The effect of aging on timing and decision-making in mice: Combination of behavioral, computational and neurobiological approaches

Bu tez, aralık zamanlama ve karar verme fonksiyonlarında yaşa bağlı olarak ortaya çıkan değişiklikleri davranışsal çıktılar ve örtük değişkenler seviyesinde nörobiyolojik süreçlerle ilişkilendirerek fareler üzerinde araştırmayı amaçlamıştır. İlk çalışmada (Kısım 2), aralık zamanlama davranışındaki yaşa bağlı değişimler ve bu değişimlerin nörobiyolojik bağıntıları genç, yetişkin ve yaşlı farelerde iki süreli doruk aralık prosedürü kullanılarak incelenmiştir. Davranışsal çıktılar, zamanlama davranışındaki değişkenlik kaynakları ile ilgili çıkarımlar yapmak üzere Skalar Beklenti Teorisi çerçevesinde değerlendirilmiştir. İkinci çalışmada (Kısım 3), aralık zamanlama davranışındaki yaşa bağlı değişimlerin yanı sıra olasılık bilgisinin zamansal kararlara ne şekilde entegre edildiği genç ve yaşlı farelerde geçiş prosedürü ile araştırılmıştır. Üçüncü çalışmada (Kısım 4), yapılan araştırmaların kapsamı algısal kararları içerecek şekilde genişletilerek basit algısal karar sürecinin örtük değişkenlerinin yaşlanma ile nasıl değiştiği ve yaşa bağlı gözlenen bu değişikliklerin nörobiyolojik çıktılarla ilişkileri fare için uyarlanan parlaklık ayrıştırması prosedürü ile genç, yetişkin ve yaşlı farelerde incelenmiştir. Birinci ve ikinci deneylerde, yaşlı farelerin temel zamanlama yeteneklerinin bir bozulmaya maruz kalmadığı bulunmuş fakat yaşlı fareler süregelen zamansal kontrol altındaki tepkilerinin sonlandırılmasında belirgin bir bozulma göstermişlerdir. Ayrıca ilk deneyde, tepki sonlanmalarının ediniminin yaşlı farelerde daha uzun sürdüğü ve saat/bellek değişkenliğine kıyasla karar eşiğinden kaynaklanan değişkenliğin zamanlama davranışına katkısının yaşlı farelerde daha yüksek olduğu bulunmuştur. İkinci deneyde, yaşlı farelerin süregelen zamanlı tepkilerini sonlandırılmalarında gözlenen bozulma, farelerin yüksek olasılıklı kısa seçenekten düşük olasılıklı uzun seçeneğe geçiş yerine düşük olasılıklı kısa seçenekten yüksek olasılıklı uzun seçeneğe geçiş stratejisi benimsemeleri gereken koşulda ortadan kalkmıştır. Sonuç olarak gözlenen bu bozulmanın aralık zamanlamanın karar verme bileşenindeki yaşa bağlı değişimlerden kaynaklandığı önerilmiştir. Yaşlı farelerde, hem dopaminerjik (VTA ve SNc) hem de kolinerjik (MS/DB kompleksi) nöron sayılarında ve dopaminerjik akson sonlanmalarının yoğunluklarında azalma görülmüştür (Deney 1). Tüm bu nörobiyolojik ölçümlerden, VTA'daki dopaminerjik nöron sayısı ve MS/DB kompleksindeki kolinerjik nöron sayısı sırası ile tepki sonlandırılma zamanı ve tepki sonlanmalarının edinimi ile negatif bir ilişkiye sahiptir. Bu ilişkiler, zamanlama davranışında gözlenen yaşa bağlı değişikliklerde dopaminerjik ve kolinerjik fonksiyonların rolüne işaret etmektedir. Üçüncü deneyde, tepki süreleri açısından bir yaş farkı görülmezken yaşlı farelerin parlaklık ayrıştırma görevindeki doğruluk oranlarının daha düşük olduğu bulunmuştur. Karar çıktılarının Hiyerarşik Sürüklenme Yayılım Modeli çerçevesinde modellenmesi doğruluk oranlarında görülen farkın karar verme sürecinde kanıt bütünleştirme kalitesindeki (sürüklenme hızı) düşüşten kaynaklandığını göstermiştir ve algısal kararlarda yaşlanmada bilgi işleme sürecinin yavaşladığını önermektedir. Kanıt bütünleştirme kalitesinin mezokortikal (VTA'daki dopaminerjik nöron sayısı) ve nigrostriatal (DMS'deki dopaminerjik akson sonlanmalarının yoğunluğu) dopaminerjik fonksiyonlarla pozitif bir ilişkiye sahip olduğu bulunmuştur. Genel olarak yukarıda sunulan deneylerin sonuçları sağlıklı bir yaşlanma sürecinin, örtüşen nörobiyolojik bağıntılarına rağmen farklı bilişsel alanlarda (aralık zamanlama ve karar verme) farklı bozulmalarla (karar bileşeni ya da bilgi işleme hızı) karakterize olduğunu göstermektedir. Birlikte ele alındığında, bu sonuçlar bir fare modelinde zamanlama ve seçme davranışına, bu davranışların altında yatan örtük değişkenlere ve bu değişkenlerin nörobiyolojik bağıntılarına dayanarak sağlıklı bir bilişsel yaşlanma sürecinin kapsamlı bir karakterizasyonunu oluşturmaktadır. Elde edilen sonuçlar bilişsel yaşlanmada hayvan modellerinin çevrimsel değerini öne çıkarmaktadır.