Neurodegenerative diseases
59 theses under this subject heading
Sistein-S-sülfat ile tetiklenen hücre ölümünde korteks ve hipokampal nöronlarda kaspaz 3 bağımlı ve kaspaz bağımsız apopitotik sürecin in-vitro incelenmesi
Sistein-S-Sülfat (SSC) toksisitesinin sülfit oksizdaz enzim eksikliği veya molibden kofaktör eksikliğindeki ağır nöropatolojinin nedeni olabileceğine dair Literatürde çalışmalar mevcuttur. SSC'nin nörotoksik etkisi gösterilmiş olup, apopitotik süreç aydınlatılmamıştır. Bu çalışmada, sekonder hipokampal (HT-22) ve primer kortikal nöron (PKN) dizilerinde SSC'nin tetikleyebileceği muhtemel kaspaz bağımlı ve bağımsız apopitotik mekanizmaların araştırılması amaçlanmıştır. Bu amaçla HT-22 ve PKN dizilerinde LD50 değerlerini ve apopitotik indükleyici faktör (AIF), kalpain ve sitokrom c inhibitörlerinin güvenli dozlarını belirlemek ve inhibitörlerin SSC'nin toksisitesini baskılamadaki etkisini saptamak için sitotoksisite deneyleri yapıldı. Nöron dizilerine SSC eklenerek zamana bağlı indirgenmiş glutatyon (GSH) miktar analizi ile apopitozun tetiklenme anı saptandı. AIF, sitokrom c, kalpain ve kaspaz düzeyleri kolorimetrik olarak ölçüldü.SSC'nin LD50 değeri HT-22 için 150 µM, PKN için 155 µM olarak bulundu. Kalpain 1, AIF ve sitokrom c inhibitörlerinin, güvenli dozları PKN için sırası ile 10µM, 10nM, 20µM, HT-22 için 10µM, 10nM, 10µM saptandı. Zamana bağlı GSH ölçümlerinde SSC eklenmiş PKN dizilerinde 2-8 saatlik zaman diliminde GSH miktarının arttığı, 8-16 saatlik zaman diliminde azaldığı gözlendi. HT-22 dizilerinde 2. ve 8. saatte SSC eklenmiş gruplarda kontrol grubuna göre GSH miktarının arttığı saptandı. PKN dizilerinde kalpain, AIF, sitokrom c ve kaspaz 3 miktarının, HT-22 dizilerinde ise AIF ve kalpain miktarlarının kontrol gruplarına göre daha fazla olduğu belirlendi. AIF, sitokrom c ve kalpain inhibitörlerininin SSC'nin toksik etkisini azalttığı bulundu. Bu tezde SSC ile indüklenen apoptozisin HT-22 hücre hattında AIF, kalpain aktivitesini arttırarak kaspaz bağımsız yolak ile indüklendiği gösterildi. PKN hücre hattında ise SSC etkisinin AIF, sitokrom c ve kalpain ve kaspaz 3 aktivitesini arttırarak kaspaz bağımlı (sitokrom c, kaspaz 3 aktivitesi) ve bağımsız (AIF, kalpain aktivitesi) yolakla apoptozisi indüklediği gösterildi. Apoptoz inhibitörlerininin SSC kaynaklı nörotoksisteye karşı tedavi yöntemleri geliştirilmesinde kullanılabileceği sonucuna varıldı.
Serum galectin-3 ve galectin-4 düzeylerinin idiopatik parkinson hastalığı ile ilişkisi
Giriş: İdiopatik Parkinson Hastalığı (İPH), bazal ganlionlarda substansiya nigra hasarı sonucu dopamin salgılayan hücrelerin kaybı ile olannörodejeneratif bir hastalıktır. Galektinler multipotent, evrimsel olarak korunmuş,hücre yüzeyel glikokonjugat ile çapraz bağlanan karbohidrat bağlayan proteinlerdir. Bu proteinlerin hastalığın tanısındaki rolü araştırılmıştır. Materyal metod: İdiopatik parkinson hastalığı tanısı alan hastalar Hoehn Yahrsınıflamasına göre erken (evre 1-2) ve ileri evre (evre3-5) olarak sınıflandırıldı. Ayrıca parkinson hastalığı olmayan gönüllü vakalar kontrol grubunu oluşturdu. Parkinson ve kontrol grupları ile erken evre ve ileri evre parkinson hasta grupları arasında serum Galectin-3 ve serum Galectin-4 düzeyleri karşılaştırıldı. Bulgular: Yaş ve cinsiyet eşitlenmiş 30 kontrol ve 60 parkinson hastası mevcuttu. Kontrol grubunda Serum Galectin-3 düzeyi 914,05 ±643,61, hasta grubunda 2691, ±1754,43 ve P<0,01, galectin-4 düzeyleri sırasıyla 197,97±46,42 ve 334,26 ±37 ve P<0,01. Erken evre parkinson grubunda 20 hasta ileri evre grupta 40 hasta mevcuttu. Bu gruplar arasında serum galectin-3 düzeyinin ileri evreyi tahmin edebilirliliği 1909,81 değerinde sensitivite:%90, AUC: 0,923,P<0,01. Galectin-4 için 293, 5değerinde ileri evre tahmin edebilme özelliği sensitivite: %67,5, spesifite:%99,9, P<0,01 olarak bulundu. Sonuç:Serum Galectin-3 ve galectin-4 düzeyleri parkinson hastalığının tanısının konmasında ve ileri evre hastalığı tahmin etmede iyi birer belirteç olabilirler. Anahtar Kelimeler:Nörodejeneratif hastalık, Parkinson hastalığı, Galektinler, Galectin-3,Galectin-4.
Servikal MS ön tanılı olgularda kord lezyonlarının değerlendirilmesinde ek sekansların tanıya katkısı
AMAÇ: Multipl skleroz (MS), santral sinir sisteminde (SSS), kesin patogenezi bilinmeyen, multifaktöriyel, multipl, inflamatuvar demyelinizan plaklar ile karakterize progresif miyelopati ile seyreden nörodejeneratif bir hastalıktır. MS hastalarının %55-75' inde spinal kord tutulumu izlenir. Spinal kord tutulumu olan hastaların da %67'sinde servikal spinal kord tutulumu izlenmektedir. Spinal kord lezyonlarının değerlendirilmesinde rutin manyetik rezonans görüntüleme (MRG) protokolü olarak sagital T2A, aksiyal T2A, sagital TIRM, Sagital T1A ve bazı hastalarda yağ baskılı kontrastlı T1A sekansları kullanılır. Bazı hastalarda teknik sebepler, spinal kanal içerisindeki BOS hareketi ve çevre vasküler yapılardan kaynaklanan artefaktlar nedeniyle rutin protokolde alınan sekanslar yetersiz kalabilmektedir. Böyle durumlarda rutin sekanslara ek olarak sagital PSIR, sagital PD+T2A, aksiyal TIRM sekansları alınabilir. Bu çalışmadaki amacımız alınan ek sekansların servikal MS plaklarının saptanmasındaki üstünlüklerini ve eksikliklerini belirlemek ve tanıya katkısını tespit etmektir. GEREÇ VE YÖNTEM: 01.06.2016-26.09.2018 tarihleri arasında servikal MS tanısında rutin sekanslara ek olarak sagital PSIR, sagital PD+T2A, aksiyal TIRM sekansları alınmış olgular retrospektif olarak tarandı. Toplam 48 hasta, 111 lezyon incelendi. Sagital görüntüler sagital TIRM ile, aksiyal görüntüler aksiyal T2A ile kıyaslandı. Lezyonların görülebilir olup olmadıkları, lokalizasyonları, sayıları, boyutları, sınır keskinlikleri, intensiteleri ve intensite oranları ayrı ayrı değerlendirildi. BULGULAR: Yapılan istatistiksel analiz sonuçlarına göre görülebilirliği en yüksek olan sekanslar sagital PSIR, sagital TIRM ve aksiyal TIRM sekanslarıydı. PD+T2A sekansta ve aksiyal T2A sekansta görülmeyen lezyonlar mevcuttu. Lezyon boyutlarının değerlendirilmesinde sagital ve aksiyal TIRM sekanslarında lezyonlar daha büyük olarak saptandı. Sınır keskinliği aksiyal TIRM sekansında en yüksek, PD+T2A sekansında en düşük olarak saptandı. İntensite oranları açısından değerlendirme yapıldığında ise sagital PSIR sekansı en belirgin kontrast farkının izlendiği sekans olarak belirlendi. SONUÇLAR: Bu sonuçlara dayanarak sagital TIRM ve aksiyal TIRM sekansları ile görülebilirlik, sınır keskinliği, boyut ölçümünde oldukça başarılı sonuçlar elde edilebilmektedir. Servikal MS değerlendirilirken özellikle sagital ve aksiyal TIRM sekanslarının mutlaka görüntüye eklenmesi gerektiğini düşünüyoruz. Ayrıca sagital PSIR sekansı ile intensite oranları ve görülebilirlik sonuçlarının iyi olduğunu tespit ettik. Bu nedenle özellikle çevre dokulardan zor ayırt edilebilen lezyonların varlığında tanıya katkı sağlayacağını düşünüyoruz.
