Post-travmatik proliferatif vitreoretinopati üzerine tirozin kinaz inhibitörü nintedanib'in etkisi

Proliferatif vitreoretinopati (PVR), regmatojen retina dekolmanı cerrahisi başarısızlığının en yaygın nedenidir ve oküler travmanın ciddi bir komplikasyonudur. Vitreus boşluğu ile retina yüzeyinin her iki tarafında hücresel membranların büyümesi ve kontraksiyonu ile karakterizedir. Günümüzde PVR için kabul edilen standart tedavi cerrahidir. Ancak cerrahi tekniklerdeki gelişmelere rağmen anatomik ve görsel sonuçlar tatmin edici değildir. Bunun yanı sıra PVR'nin tedavisi ve önlenmesi için kanıtlanmış bir farmakolojik ajan bulunmamaktadır. Çalışmamızda tavşan gözlerinde oluşturulan PVR modeli üzerinde intravitreal nintedanibin PVR oluşumunu engellediği klinik gözlem, histolojik inceleme ve immünohistokimyasal yöntemler ile gösterilmesi amaçlanmıştır. Bu amaçla 12 adet tavşan kontrol ve nintedanib olarak iki gruba ayrılmıştır. Genel anestezi altında her tavşanın bir gözünde 23G iğne yardımı ile delinme yaralanmasına neden olacak şekilde retinası hasarlanmış ve hemen üzerine dispaz solüsyonu enjekte edilmiştir. PVR modelinin oluşturulmasının ardından kontrol grubuna ait deneklerin midvitreusuna fosfat tamponlu salin (PBS), nintenib grubuna ait olanlara %0,5'lik lipozomal nintedanib enjeksiyonu yapılmıştır. Deneklere dört hafta boyunca haftalık fundus muayenesi yapılmış ve dördüncü haftanın sonunda gözler enüklee edilerek histolojik ve immünohistokimyasal olarak incelenmiştir. PVR modeli oluşturulmamış 2 adet tavşanın her iki gözüne % 0,5'lik lipozomal nintedanib enjekte edilmesinin ardından; 1, 7, 14 ve 35. günlerde vitreus örnekleri alınarak HPLC yöntemi ile vitreustaki ilaç düzeyi tayin edilmiştir. Çalışmanın sonunda nintedanib uygulanan grupta belirlenen PVR evreleri düşük bulunsa da, kontrol grubuna kıyasla aralarında anlamlı farklılık saptanmamıştır (p=0,108). Histolojik incelemelerde ise epiretinal membran oluşumlarının nintedanib uygulanan grupta belirgin bir toksik etki gözlenmeden daha az meydana geldiği gözlenmiştir. Bunun yanı sıra immünohistokimyasal incelemelerde nintedanib uygulanan grupta kontrol grubuna göre kolajen-1 ekspresyonu için ölçülen intensite ve CTCF (Düzeltilmiş Total Hücre Floresansı) değerleri anlamlı düşük bulunmuştur (p=0,004, p=0,004). CTCF/alan değeri ise sınırda anlamlı sayılabilecek düzeyde nintedanib grubunda daha düşük saptanmıştır (p=0,065). Nintedanib yüklü lipozom formülasyonlarının ise ilk 7 günde yaklaşık yarısını vitreus kısmına verdiği ama tamamını salmasının 25 günden daha uzun sürdüğü tespit edilmiştir. Bu bulgulara göre nintedanibin belirgin bir yan etki gözlenmeden PVR oluşumunu engelleyebildiği gösterilmiştir. Bu çalışma nintedanibin PVR tedavisi ve proflaksisinde kullanılabilecek potansiyel bir ilaç olduğunu göstermektedir. Anahtar Kelimeler: Proliferatif vitreoretinopati, Nintedanib, Lipozomal Nintedanib