Triple negatif meme kanserinde elimusertib ATR inhibitörünün anti-kanser etkisinin belirlenmesi

GİRİŞ VE AMAÇ: Triple negatif meme kanseri (TNMK) heterojen yapıda diğer meme kanseri alt tiplerine göre daha agresif klinik seyre sahip ve bu nedenle mevcut tedavi seçeneklerine dirençli meme kanseri alt tipidir. Kanser hücrelerinde genomik kararsızlığı DNA hasar yanıtı ve onarım mekanizmalarının aktivitesine bağımlıdır. Bu nedenle son yıllarda kanser tedavisinde Ataksi telenjiektazi ve Rad3 ile ilgili (ATR) inhibisyonunu hedef alan yeni tedavi yaklaşımları dikkat çekmektedir. Mevcut tez çalışmasında ilk kez MDA-MB231 TNMK ve kontrol hücrelerinde bir ATR inhibitörü olan Elimusertib' in anti-kanser etkisinin belirlenmesi amaçlanmaktadır. GEREÇ VE YÖNTEM: Elimusertib'in MDA-MB-231 TNMK ve MCF-10A kontrol hücrelerindeki sitotoksik etkisi WST-1 analizi ile belirlendikten sonra, Annexin V, hücre siklusu analizleri ve akridin oranj/ propidyum iyodür boyaması ile apoptozda etkisi analiz edildi. Mitotracker boyaması ve intraselüler reaktif oksijen türlerinin miktarının belirlenmesi ile mitokondriyal hasar değerlendirildi. Ayrıca, western blot analizi ile ATR-Chk1 DNA hasar yanıtında ve apoptotik ölümde etkisi moleküler düzeyinde aydınlatıldı. BULGULAR: MDA-MB-231 ve MCF-10A hücrelerinde Elimusertib'in doza ve zamana bağlı olarak hücre canlılığını anlamlı bir şekilde azaltmıştır (p<0.05). Elimusertib'in TNMK hücrelerinde erken ve geç apoptotik ölüme, G0/G1 fazında tutulmaya ve mitokondriyal hasara neden olduğu belirlendi. Ayrıca, Elimusertib'in TNMK hücrelerinde ATR temelli DNA hasar yanıtını baskılayarak apoptotik ölüme neden olduğu protein düzeyinde analiz edildi. SONUÇ: Bu çalışmada ilk kez ATR inhibitörü olarak Elimusertib'in TNMK hücrelerinde anti-kanser etkisi belirlenmiştir. Bulgular, Elimusertib'in TNMK hücrelerinde ATR temelli Chk1 yolağını etkin bir şekilde inhibe ettiğini ve özellikle p53 mutant TNMK hastalarında yenilikçi bir tedavi seçeneği olabiliceğini göstermektedir. Anahtar Kelimeler: DNA hasar yanıtı, ATR, Hücre siklusu, Apoptoz, Triple negatif meme kanseri.