Sıçanlarda deneysel siyatik sinir travmatik hasarı modelinde bevacizumabın tedavi edici etkisinin araştırılması

Giriş-Amaç: Periferik sinir hasarları günümüzde kişilerin motor ve duyusal fonksiyon bozukluklarına sebep olabilen ve sinir hasarının tedavisinin zorluğu nedeniyle halen büyük bir sorun olan bir durumdur. Artan endüstrileşme ile birlikte periferik sinir hasarları toplumumuzda önemli ve sık karşılaşılan yaralanmalardan biri haline gelmiştir. Bu yaralanma türü hastalar için psikolojik, maddi ve işlevsel kayıplara sebep olması nedeniyle zorlu bir süreç olur. Kişinin fonksiyonel olarak iş göremezliğine sebep olabileceği için toplumu maddi olarak etkileyip aynı zamanda iş gücü kaybına sebep olabilmektedir. Bu yüzden günümüzde yeni çıkan moleküller periferik sinir hasarlarının tedavisinde denenmekte ve hastalar için bir umut olabilmektedir. Periferik sinir hasarının seviyesine göre hastalarda duyusal ve motor fonksiyon bozuklukları gelişebilir. Bu bozuklukların altında yatan sebep ise sinir hasarı ve hasarın düzeyidir. Hasarın ardından akut ve kronik belirtiler zaman içinde oluşur.Nadiren olsa da (hasarın düzeyi ve kişinin rejeneratif kapasitesine bağlı olarak) kendiliğinden iyileşme olabilir. Bu hasarın prognozu hakkında kestirimde bulunmak ve tanı amacıyla histolojik inceleme ve elektrofizyolojik testler (ve bazı durumlarda da sinirin bütünlüğünü tespit etmek amacıyla manyetik rezonans gibi görüntüleme yöntemleri de) uygulanmaktadır. Hasar sonrası, sinirin distal ve proksimal kısımlarında histopatolojik değişimler oluşur. Periferik sinir hasarı sonrası fonksiyonel iyileşme genellikle iyi düzeyde değildir; fakat merkezi sinir sistemine kıyasla periferik sinir sisteminde rejenerasyon mümkündür. Ancak, bu kendiliğinden olmaz veya kendiliğinden olan süreç yavaştır. Dolayısıyla, bu rejenerasyona katkı sağlayabilecek farmakolojik tedavi uygulamalarının ortaya konulmasına yönelik çalışmalar son derece önemlidir. Bir periferik sinirin işlevine devam edebilmesi için periferik sinirin merkezi sinir sistemindeki hücre gövdesi ile bağlantısının olması ve yeterli oksijen desteğinin sağlanması gerekmektedir. Sinirde oluşan iskemi durumunda kan sinir bariyerinin bozulması ile ortaya çıkan oksidatif stress ve lipit peroksidasyonu sonucu birçok biyokimyasal ve patolojik değişiklik oluşmaktadır. Bu durumla alakalı birçok ilaç deneyi yapılmıştır ancak tam olarak sonuç alınamamıştır. Yapılan çalışmalarda vasküler endotelyal büyüme faktörünün (VEGF) anjiopoetinler sayesinde sinir sistemi üzerinde nöroprotektif etkisinin olduğu görülmüş olup vasküler permeabilite artışına yol açarak sinir dokularının oksijenlenmesinde ve dolayısıyla rejenerasyonunda etkisi oldugu kanıtlanmıştır. VEGF antagonistlerinin de yapılan bir çok çalışmada ödemi azaltarak, serbest radikal oluşumunu engelleyerek, skar dokusu oluşumunu engelleyerek veya dejenerasyonu engelleyerek dokuların iyileşmesinde etkili olduğu görülmüştür. Hasarlanan bir sinir sistemi bölgesinde anjiyogenezin yararlı etkisi olduğu bilinmekle beraber aşırı anjiyogenezin zararlı olacağı bildirilmiş, iyileşme için limitli bir anjiyogez gerekli olduğu gösterilmiştir. Anti VEGF tedavisinin limitli bir anjiyogenez sağlayarak sinir sistemi patolojileri üzerine olumlu etkisi olabileceği düşünülmüştür. Anti VEGF tedavinin bu sebeplerden ötürü periferik sinir hasarlanmalarında nöroprotektif etkisinin olabileceği düşünülmüştür. Gereç ve Yöntem: Çalışmada her grupta 10 adet (n=10) olacak şekilde 4 grupta toplam 40 adet Wistar Albino sıçan kullanılmıştır. Gruplar kontrol grubu, travma grubu, orta doz bevacizumab uygulanan grup, yüksek doz bevacizumab uygulanan grup olmak üzere 4 gruba ayrılmıştır. Tüm deneklere motor koordinasyon testeleri (Rotarod), termal plantar testler ve sağ alt ekstremite EMG testleri yapılmıştır. Sonrasında sıçanlara sağ siyatik sinire klipleme ile sinir hasarı modeli oluşturulmuştur. Kontrol grubuna ise siyatik sinir diseksiyonunun ardından herhangi bir hasar uygulanmamış ve katlar kapatılmıştır. Tedavi gruplarına travmadan hemen sonra, yedinci gün ve ondördüncü gün Bevacizumab(Anti VEGF) tedavisi verilmiştir. Bu tedavilerin dozları orta doz tedavi grubuna 5mg/kg yüksek doz tedavi grubuna ise 10mg/kg Bevacizumab (Anti VEGF) hesaplanıp intraperitoneal yol ile uygulanmıştır. Tüm gruplar işlemlerden sonra 21 gün boyunca bakıma alınmıştır. Sıçanlar 21. gününde tekrar motor koordinasyon testlerine, termal plantar teste ve EMG ölçümlerine tabi tutulmuş, ardından dekapitasyon yöntemi ile sakrifikasyon işlemi yapılmış, sağ siyatik sinirleri travma oluşturulan alanın 1 cm proksimal ve 1 cm distal yönünde çıkartılmıştır ve histopatolojik olarak incelenmiştir. Bulgular: Bevacizumab (Anti VEGF), siyatik sinir travma hasarı modelinde uygun dozlarda kullanıldığında skar dokusunun gelişmesini azaltmakta, anjiyogenezi sınırlandırmakta, ödemi azaltmakta, dejenerasyonu azaltmakta ve sinir hasarına nöroprotektif etki sağlayarak sinirin iyileşmesine olumlu yönde etki etmektedir. Yapılan testlerde veistatistiksel analizlerde travma grubu ile yüksek doz ve orta doz tedavi alan gruplar arasında anlamlı farklılıklar bulunmuştur. Orta doz tedavi alan ve yüksek doz tedavi alan gruplar ile kontrol grubu arasında ise benzerlikler bulunmuştur. Bevacizumab' ın ödem, inflamasyon ve dejenerasyonu azalttığı histopatolojik olarak görülmüştür Sonuç: Sonuç olarak periferik sinir travma hasarı modelinde, Bevacizumab(Anti VEGF) tedavisi, kontrollü bir anjiyogenez sağlayarak, dejenerasyonu azaltarak, ödem miktarını azaltarak sinir hasarının iyileşmesi yönünde etkisi olmuştur. Anahtar Kelimeler: Siyatik sinir, Periferik sinir, Bevacizumab, Anti VEGF, Dejenerasyon, Ödem, Anjiyogenez.