Demans hastalarında retina nörodejenerasyonunun bilişsel fonksiyonlarla ilişkisinin PET-BT ile değerlendirilmesi
Alzheimer Hastalığı(AH), dünya genelinde 46,8 milyondan fazla insanı etkilemekte olup; 2050 yılında bu sayının 131,5 milyona ulaşacağı tahmin edilmektedir. Küresel ölçekte artış gösteren AH'nın prevalansı nedeniyle popülasyonun genelinde uygulanabilecek düşük maliyetli ve uygulanması kolay biyobelirteçler araştırılmaktadır. Çalışmamızda düşük maliyetli, uygulanması kolay, erişilebilir bir görüntüleme yöntemi olan optik koherens tomografinin(OKT)'nin AH'da tanısal değerini araştırmayı amaçladık. Araştırmaya DSM-5 tanı ölçütlerine ve Ulusal Yaşlanma Enstitüsü-Alzheimer Birliği (NIA-AA) tarafından yayınlanan tanı kriterlerine göre AH'na bağlı hafif demans tanısı konulan hastalar ile kontrol grubu olarak bilişsel bozukluğu olmayan gönüllüleri içeren toplam 62 kişi dahil edilmiştir. Hasta ve kontrol grubundaki bireyler eğitim durumuna göre belirlenmiş Standartize Mini Mental Test(SMMT) ile değerlendirilmiştir. Ayrıca hasta grubundaki bireylere Klinik Demans Derecelendirme Ölçeği uygulanmıştır(KDS). Tüm çalışma katılımcılarının ayrıntılı oftalmolojik muayeneleri ve optik koherens tomografi(OKT) incelemeleri yapılmıştır. OKT ile retinal sinir lifi tabakası(RSLT) kalınlıkları ölçülerek, gruplar arasında karşılaştırmalar yapılmıştır. Hasta grubundaki bireyler FDG-PET ile görüntülenerek AH'na tipik olarak kabul edilen bölgelerdeki(prekuneus, posterior singulat korteks, parietal korteks, temporal korteks) hipometabolizma belirlenmiştir. PET'de hipometabolizma saptanan bölgeler ile OKT'de RSLT kalınlığında incelme saptanan kadranlar arasındaki ilişki incelenmiştir. Bu iki görüntüleme yöntemi ile elde edilen sonuçlar arasındaki korelasyon değerlendirildiğinde; sağ göz superior temporal(ST) kadrandaki RSLT kalınlığındaki incelme ile sağ ve sol prekuneus, sağ ve sol superior parietal korteks ve sol inferior parietal korteks arasında istatistiksel olarak anlamlı, pozitif yönde, orta derece bir ilişki belirlenmiştir (p<0,05). Sağ göz ortalama RSLT kalınlığındaki incelme ile sağ ve sol superior parietal korteks arasında istatistiksel olarak anlamlı, pozitif yönde, orta derece bir ilişki bulunmuştur (p<0,05). Sol göz superior nazal(SN) kadrandaki RSLT kalınlığındaki incelme ile sağ ve sol prekuneus, sağ ve sol superior parietal korteks ile sağ ve sol posterior singulat korteks arasında istatistiksel olarak anlamlı, pozitif yönde, orta derece bir ilişki belirlenmiştir (p<0,05). Sol göz ortalama RSLT kalınlığındaki incelme ile sol superior parietal korteks arasında istatistiksel olarak anlamlı, pozitif yönde, orta derece bir ilişki bulunmuştur (p<0,05). Çalışmamızda; FDG PET'de AH'na tipik olarak kabul edilen bölgelerde saptanan hipometabolizma ile OKT'de RSLT kalınlığında incelme saptanan kadranlar arasında anlamlı, pozitif yönde, orta derece bir ilişki saptamamız (p<0,05), AH'nın tanısında OKT'nin belirteç olarak rol oynayabileceği hipotezini desteklemektedir.
Alzheımer hastalığına karşı moleküler modelleme yöntemi kullanılarak yeni inhibitörlerin dizayn edilmesı ve farklı in silico yöntemler kullanılarak bu inhibitörlerin ilaç benzerlik ve admet profillerinin değerlendirilmesi
Alzheimer hastalığı amiloid beta birikimi, tau hiperfosforilasyonu ve kolinerjik iletimin azalmasıyla karakterize multifaktöriyel bir hastalıktır. Buradan hareketle bu tez çalışmasında sinnnamaldehit ve vanilinin Schiff bazları ve amin türevlerinin asetilkolinesteraz (AChE), bütirilkolinesteraz (BChE), beta sekteraz (BACE1), glikojensentazkinaz 3 beta (GSK3ß), histondeasetilaz 2 ve 6 enzimleri üzerindeki inhibitör etkisi değerlendirilmiştir. Öncelikle "Swiss Target Prediction ve Similarity Ensembl Approach" araçlarıyla etken maddelerin belirlenen enzimlerin hangilerini hedefledikleri belirlenerek "Autodock 4.2.2" yazılımı ile moleküler docking ve ilaç benzerlik-toksiloji analizleri yapılmıştır. Analizler sonucunda tüm bileşiklerin en az iki hedef enzim üzerinde inhibitör etki yaptığı görülmüştür. Ayrıca tüm bileşiklerin Lipinski'nin 5 kuralına uyduğu ve toksikolojik sınırlarda olduğu saptanmıştır. Sonuç olarak bileşiklerin çoklu ilaç stratejisinde değerlendirilebileceği ve nöroprotektif olarak anti-Alzheimer ajanı olarak kullabilecek düzeyde olduğu düşünülmektedir.
