlı ve programsız olarak ölüme götürdüğünü ve protein düzeyinde farklı ölüm yollarını aktive ettiğini söyleyebiliriz. Bu bulgular, hedefe yönelik tedavi yaklaşımlarının pankreas kanseri yönetiminde umut vadettiğini göstermektedir.