Impact of the inflammatory process in the aging brain: Evidence from in vitro and ex vivo models

Yaşlanma, organizmaların fizyolojik bütünlüğünde zamana bağlı ve kademeli bir düşüş ile karakterize edilen karmaşık ve dinamik bir süreçtir. Telomer yıpranması, DNA'da hasar birikmesi, bozulmuş makrootofaji, mitokondriyal işlev bozukluğu ve hücresel yaşlanma dahil olmak üzere çeşitli hücresel mekanizmalar yaşlanmanın ana bileşenleridir. Bu süreçler sırasıyla hücresel fonksiyonun bozulmasına, doku onarımının azalmasına ve kök hücre tükenmesine yol açar ve hem nörodejeneratif bozuklukların gelişiminde hem de sağlıklı yaşlanmada görülür. Beyin yaşlanmasının ayırt edici özelliklerinden biri, beynin değişen kronik inflamatuar durumudur. Mikroglia'nın aşırı aktivasyonu ve polarizasyonu, proinflamatuar sitokinlerin ve reaktif oksijen türlerinin artan salgılanması ve NF-κB sinyal yolunun yukarı regülasyonu nöroinflamasyonun belirteçleri arasındadır. Bu mekanizmanın beklenen etkileri arasında mTOR (Rapamisin protein kompleksinin memeli hedefi) yoluyla düzensiz besin algılaması, azalmış nörogenez ve sinaptik bütünlüğün zamanla azalması yer alır. İnflamasyona karşı savunmasızlığa katkıda bulunan bir başka unsur da genetik yatkınlıktır. Bu nedenle, inflamasyonu hedefleyen diyet müdahalelerinin ve terapötik modalitelerin genetik yollar üzerindeki etkisini araştırmak için ek araştırma çabalarına ihtiyaç vardır. Bu nedenle, bu çalışma inflamasyonun farklı modellerde nasıl tetiklenebileceğini anlamayı, inflamasyonla ilgili potansiyel biyobelirteçleri meta-analiz ile araştırmayı ve inflamasyonun hem zebra balığı primer beyin hücreleri hem de murin mikroglial hücreler için etkisini gözlemlemeyi amaçladı. Bu amaçla her iki modele de kısa süreli bakır sülfat uygulamaları yaptık. Ayrıca, bir mTOR aşağı regülatörü olan aralıklı oruç ve bir inflamasyon indükleyicisi olan yüksek yağlı diyetin zebra balığı beyni üzerindeki etkilerini primer hücre kültürü yöntemiyle moleküler düzeyde inceledik. Son olarak, inflamasyonun ilerlemesini tersine çevirme olasılığını değerlendirmek için primer hücrelere rapamisin tedavisi uyguladık. Sonuçlar, bakır sülfatın zebra balığı için etkili bir oksidatif stres kaynaklı inflamatuar indükleyici olduğunu göstermiştir; bununla birlikte, murin mikroglial hücrelerinde doğrudan bir inflamatuar yanıta neden olmamıştır. Zebra balığı bakır sülfat+DMSO tedavisi grubu, yaşın hayvanlarda oksidatif stresi etkileyerek Nrf2a mRNA seviyesini arttırdığını ortaya koydu. Diyet ve tedavi grubundan bağımsız olarak, yaşlı hayvanlarda inflamasyon belirteçleri daha yüksekti ve bu da yaşlanma ile kronik inflamasyon arasındaki güçlü ilişkiyi vurgulamaktadır. Genç ve yaşlı hayvanlarda yüksek Lc3b seviyesi, yüksek bakır konsantrasyonlarının otofajiyi tetikleyebileceğini ortaya koymaktadır. Nörogenez belirteçleri için sonuçlar, aşırı besleme veya akut inflamasyonun, yaşamın ileri evrelerinde azalan nörogeneze katkıda bulunabileceğini ortaya çıkarmıştır. Aksine, aralıklı orucun ise yaşlanmada nörojenez potansiyelini geliştirdiği ortaya çıktı. Sonuç olarak, bu çalışma, oksidatif stres, nörojenez ve otofajinin yanı sıra nöroinflamatuar yanıtların modülasyonunun yaşa bağlı bir şekilde meydana geldiğini göstermiştir. Ayrıca, diyet veya farmasötik müdahaleler, yaşlanma sırasında beynin nöroinflamatuar profilinin algılanmasında kapsamlı sonuçlar sağlayacaktır.