Poli ADP-riboz polimeraz inhibitörü olaparib'in nanotaşıyıcı ilaç şeklinin geliştirilmesi, karakterizasyonu ve SH-SY5Y nöroblastoma hücre hattında hidrojen peroksit ile oluşturulan hasara karşı etkilerinin incelenmesi
Poli (ADP-riboz) polimerazlar (PARP), organizmada hasar gören hücrelerin onarım mekanizmalarında rol oynayan enzimlerden biridir. PARP, DNA hasarının onarımına katılır, hücre farklılaşması ve apoptozuna kadar geçen süreçte farklı biyolojik yolaklarda görev alır. PARP inhibitörlerinden Olaparib'in farmasötik özelliklerine bakıldığında yağda ve suda çözünürlüğü düşük olduğundan (BCS sınıf 4) nanosüspansiyon şekline getirilmiştir. Bu çalışmada, FDA onaylı bir PARP inhibitörü olan Olaparib'in ve nanoformülasyonunun hidrojen peroksit (H2O2) ile oksidatif hasar oluşturulmuş insan nöroblastoma hücre hattı SH-SY5Y'ye uygulanarak, nöroblastomalar üzerindeki olası antioksidan ve sitoprotektif etkilerini araştırmak ve Olaparib'in bu etkilerini in vitro ortamda karşılaştırmalı olarak incelemek amaçlanmıştır. Çalışmamızda Olaparib grubu (OLA) ve nanosüspanse şekilde verilen Olaparib grubu (NOLA) incelendiğinde NOLA 100 μM grubunun, 100 μM alfa lipoik asit grubuna (ALA) yakın derecede MDA seviyelerinin azalttığı görülmektedir. Yine 100 μM OLA ve NOLA gruplarının her ikisi de alfa lipoik aside benzer şekilde 3-NT ve LDH seviyelerini düşürmüştür. Elde ettiğimiz sonuçlara baktığımızda bazı parametreler açısından yüksek doz Olaparib uygulamasının alfa lipoik asite benzer derecede antioksidan ve sitoprotektif etkiler sergileyebileceğine ait bulgulara ulaşılmıştır. Ancak bu etkiler incelediğimiz tüm parametrelerce desteklenmemiştir. Bu açıdan PARP inhibitörleri ile yapılacak daha fazla bilimsel veriye ihtiyaç vardır. Çalışma sonuçları özellikle nanofarmasötiklerin Olaparib gibi yağda ve suda çözünürlüğü düşük olma potansiyeli taşıyan etkin maddeler için hücresel emilim ve hedefleme açısından umut verici olabileceğini göstermiştir.
Deneysel parkinson fare modelinde oridoninin oksidatif stres parametreleri üzerine etkisi
Dopaminerjik nöronların ilerleyici kaybıyla oluşan Parkinson hastalığı dünyada en sık görülen ikinci nörodejeneratif hastalıktır. L-dopa tedavisi ile semptomatik tedavi edilmesi dışında bilinen kesin bir tedavisi yoktur ancak hastaların hayat kalitesini arttırmak amacıyla çeşitli tedavi yöntemlerinin varlığı daima araştırılmaktadır. Rabdosia rubescens'ten elde edilen oridonin anti-inflamatuar, antibakteriyel, antitümoral gibi çeşitli farmakolojik ve biyolojik aktivitelere sahip bir bileşiktir. Alzheimer üzerine etkisinin incelendiği birkaç çalışmada, oridoninin sinaptik kayıpları önlediği, uzamsal öğrenmeyi ve hafıza bozukluklarını iyileştirdiği bildirilmiştir. Bununla birlikte, PC12 hücrelerinde MPTP ile indüklenen hasara karşı etkisi araştırılmış ve oridoninin reaktif oksijen türlerinin sayısını azalttığı, glutatyon seviyesini yükselttiği, antioksidan enzim aktivitelerini arttırdığı bulunmuştur. Biz de bu çalışma ile MPTP ile indüklenmiş Parkinson fare modelinde, oridoninin motor ve motor olmayan semptomlar ile oksidatif stres üzerindeki etkisini incelemeyi amaçladık. Bu çalışmada, 8-10 haftalık, C57BL/6 erkek fareler (n=6) 3 gruba ayrıldı: 1) Sham grubuna yalnızca oridonin çözücüsü verildi, 2) MPTP grubuna MPTP (intraperitonel) verilerek Parkinson hastalık modeli oluşturuldu, 3) MPTP+oridonin grubuna önce MPTP verilerek Parkinson hastalık modeli oluşturuldu, daha sonra 15 gün boyunca 10 mg/kg oridonin verildi. Motor semptomlar ve bradikinezi değerlendirmesi rotarod performans testi ve çubuk testi ile, anksiyete ve depresyon ise yükseltilmiş artı labirent testi ve açık alan testi ile yapıldı. Deney sonunda striatum dokusunda SOD, GSHPx, Nrf-2 ve MDA seviyeleri ELISA yöntemiyle belirlendi. Striatum ve substantia nigra bölgelerinde hematoksilen eozin boyama ile hücre sayıları, hücresel bozulmalar incelendi. Sonuçlarımızda, Parkinson fare modelinde oridonin tedavisinin, lokomotor aktivite ile anksiyete, depresyon benzeri davranışlar üzerinde iyileştirici etkisinin bulunmadığı ancak oridonin tedavisi alan grupta antioksidan seviyelerinin, MPTP grubuna göre arttığı ve oksidatif hasar belirteçlerinin azaldığı belirlenmiştir. Histopatolojik bulgularımız ise MPTP uygulanan farelerin nöronlarında nörofaji ve dejenerasyonun görüldüğünü, substantia nigra ve striatumdaki hücre sayılarında önemli derecede azalma olduğunu, ayrıca MPTP+oridonin grubunda nörofaji görülmemekle birlikte, MPTP grubuna göre daha hafif şiddette nöronal dejenerasyon izlendiğini gösterdi. Sonuç olarak, oridoninin parkinsonun motor ve motor olmayan semptomlarında belirgin bir iyileşme sağlayamadığı ancak oksidatif stresi azaltabileceği ve oksidatif stres sonucu oluşan hasara karşı nöroprotektif bir ajan olabileceği gösterilmiştir.
The use of cucurbitacin I in the inhibition of enzymes in the inflammatory mechanism that causes the accumulation of tau fibrils in an alzheimer animal model, and the investigation of its effect on memory acquisition by measuring the expression of the relevant genes
Alzheimer's disease (AD) is a progressive neurodegenerative disease. Phytochemicals have potential effective in the treatment of neurological diseases. Neurofibrils cause neuronal losses and contribution to the inflammation process in AD. In this thesis, the effect of cucurbitacin I (CuI) on hippocampal TAU accumulation, TDO2, and Nf-B genes expressions and gain of cognitive functions were investigated in an okadaic acid-induced AD rat model. 36 Sprague Dawley female rats (200-250 g) were divided into 6 groups (6 animals in each group). Groups; Control, artificial cerebrospinal fluid (aCSF), stereotaxic, stereotaxic+aCSF, stereotaxic+aCSF+CuI (2mg/kg), stereotaxic+aCSF+CuI (4mg/kg). Morris water maze (MWM) and the elevated plus maze test (EPM) were used for cognitive and anxiety analysis. Detection of hippocampal deposition of TAU fibrils was performed by immunohistochemical analysis. Expressions of two genes were analyzed by quantitative real-time PCR (qPCR) and protein expressions by western blotting. One-way ANOVA was used for statistical analyses. The results suggest that CuI may have therapeutic potential in the hippocampal reduction of TAU with the contribution of TDO2 and NF-B genes and acquisition of cognitive functions.
