Yeni diarilpirazol türevlerinin sentezi ve biyolojik aktivitelerinin incelenmesi

ÖZETNon-steroidal antienflamatuvar ilaçlar (NSAEİ) ağrı ve enflamasyonun tedavisinde en yaygın olarak kullanılan terapötik ajanlardır. Etkin bir antienflamatuvar tedaviye ihtiyacı olan ve aynı zamanda mide kanaması ve/veya kardiyovasküler tromboz riski bulunan hastalarda selektif COX-2 inhibitörlerinin bir antiplatelet ajanla (ör,tromboksan sentaz (TxSI) enzim inhibitörleri) beraber kullanılması tavsiye edilmektedir. Bu sebeple, enflamasyon tedavisinde COX-2 inhibitörü ve antiplatelet bileşiklerin ayrı ayrı tek olarak kullanılmasına kıyasla, bu iki farmakolojik etkiyi gösterebilecek bileşiklerin geliştirilmesi uygun bir yaklaşım olarak belirlenmiştir. Bu amaçla, diarilpirazol ana yapısına bağlı kalarak, yirmi yedi adet bileşik tasarlanıp sentezlenmiş ve bu bileşiklerin olası COX-1 ve COX-2 inhibitör aktiviteleri, EIA-COX inhibitör tarama yöntemi (Cayman Chemical) ile incelenmiştir. İnsan PRP hücrelerinde antiplatelet inhibisyon etkileri araştırılmıştır. Sentezlenen bileşiklerin yapıları spektral ve elementel analiz verileriyle kanıtlanmıştır.Sentezlenen yirmi yedi bileşiğin COX ve antiplatelet inhibisyonu etkileri değerlendirildiğinde, (2E)-3-{1-[4-(Metansülfonil)fenil]-3-piridin-3-il-1H-pirazol-4-il}-N-(piridin-3-il-metil)akrilamit (5n), (2E)-3-{1-[4-(Metansülfonil)fenil]-3-piridin-3-il-1H-pirazol-4-il}-N-(2-piridin-2-il-etil)akrilamit (5p), (2E)-3-{1-[4-(Metansülfonil)fenil]-3-piridin-3-il-1H-pirazol-4-il}-N-(2-piridin-4-il-etil)akrilamit (5s), (2E)-3-(1-Fenil-3-piridin-4-il-1H-pirazol-4-il)-N-(piridin-2-il-metil)akrilamit (10d) ve (2E)-3-(1-Fenil-3-piridin-4-il-1H-pirazol-4-il)-N-(2-piridin-2-il-etil)akrilamitin (10g) 100 µM konsantrasyonda, AA ile indüklenen platelet agregasyonunu sırasıyla %89, %90, %100, %100, %100 oranlarında inhibe ettiği ve COX-2 enzimlerine karşı %58, %66, %66, %43, %49 oranlarında potent inhibitör etkiye sahip oldukları belirtilmiştir. Ayrıca bileşik (2E)-3-(1-Fenil-3-piridin-4-il-1H-pirazol-4-il)-N-(2-piridin-3-il-etil)akrilamit (10h) ve (2E)-3-(1-Fenil-3-piridin-4-il-1H-pirazol-4-il)-N-(2-piridin-4-il-etil)akrilamitin (10i) COX enzimini inhibe etmeksizin AA ile indüklenen platelet agregasyonunu %93 ve %71 oranlarında inhibe ettiği belirlenmiştir. Tez çalışmamız kapsamında elde ettiğimiz bu sonuçlar daha ileri çalışmaların temelini oluşturacaktır.