Ratlarda lipopolisakkarit (LPS) ile indüklenen testis hasarında Riociguat (BAY 63-2521)'ın etkisinin değerlendirilmesi

Riociguat, kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon ve pulmoner arteriyel hipertansiyon tedavisinde kullanılan çözünür guanilat siklaz stimülatörüdür. LPS, gram negatif bakterilerin önemli bir bileşeni olup, testislerdeki çeşitli proinflamatuar sitokinlerin salgılanmasını destekleyerek inflamatuar yanıtı tetikler. Bu çalışmada, riociguat ve LPS uygulamasının testis dokusu üzerinde oluşturabileceği histolojik değişiklikler ile testiküler hasar, oksidatif stres ve apoptozis gibi süreçlerin değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Wistar albino sıçanlar; Kontrol, LPS, Düşük Doz Riociguat (DDR), Yüksek Doz Riociguat (YDR), LPS+DDR ve LPS+YDR olmak üzere 6 gruba ayrıldı (n=8). Riociguat (1 ve 10 mg/kg/gün), 3 gün boyunca, LPS (5 mg/kg/gün) ise 3. günde tek doz uygulandı. Sıçanlara ait testis dokuları; histokimyasal (HE), immünohistokimyasal (Cas-3 ve TNF-α), biyokimyasal (TAS, TOS, OSI ve GPx), genetik (Bax, Bcl-2 ve HIF-1α) ve spermiogram analizleri yapılarak değerlendirildi. Sonuçlarımız, riociguat'ın; antioksidan sistemleri güçlendirerek oksidatif strese karşı koruyucu olabileceğini, ancak TOS seviyelerindeki değişikliklerin riociguat uygulamalarının oksidanları doğrudan düşürmek yerine antioksidan mekanizmalar aracılığıyla etki edebileceğini düşündürmektedir. Riociguat'ın, sperm konsantrasyonu açısından olumlu etkiler gösterebileceğini, sperm motilitesi açısından belirgin bir etkisinin olmadığını, spermlerin ileri hareketini artırdığını, ancak yerinde hareketli sperm sayısını değiştirmediğini, DDR'nin ise sperm hareketliliği üzerindeki etkisinin ileri hareketli sperm oranını artırmada belirgin, ancak hareketsiz spermleri azaltmada sınırlı olduğunu göstermiştir. Ayrıca, LPS ile oluşan histopatolojik değişiklikleri azaltarak iyileşme sağlamıştır. Bu sonuçlar, RİO'nun testis fonksiyonlarını destekleyerek üreme sağlığını olumlu yönde etkileyebileceğini düşündürmektedir. Riociguat, HIF-1α aktivitesini yüksek dozda baskılayarak testiste inflamasyon sonucu oluşan hipoksik durumu azaltabileceğini ve apoptozis süreci değerlendirildiğinde, TNF-α boyanmasıyla dışsal yolu, Bax artışı ve Bcl-2 azalması ile içsel yolu tercih ettiği ve Cas-3 boyanmasıyla iki yol arasında bağlantının olabileceğini düşündürmektedir. Bu çalışma sonucunda, LPS tarafından üretilen ve önemli patojenik aracılar olan proinflamatuar sitokinlerin, artan ROS üretimi yoluyla steroidogenezde engelleyici bir rolü olduğu ve LPS ile oluşturulan inflamasyon, testiküler hasar ve oksidatif stres gibi durumlarda riociguat tedavisinin, testislerde intrinsik ve ekstrinsik apoptoz yollarında etkin olabileceği kanısına varılmıştır. Anahtar Kelimeler: Riociguat, Lipopolisakkarit (LPS), Toksisite, Testis, Rat