Oligodendrosit hasarı ve bağırsak mikrobiyom çeşitliliği arasındaki ilişkinin araştırılması
İnsan ve hayvan çalışmaları bağırsak mikrobiyomunun, demiyelinizan hastalıkların patolojisinde rol oynayabileceğini göstermiştir. Bu konuda yürütülen çalışmaların hemen tamamı, bağırsak florasındaki bozulmayla indüklenen enflamatuvar süreci merkeze alarak demiyelinizan patogenezi açıklamayı denemiştir. "Bağırsak-beyin aksı" kavramının yol açtığı anlayış, bağırsak florasındaki bozukluğun tek yönlü olarak merkezi sinir sistemi üzerine etkilerini araştırmaya yoğunlaştırmıştır. Bununla birlikte, söz konusu aksın iki yönlü çalışıp çalışmadığı test edilmemiştir. Dolayısıyla, bu çalışmada, belleğin glial bileşeni olan miyelin ile bağırsak florası arasındaki ilişki, alfa-sinüklein, interlökin-3 ve tümör nekroz faktör-alfa belirteçlerinin kontrolünde, iki yönlü olarak araştırılmıştır. Bağırsak florasındaki bozulmanın miyelin üretimine etkisi polimeraz zincir reaksiyonu ve ELISA yöntemleriyle araştırılmasının yanında, hipokampal miyelin hasarının bağırsak florasına etkisi metagenomik sekanslama yapılarak incelenmiştir. Ayrıca, bağırsak disbiyozu ve miyelin hasarı arasındaki iletişimin, bellek ve motor performans üzerine etkisi davranış labirentleriyle test edilmiştir. Elde edilen bulgular, antibiyotikle indüklenen bağırsak disbiyozunun hipokampal temel miyelin proteini, p=.001, ve oligodendrosit spesifik protein, p=.158, üretimini baskıladığını göstermektedir. Diğer taraftan, hipokampal miyelin hasarının; vagus örneklerinde alfa-sinüklein, p=.001, ve kolon örneklerinde alfa-sinüklein, p=.014, tümör nekroz faktör-alfa, p=.035, ve interlökin-3, p=.016, seviyelerini arttırarak, bağırsak disbiyozuna yol açtığı bulunmuştur. Benzer şekilde, antibiyotik kullanımıyla indüklenen bağırsak disbiyozunun, kolon dokusu klaudin 5 protein seviyesini azalttığı tespit edilmiştir, p=.001, ve böylelikle bağırsak içerisindeki enflamasyonun, artmış plazma alfa-sinüklein, p=.001, seviyesi ile endike bir şekilde, sistemik dolaşıma sıçrayabildiği önerilmiştir. Davranış seviyesinde, miyelin hasarının uzamsal bellek performansını bozduğu ve anksiyete-benzeri davranışların ifadesinde artışa yol açtığı gün yüzüne çıkarılmıştır. Sonuç olarak, miyelin'in statik ve demiyelinizan bozukluklarla yalnızca klinik olarak ilişkili olduğu varsayımı artık geçerliliğini yitirmektedir. Giderek artan bir biçimde öğrenme fizyolojisi literatürüne nüfuz eden "miyelin plastisitesi" kavramı, sinaptik bellek teorisinin "bağırsak-beyin aksı" çalışmalarına dahil edilmiştir. Böylelikle, demiyelinizan hastalıkların açıklanamayan erken bellek bozukluğu semptomlarına, hipotetik açıklama ve deneysel çözümler sunabilecek "miyelin-mikrobiyom aksı" kavramsal bir bulgu olarak ortaya çıkmıştır.
Erişkin nöroloji kliniklerinde, serebrotendinöz ksantomatozis (CYX) hastalığının prevalansının belirlenmesine yönelik prospektif değerlendirmeli epidemiyolojik gözlem çalışması
Bu çalışmanın amacı,progresif nörodejeneratif hastalıkla ile ilişkisi olduğu düşünülen, ataksi, epileptik nöbetler, polinöropati, erken mental yıkım, piramidal, ekstrapiramidal ve serebellar nörolojik belirti ve bulgular olan ve etiyolojisi açıklanamayan kişilerde Serebrotendinöz Ksantomatozis (CTX) hastalığının prevalansının araştırılmasıdır. Araştırma,nöroloji kliniğine başvurmuş, kronik, nörodejenerasyon ile ilişkisi olduğu düşünülen, nörolojik belirti ve bulgular gösteren ancak etiyolojisi kesin olarak belirlenemeyen hastalar ile yürütülmüş, tek merkezli, hastane tabanlı, tanımlayıcı kesitsel bir çalışmadır. Hastaların demografik özellikleri, şikayetleri, fizik ve nörolojik muayene bulguları, görüntüleme yöntemi sonuçları kayıt edilmiştir. Hastalardan periferik kanda yeni nesil dizileme ile genetik inceleme yapılmıştır. Genetik incelemede CYP27A1 gen bölgesinde homozigosite veya heterozigosite varlığı araştırılmıştır. Çalışmaya alınan 71 hastanın yaş ortalaması 27,7 yıl iken, 44 hasta (%62,0) erkektir. Hastaların büyük çoğunluğunun (%81,8) doğum yeri Gaziantep iken, en sık görülen şikayetler sırasıyla nöbet (%57,7) yürüme güçlüğü (%42,2) ve zeka geriliğidir (%28.2). Sistemik bulgular açısından; çalışmaya dahil edilen 5 hastada (%7,0) juvenil katarakt, 3 hastada (%4,2) tendon ksantomları ve 2 hastada (%2,8) çocukluk çağı başlangıçlı kronik diyare saptanmıştır. Hastalarda en sık görülen nörolojik bulgu epilepsi iken (%60,6), bunu sırasıyla; entelektüel kısıtlılık (%43,7), piramidal tutulum (%40,8), gelişme geriliği (%33,8), serebellar tutulum (%33,8), ataksi (%31,0), parkinsonizm (%26,8) ve polinöropati (%7,0) takip etmektedir. Hastalarda en sık görülen manyetik rezonans görüntüleme bulgusu serebral fokal lezyonlar (%29,6) iken, bunu sırasıyla; beyaz cevher tutulumu (%19,7), non-spesifik lezyonlar (%9,9), serebral atrofi (%9,9), serebellar atrofi (%7,0), dentat nükleus sinyal bozukluğu (%5,6), bazal ganglion tutulumu (%5,6), serebellar fokal lezyonlar (%4,2) ve beyin sapı fokal lezyonlar (%1,4) izlemektedir. Çalışmaya alınan 24 hastada (%33,8) elektroensefalografide keskin karakterli yavaş dalgalarla karakterize paroksismal bir düzensizlik, 14 hastada (%19,7) keskin karakterli yavaş dalgalarla karakterize epileptiform potansiyalite gösteren bozukluk ve 7 hastada (%9,9) zemin aktivite yavaşlığı saptanmıştır. Çalışmaya dahil edilen 3 hastanın (%4,2) CTX pozitif olduğu bulunmuştur. CTX pozitif hastaların 2'sinde nöbet şikayeti varken, bu şikayetin ortalama başlama yaşı 15,5 yıldır. CTX pozitif hastaların tamamında zeka geriliği ve yürüme güçlüğü varken bu şikayetlerin ortalama görülme yaşı sırasıyla, 3,67 yıl ve 29,33 yıldır. Hiçbir hastada tremor görülmemişken, 2 hastada görme sorunları ve 1 hastada diğer şikayetler saptanmıştır. CTX pozitif saptanan hastaların klinikopatolojik öyküleri bir arada değerlendirildiğinde; genetik temeli olan ve erken tedavi ile küratif sonuçlar alınabilen hastaların çocukluk döneminde gelişen nörolojik belirti ve bulguların menenjit gibi enfeksiyoz nedenli sağlık sorunlarına atfedildiği, bu nedenle ileri tetkik yapılıp tanı konulamadığı için yıllar boyunca tedavisiz kaldığı görülmüştür. CTX hastalığının genetik değerlendirme sonucunda erken tanısı ile tedavi sonrası morbidite gelişimi önlenebilecektir.
