Tasarımla kalite (qualıty by desıgn (QBD)) yaklaşımıyla plga nanopartiküllerinin endüstriyel üretimine yönelik metot geliştirilmesi

Nanopartiküllerin endüstriyel üretimine yönelik var olan bilgi ve araştırma eksikliği bu taşıyıcıların farmasötik pazarına girişini engelleyen büyük bir etkendir. FDA tarafından altın standart olarak kabul edilen, biyouyumlu ve biyobozunurluk avantajlarıyla öne çıkan PLGA nanopartiküllerinin konvansiyonel olarak birçok üretim yöntemi olmasına karşın bu yöntemler endüstriyel ölçekte üretime uygun değildir. Kullanılan en yaygın yöntemlerden olan emülsiyon oluşturma-çözücü buharlaştırma işlemi, şırınga ile organik fazı su fazına yavaşça damlatma basamağından dolayı büyük ölçekler için uygun bir yöntem olmaktan çıkar. Yüksek basınç homojenizatörü prensibi ile çalışan Microfluidizer teknolojisi 'kendiliğinden düzenlenen (self assembly)' sistemlerin endüstriyel üretimi için uygun cihazlardır. Microfluidizer, doğrusal hacimsel ölçeklendirme sayesinde pilot üretimde geliştirme aşamalarından tasarruf sağlar ve scale-up garantisini sunar. Microfluidizer teknolojisi dar partikül boyut dağılımı sonuçları üreterek daha fazla stabilite, daha uzun raf ömrü ve verimli ham madde kullanımı sağlar. Bu çalışmada formülasyon parametreleri tasarımla kalite yaklaşımı ile optimize edilirken PLGA nanopartikülleri Microfluidizer cihazı yardımıyla pilot ölçekte üretilmiştir. FDA tarafından başlatılan, Tasarımla Kalite, önceden belirlenen hedeflere dayanan ve ürünün ilk safhasından ticarileştirildiği son safhasına kadar kontrolünü sağlayan bir yaklaşımdır. Tasarımla kalitenin temelini deneysel tasarımlar oluşturmaktadır. Merkezi kompozit tasarım ile cihaz ve formülasyon faktörleri belirlenip 60 formülasyon için deneysel matriks oluşturulmuştur. Faktör ve tepkilerle ilgili polinom denklemleri oluşturulduktan sonra Minitab 17 yazılımı ile PLGA nano ilaç taşıma sistemi ortalama partikül büyüklüğü, zeta potansiyeli ve PdI açısından optimize edilmiştir. İstenen limitler ortalama partikül büyüklüğü, zeta potansiyel ve PdI için minumum standart sapmalar olarak belirlenmiştir. Bu cevaplar sayesinde optimize PLGA miktarı, T80 miktarı, basınç seviyesi ve geçiş seviyeleri belirlenmiştir. Modelin validasyonu için endüstride sıkça kullanılan istenirlik endeksinden yararlanılmıştır. Kompozit istenirlik değeri 0,955 olarak elde edilip böylece modelin ve optimize edilmiş değerlerin hedefe iyi bir şekilde ulaştığı gösterilmiştir. Enjekte edilebilir (200 nm'den az), kararlı (zeta potansiyel -20 mv'den yüksek) ve dar bir PdI değeri (0,2'den az) ile PLGA nanopartikülleri elde edilmiştir. Anahtar kelimeler : Microfluidizer, tasarımla kalite, pilot ölçek, PLGA, merkezi kompozit tasarım