Bipolar bozuklukta optik koherens tomografi ve difüzyon tensor görüntüleme bulgularının ilişkisinin araştırılması
Giriş: Bipolar bozukluk (BB) hastalarında beyin görüntüleme çalışmalarında bulunan gri ve beyaz cevherde bulunan bulgular hastalığın patofizyolojinde rol oynayan nörodejeneratif süreçleri desteklemektedir. Beyin görüntüleme tekniklerinde düşük görüntü çözünürlüğü, maliyet, hasta yükü gibi sınırlamalar araştırmacıları beyin patolojisinin belirteçlerini tanımlamak için yüksek çözünürlüklü, kolay uygulanabilen ve invazif olmayan bir retina görüntüleme aracı olan optik koherens tomografiyi (OKT) kullanmaya yönlendirmiştir. OKT ile sınırlı sayıda çalışmada bipolar bozukluk hastalarında sağlıklı kontrollere kıyasla retinal katmanlarda incelme olduğu saptanmış ve bu bulguların santral sinir sistemindeki yıkımı temsil edebileceği öne sürülmüştür. Bu çalışmada Bipolar hastalarda OKT bulgularının ayrıntılı bir analizini ve difüzyon tensor görüntüleme (DTG) parametreleriyle ilişkilerini inceleyerek potansiyel biyobelirteçleri saptamayı hedefledik. Yöntem: Çalışmaya DSM-5 kriterlerine göre bipolar bozukluk tanısı almış 50 hasta, yaş ve cinsiyet bakımından bu hastalarla eşleşmiş 50 sağlıklı kontrol dahil edilmiştir. Katılımcılara Hamilton Depresyon Değerlendirme Ölçeği (HDDÖ), Young Mani Derecelendirme Ölçeği (YMDÖ) uygulanmıştır. OKT aracılığıyla katılımcıların tam kat retina analizi gerçekleştirilerek makula, koroid (CH) ve total retina kalınlığı (RET) ölçümleri yanı sıra tüm retina katmanları Retina sinir lifi tabakası (RNFL), Ganglion hücre tabakası (GCL), İç pleksiform tabaka (IPL), iç nükleer tabaka (INL) , dış plexiform tabaka (OPL), dış nükleer tabaka (ONL), Retina pigment epiteli (RPE), iç retina katmanı (IRL), dış retina katmanı (ORL), fotoreseptör tabaka (PHRS) ölçülerek her bir katman için santral (S), nazal (N), temporal (T), üst (U), alt (D) kadranlar ayrı ayrı değerlendirildi. DTG ile Elde edilen görüntülerden VentroLateral Preoptik Nukleus (VLPN), Olivary Pretektal nukleus (OPN), suprakiazmatik nukleus (SCN), Retinal hipotalamik trakt (RHT), Hipotalamus, Superior longutidunal fasikül (SLF), ınferior Longutidunal fasikül (ILF), Korpus Kallosum (corpus / splenium / Genu), Cingulum, Unsinat fasikül (UF) ve optik radyasyodan (OR) için FA/ADC/MD/RD değerlerinde ölçümler alındı. Bulgular: Çalışmamızda hasta grup ile kontrol grubu arasında GCL, INL ve OPL kalınlıklarında fark saptanmadı. Sağ makula, CH, CH (N/T/ortalama), RET (S/U), RNFL-S, IPL (S/D), ONL (T/S), RPE (U/D), IRL-S, ORL (T/S/N/U/D), PHRS (T/S/U) ölçümlerinde hasta grupta anlamlı olarak ince olduğu saptanmıştır (p0,05). DTG parametrelerinde ise hasta grupta hipotalamus, SLF, KK corpus ve splenium, ILF FA ölçümlerinde daha düşük olduğu saptanırken RHT ve KK spleniumda ADC/mD/RD ölçümleri anlamlı olarak daha yüksek bulundu (p0,05). Retinal parametreler ile DTG parametrelerinin korelasyonunda IPL-D ile ORL-N kadranları KK splenium ve corpus FA ile korelasyon gösterirken, ORL-U kadran ile KK Genu FA arasında anlamlı korelasyon saptandı. Sonuç: Çalışmamızda Bipolar bozukluk hastalarında literatürün aksine retinal katmanlarda yaygın bir incelme saptanmıştır. Özellikle ORL ve PHRS tabakalarında incelme ilk kez gösterilmiştir. DTG bulgularımızda literatürle uyumlu olarak çeşitli beyaz cevher yolaklarında meydana gelen nörodejenerasyonu desteklemeksine ek olarak RHT'da ADC/mD/RD artışı göstermiştir. Çalışmamız Bipolar bozukluk hastalarında retinal katman kalınlıklarının DTG parmetreleriyle korelasyonunu inceleyen ilk çalışmadır. Bulgularımız OKT parametrelerinin santral nörodejenerasyonu yansıttığı varsayımını desteklemektedir. Nöropsikiyatride retina değişiklikleri üzerine yapılacak boylamsal ve farklı hasta grupları ile karşılaştırmalı araştırmalar ile bu verilere yeni analiz yöntemlerinin uygulanması, retina değişkenlerinin biyobelirteç geliştirme yönünde öngörücü analitik değerlerini artırarak klinik ve bilimsel keşfi hızlandırmak için fayda sağlayacaktır.
Sıçanlarda oluşturulan ligatür indüklü deneysel periodontitis ve tedavisinin beyindeki nörodejenerasyon ve nöroenflamasyon üzerine etkisinin değerlendirilmesi
Nöroenflamasyon Alzheimer hastalığı (AH)'nın patolojisinde önemli bir rol oynar ve sistemik enflamasyona bağlı olarak oluşabilir. Periodontal hastalığa bağlı olarak meydana gelen enflamasyon AH ile ilişkili nöroenflamasyonu arttırabilir. Bu çalışmanın amacı, deneysel periodontitis ve AH oluşturulan sıçanlarda periodontal hastalığın ve cerrahi olmayan periodontal tedavi (COPT)'nin davranışsal parametreler, beyin dokusundaki nörodejenerasyon ve nöroenflamasyon üzerine etkisini araştırmaktır. Bu çalışmada 64 adet Sprague Dawley sıçan kullanıldı. 28 adet sıçanda beyin içi streptozosin enjeksiyonu ile AH oluşturuldu. 32 adet sıçanda üst sol 2. azı dişlerine 4/0 ipek sütur bağlanarak deneysel periodontitis oluşturuldu. Periodontitis oluşturulan 32 adet sıçanın 16'sına CHX jel uygulaması ile COPT yapıldı. Tüm sıçanların periodontal parametreleri deneysel periodontitisin oluşturulmasından önce (0. gün), süturlar uzaklaştırılmadan hemen önce (21. gün) ve COPT sonrası (41. gün) değerlendirildi. Tüm sıçanlara pasif sakınma ve Morris su labirenti testi yapılarak davranışsal parametreleri değerlendirildi. Sıçanların yarısı 21. gün, diğer yarısı 41. gün sakrifiye edilerek hipokampüs, beyin omurilik sıvısı (BOS) ve serum örnekleri alındı. Alınan örneklerde Nod benzeri reseptör protein 3 (NLRP3) ve hiperfosforile tau (p- tau) seviyeleri ELISA yöntemi ile değerlendirildi. Sıçanlardan alınan maxilla örneklerinde alveoler kemik kaybı morfometrik analiz ile ölçüldü. Alzheimer ve alzheimer+periodontitis oluşturulan sıçanlarda pasif sakınma test sonuçlarının kontrol grubuna göre daha kısa (p<0.05), Morris su labirenti test sonuçlarının daha uzun olduğu (p<0.05), diğer taraftan, alzheimer+periodontitis oluşturulan sıçanlarla sadece alzheimer oluşturulan gruplar arasında farklılık olmadığı belirlendi (p>0.05). İlave olarak, CHX jel uygulaması ile COPT uygulaması yapılan grupların pasif sakınma ve Morris su labirenti test sonuçlarının kontrol grubu ile benzer olduğu tespit edildi (p>0.05). BOS p-tau seviyelerinin sadece alzheimer ve alzheimer+periodontitis oluşturulan gruplar arasında farklı olmadığı (p>0.05), hipokampüs p-tau seviyelerinin ise alzheimer+periodontitis gruplarında sadece alzheimer oluşturulan gruplara göre daha yüksek olduğu (p<0.05) tespit edildi. Diğer taraftan, BOS, hipokampüs ve serum NLRP3 düzeyleri gruplar arasında farklı değildi (p>0.05). Çalışmamızın sınırları dahilinde, periodontitisin AH'nı şiddetlendirmediği diğer taraftan, mevcut periodontal hastalığın tedavi edilmesinin AH'nın davranışsal parametrelerinde iyileşme sağlayarak AH'nın ilerlemesini yavaşlatabileceği sonucuna varıldı.
Rapamisin'in fare nöroblastoma (NB2a) hücre kültürü üzerindeki etkilerinin araştırılması
Amaç: Bu projenin amacı bir mTOR inhibitörü olan Rapamisin adlı etken maddenin fare nöroblastoma hücre dizininde (NB2A) nörotoksik veya nöroprotektif etkilerinin araştırılmasıdır. Gereç ve Yöntem: Çalışmamızda Rapamisin'in olası nörotoksik etkileri fare nöroblastoma hücre (NB2A) dizininde araştırıldı. Hücreler flask içinde DMEM eklenerek etüvde çoğaltıldılar. Rapamisin, stok çözelti kullanılmadan önce DMSO içerisinde çözüldü ve medyum ile seyreltildi. CellTiter-Glo® luminesans hücre canlılığı ölçüm yöntemi, kullanılarak doz yanıt eğrisi oluşturuldu. 1. gün, tüm kuyucuklara NB2A hücresi konularak 24 saat inkübasyona bırakıldı. 24 saat sonra ilk üç kuyucuk hariç kalan tüm kuyucuklardaki medyum çekilerek farklılaşma medyumu eklendi. Farklılaşma medyumu içeren kuyucukların ilk üçü hariç (+ kontrol), diğerlerine farklı konsantrasyonlarda Rapamisin konuldu. Hücreler inkübe edildi ve 1 gün bekletildi. Daha sonra çukurlar Coomassie Blue ile boyandı ve image analiz programı kullanarak ölçümler gerçekleştirildi. Hücre proliferasyonunun değerlendirilmesi amacıyla MTT ve Rapamisin'nin nöron kültürü üzerindeki etkilerini araştırmak amacıyla klorprifos 25 µM konsantrasyonlarda eklenerek NTT testi yapıldı. İstatistiksel analizler gerçekleştirildi ve p<0,05 anlamlılık düzeyi olarak seçildi. Bulgular: NTT testinde anlamlı olmayan nörit uzaması, MTT testinde ise anlamlı hücre proliferasyonu azalması gözlendi. Nörotoksik etkili klorprifos ile de NB2A hücrelerinde istatiksel olarak doza bağlı bir şekilde azalma gözlemlendi. Sonuçlar: Rapamisin adlı etken maddemizin nörotoksik olduğu, nöronal harabiyet ve ölüme sebebiyet verebileceği anlaşılmıştır. Fakat kullandığımız hücre kültürünün kanser hücrelerinden oluşmasından dolayı antikanserojen etki gösterebileceği düşünülmüştür. ix Anahtar Kelimeler: Rapamisin, fare, nöroblastoma, hücre kültürü, mTOR, MTT, NTT, Klorprifos, nörotoksisite, nöron, nörodejeneretif hastalıklar Title: Investigation of the Effects of Rapamisin on Mouse Neuroblastoma (NB2A) Cell Culturesından dolayı antikanserojen etki gösterebileceği düşünülmüştür.
Alzheimer hastalığı modelinde uzun süreli egzersizin moleküler yolaklar ve bilişsel davranışlar üzerine koruyucu etkisinin araştırılması
Egzersizin nörodejeneratif hastalıkların tedavisinde ve önlenmesindeki rolü, yapılan çalışmalara rağmen belirsizliğini korumaya devam etmektedir. Çalışmamızda skopolaminle oluşturulan Alzheimer hastalığı modelinde, koşu bandı egzersizinin moleküler yolaklar ve bilişsel davranışlar üzerindeki koruyucu etkisi araştırıldı. Bu amaçla, 21. günde annelerinden ayrılan erkek Balb/c farelere (n=69) 12 hafta boyunca koşu bandı egzersizi yaptırıldı. Egzersiz uygulamasının son 4 haftasında (28 gün) farelere skopolamin enjeksiyonu (2mg/kg, günde 1 defa) periton içine yapıldı. Enjeksiyonu takiben açık alan testi ve morris su havuzu testi ile duygusal ve bilişsel davranışları değerlendirildi. Farelerin hipokampus ve prefrontal korteksi izole edilerek Western blot ile BDNF, TrkB, p-GSK3ßSer389, immünohistokimya yöntemi ile APP ve Aß-40 seviyeleri değerlendirildi. Yaptığımız çalışmada, farelerde skopolamin uygulaması bilişsel ve duygusal işlevlerde bozulmaya neden oldu. Skopolamin hipokampusta p-GSK3ßSer389, BDNF (p=0,014) ve TrkB (p=0,01) düzeyinin azalmasına neden oldu. Prefrontal kortekste ise p-GSK3ßSer389 ve BDNF (p=0,014) düzeyleri azalırken, TrkB (p=0,013) düzeyinde artış görüldü. İmmünohistokimyasal analiz sonucunda skopolamin uygulaması ile hipokampus ve prefrontal kortekste APP ve Aß-40'ın nöronal ve perinöronal alanlarda arttığı saptandı. Çalışmamızda uzun süreli egzersiz uygulamasının bilişsel ve duygusal işlevlerde bozulmaya karşı koruyucu etkiler gösterdiği saptandı. Koşu bandı egzersizi yaptırılan grupta hipokampusta p-GSK3ßSer389, BDNF (p=0,01) ve TrkB (p=0,02) düzeyinde artış bulundu. Prefrontal kortekste de p-GSK3ßSer389, BDNF (p=0,02) ve TrkB (p=0,01) düzeyinde artış saptandı. İmmünohistokimyasal incelemede, Aß-40 ve APP'nin egzersiz gruplarında azaldığı görüldü. Sonuç olarak, skopolamin uygulamasının neden olduğu bilişsel ve duygusal davranışlardaki bozulmaya karşı, uzun süreli koşu bandı egzersizinin koruyucu etkisi olabilir. Bu koruyucu etkiye artan BDNF düzeyi ve GSK3ßSer389 fosforilasyonunun aracılık ettiği ileri sürülebilir. Anahtar sözcükler: Alzheimer hastalığı, Amiloid beta, BDNF, Egzersiz, p-GSK3ßSer389, Skopolamin
Diyabetik nöropati ve egzersiz: Diyabetik nöropatik ağrıya irisinin etkileri üzerine deneysel inceleme
Periferik nöropati, periferal sinir sisteminde hasarlanmayla karakterize nörodejeneratif bir durumdur. Yaygın nedenlerinden biri diabetes mellitus olan bu duruma, ilerleyen süreçte nöropatik ağrı sıklıkla eşlik eder. Nöropatik ağrının mevcut tedavi seçeneklerinin yetersiz etkinlikleri ve belirgin yan etkileri, daha etkin ve güvenli tedavi seçenekleri geliştirmek için ağrıyı kontrol eden endojen mekanizmaların irdelenmesini ve etkinliğinden yararlanılma olasılığını cazip fikir ve hedef haline getirmiştir. Egzersizin nörodejeneratif hastalıkların tedavisinde etkili olabileceği ileri sürülmektedir ancak etki mekanizması bilinmemektedir. Egzersize bağlı olarak salınan ve egzersiz hormonu olarak tanımlanan irisinin egzersizin sağlık üzerinde faydalı etkilerine aracılık etme potansiyeli düşünülmekle birlikte, nöropatik ağrı üzerine etkisi bilinmemektedir. Bu tez çalışmasının amacı, irisinin nöropatik ağrı üzerine olası etkilerini irdelemektir. Bu amaçla egzersiz yoluyla endojen irisin salıverilmesinin tetiklenmesine ilave olarak, eksojen uygulanan irisinin diyabetik nöropatik ağrı üzerine etkilerinin davranışsal ağrı modelinde incelenmesi hedeflenmiştir. Ayrıca, egzersiz/irisinin periferal duyusal nöronlarda "hücresel ağrı sinyalleşmesi" üzerine etkisi, acı biberin etken maddesi kapsaisin ile uyarı yapılarak irdelenmiştir. Araştırma için 60 adet Spraque Dawley cinsi erişkin erkek sıçan; kontrol, egzersiz (düşük ve yüksek şiddet egzersiz), diyabet, diyabet + düşük şiddetli egzersiz, diyabet + yüksek şiddetli egzersiz şeklinde gruplandırıldı. Streptozotosin ile diyabet indüklenmesinden sonra, egzersiz grubundaki hayvanlara 8 hafta boyunca haftada 5 gün süre ile düşük (0.5 km/s 30 dk) ve yüksek şiddetli (1 km/s 60 dk) egzersiz yaptırıldı. Termal ve mekanik ağrı eşikleri 0., 4., 6. ve 8. haftalarda ölçüldü. Egzersiz gruplarının 4. ve 8. haftada, kontrol ve diyabet gruplarının ise 8. hafta sonunda serum irisin seviyeleri ölçüldü. Diyabetli grupta termal ve mekanik ağrı latansının uzadığı saptandı. Egzersiz yapan gruptaki sıçanlarda termal ağrı latansları 8. haftanın sonunda diyabetli gruba göre anlamlı düzeyde düştüğü belirlendi (p <0.05). Diyabetli hayvanların mekanik ağrı eşikleri ise 6. haftadan itibaren hem düşük hem de yüksek şiddetli egzersiz gruplarında normale dönmeye başladı. Termal ve mekanik ağrı eşikleri üzerine egzersiz şiddetinin etkileri arasında anlamlı bir fark yoktu. İrisin seviyesinin diyabetli grupta anlamlı derecede düştüğü; egzersiz yapan gruplarda ise yükseldiği tespit edildi. Serum irisin seviyesinin, yüksek şiddetli egzersiz grubunda düşük şiddetli gruba göre sadece 4. haftada anlamlı düzeyde daha yüksek olduğu tespit edildi. Diyabetli gruplara 1, 10 ve 20 µg/kg, kontrol grubuna 10 µg/kg irisin intraperitonal uygulanarak 0, 15, 30, 60 ve 90. dakikalarda termal ağrı eşikleri ölçüldü. Eksojen irisin uygulamasına cevaben, kontrol grubunda ağrı eşikleri değişmezken, tüm dozlarda 60. dakikada ağrı latansının eksojen irisin uygulaması sonucu diyabetli gruba göre azaldığı görüldü. Sonuç olarak, egzersizle salınması tetiklenen irisinin mevcut deneysel modelde diyabetik nöropatik ağrı gelişimini önleyemediği ancak ilerleyen sürede nöropatik ağrı latansını normale doğru döndürdüğü tespit edildi. Periferal duyusal nöronlarda kalsiyum sinyalleşme verileri, irisinin periferal ağrı duyarlılığını etkilemediğini vurgulamaktadır. Anahtar Sözcükler: Diyabet, Egzersiz, İrisin, Kalsiyum, Nörodejenerasyon, Nöropatik Ağrı
Comparison of the pressure sensor and inertial measurement units based gait and movement analysis methods in healthy individuals
Gait and movement disorders are common as a component of neurodegenerative diseases and normal aging. The main tool for the clinical evaluation of gait and movement disorders is physical and neurological examination. However, this method is only semi-quantitative, and it is generally insufficient for the measurement of slowly progressing movement disorder symptoms and evaluation of treatment response. Therefore, there is a need for more sensitive quantitative measurement methods that can be used in the clinical evaluation of gait and movement disorders. Pressure sensitive platforms and wearable sensor systems are the two main tools that have been used in the quantitative analysis of gait and movement in recent years. In particular, wireless and wearable sensor systems can be used for continuous and objective monitoring of movement and provide broad information on disease progression. However, in order for these systems to be used clinically, their normal values must first be determined and compared with each other. In this study, we aimed to create a normative data set from healthy controls for motion-based parameters, and compare it with the pressure platform system, which is another system used for gait analysis, by first focusing on inertial sensors used for motion analysis. Parkinson's disease (PD) is one of the neurodegenerative diseases that most commonly affects walking and movement. Movement patterns are important indications of a person's functional health situation and crucial to provide appropriate analysis. Disturbances in spatiotemporal parameters, impaired posture and balance, decreased arm swing, and decreased range of motion in the pelvic and lower extremity joints are well-known clinical features of Parkinson's disease (PD) and are often observed even in the early stages. The second aim of this thesis study is to examine the literature studies on sensory gait analysis in Parkinson's disease and to determine the current situation in this field. As a result of this thesis, we obtain reference values with two sensor-based devices to aid researchers and clinicians in their assessments and treatments of movement deficit. With advancement in the quantitative analysis techniques may be highly beneficial for interpreting a person's gait dysfunction.
Generation of human induced motor neurons from patients with BVVL harboring novel neurodegeneration causing mutation
Brown-Vialetto-Van Laere syndrome (BVVL) is a rare ALS-like neurodegenerative disorder. BVVL symptoms start with sensorineural deafness and cranial nerve palsies, followed by sensory and cranial neuron degeneration. Currently, mutations in the Riboflavin transporter family (RFVT/SLC52) protein-encoding genes are linked to riboflavin deficiency and BVVL. Interestingly, in our patient group of six siblings, no mutations were detected in RFVT/SLC52 genes. Instead, whole-exome sequencing supported with in silico analysis and haplotype analysis resulted in a novel "Glu1656Lys" mutation in the KIF13A gene, encoding "Kinesinlike protein – KIF13A". KIF13A is known to play a major role in the endosomal – lysosomal system by mediating clathrin-independent endosomal recycling, which is crucial for a healthy, functioning nervous system. In this study, we have generated and characterized patientspecific induced pluripotent stem cells (iPSCs) of KU-BVVL patients carrying the neurodegeneration, causing novel KIF13A mutation. In addition, I have generated and characterized patient-specific induced motor neurons (iMNS) of KU-BVVL patients carrying the KIF13A mutation via a small-molecule-based differentiation method, adapted from previous studies and optimized to suit our experimental requirements. KU-BVVL-iMNs can be used as a valid model cell line that reflects the diseased phenotype as KIF13A protein is abundantly present in iMNs, predominantly in the soma and dendritic regions. Furthermore, I have also designed and generated various plasmid constructs, including mutant and wild type constructs of KIF13A, KIF13A targeting CRISPR/Cas9 expression vectors, and KIF13A-BioID fusion constructs. These molecular reagents, along with patient iPSC-derived motor neurons, will be important tools to understand KIF13A related processes and molecular mechanisms that are crucial for a healthy, functioning nervous system.
Investigation of cortical vascular functions and pericytes in mice with experimental autoimmune encephalomylities
Background & Objective: Multiple sclerosis (MS) is a major CNS inflammatory disorder that affects millions of people worldwide. It is known that inflammation, demyelination, and neurodegeneration are linked to the pathogenesis of MS. This disorder is thought to be of autoimmune origin and mediated by inflammatory cells that cross the blood-brain barrier to enter the central nervous system. These cells trigger inflammation, leading to lesion formation characterized by demyelination and neurodegeneration. Of note, neurodegeneration is not restricted to the lesions, and it is global. Although neurodegeneration is more prominent in later stages of MS, it is known to start since the beginning of disease. The exact mechanisms of neurodegeneration are still unclear. Precise regulation of the cerebrovascular function is critical for the brain health, and it is regulated by the neurovascular unit (NVU). Pericytes are important elements of the neurovascular unit (NVU) and BBB and play essential roles in cerebral blood flow regulation. The interaction between pericytes and endothelial cells enables rapid and efficient communication, regulating cerebral blood flow (CBF) through a process called neurovascular coupling (NVC) at the capillary level. NVU function and pericytes are adversely affected in Alzheimer's disease. However, the specific roles of NVC and pericytes and their connection to neurodegeneration in MS is not known. We hypothesize that cortical pericytes are affected globally through soluble factors released by inflammatory cells leading to NVU dysfunction and neurodegeneration. In this project, our aim is to reveal whether vascular dysfunction contributes to cortical neurodegeneration in the experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) model, which is widely accepted as an animal model of MS. Methods: Following chronic cranial window opening and habituation in C57BL6/J mice, we induced EAE model by injecting MOG peptides. Weight changes and clinical symptoms were tracked and scored for 26 days after induction. We measured cerebrovascular reactivity (CVR) by blowing air on the whisker pad and applying 5% hypercapnia while the animals were awake and their heads were fixed in three different times: pre-injection, preclinical stage and clinical peak period. We performed the measurements with both laser speckled contrast imaging (LSCI, Perimed) and a custom-made internal optical signal imaging (IOSI) system that was developed by us for that project. We also examined pericytes, vascular and neural cells by immunofluorescence staining and confocal imaging. Results: We detected by both LSCI (after 5% hypercapnia application) and IOSI (after whisker pad stimulation) that CVR was decreased at the peak time of inflammation in the EAE group compared to the controls (p<0.05 and p<0.01, respectively). In histological examinations, we found a significant increase in vascular coverage of pericytes in both cortex and hippocampus in the EAE group (p<0.001). In parallel, we detected multiple foci with loss of NeuN reactivity especially in the subpial and intracortical areas in the EAE group (p<0.05). We also found loss of NeuN reactivity in the ventral horns of the thoracic spinal cord section in the EAE group (p<0.05). Moreover, SMI-32 staining revealed neurite loss in the cortex and hippocampus of EAE mice (p<0.01). In addition, we observed IgG deposition on luminal side of some vessels and also in the parenchyma in both cortex (p<0.04) and hippocampus (p<0.04). We found that pericyte morphology was also impaired in these vessels. Furthermore, we detected decreased staining of three vascular markers, namely tLectin, CD31 and CD105, in cortex of EAE mice. Interestingly, there we did not detect any change in the hippocampus, or GM and WM of the spinal cord. Finally, we detected that microglia are activated diffusely throughout the cortex, some of which were microvessel-associated microglia. Conclusion and comment: Our findings show for the first time in the literature that cortical NVU function and pericytes are adversely affected during EAE. In parallel, neurons, microvessels and microglia were also diffusely affected throughout the cortex. As there is little or no lesion formation in the cortex of mice with EAE, these findings show that cortical structures are diffusely affected by the soluble factors released by inflammatory cells. Our findings bring novel insights into the mechanisms of global neurodegeneration seen in the so called "normal-appearing gray matter" in people with MS. In the future, the development of NVU-preserving treatments could be used to prevent neurodegeneration in MS.
Sıçanlarda anosmi ile bilişsel işlev bozulması arasındaki ilişkinin ve mekanizmalarının araştırılması
Anosmi ile nörodejeneratif hastalıklar arasındaki ilişkinin mekanizması ve yönü henüz tam olarak bilinmemektedir. Bu tez çalışmasında sıçanlarda iki farmakolojik ajan, ZnSO4 ve metimazol uygulanarak olfaktör epitel hasarı ile nöronal hasar aracılı anosmi/hiposmi modelleri oluşturulmuş ve çeşitli davranış testleri ile değerlendirilen bilişsel süreç ile koku duyusu kaybı arasındaki olası ilişki incelenmiştir. Bu çalışmada 6 haftalık, Wistar albino ırkı erkek sıçan (n=18; 217±18 g) üzerinde in vivo ve in vitro deneyler gerçekleştirilmiştir. İntranazal ZnSO4 uygulaması ile mukozal hasar ve HVCN1 kanal blokajı ile akut anosmi modeli, metimazol (75-300 mg/kg, i.p.) enjeksiyonu ile de olfaktör nöronların apoptoz ile harabiyeti sağlanarak kronik anosmi modeli oluşturulması hedeflenmiştir. Sıçanlarda oluşturulan deneysel modellerin anosmi gelişmesine neden olup olmadığının validasyonu Yem Bulma Testi (YBT) ile değerlendirilmiştir. Sonrasında olası nörokognitif değişikliklerin değerlendirilmesi için çeşitli davranış testleri ve LTP'de olası değişikliğin değerlendirilmesi için elektrofizyolojik deneyler gerçekleştirilmiştir. Bazal YBT seansında gömülü yemi bulma bakımından gruplar arasında anlamlı bir fark saptanmazken (Kontrol: 7,7±1,78 dk, Metimazol: 9,3±1,89 dk, Çinko sülfat: 6.1±1,99 dk), anosmi modelleri oluşturulduktan 1 ay ve 2 ay sonraki YBT seanslarında anosmi modelinin geçerliliği doğrulandı (1. ay- Kontrol: 8,5±2,39 dk, her iki anosmi grubu 15±0 dk; p<0.005 vs Kontrol; 2. ay- Kontrol: 8,0±0,92 dk, Metimazol: 15±0 dk; Çinko sülfat: 14,75±0,49; p<0,001 vs Kontrol). Koku duyusunun kaybı vücut ağırlığında kontrol grubuna göre anlamlı azalmaya neden oldu (Kontrol %86,2±9,4 (181gr) vs Metimazol % 70,3±5,86 (146,5 g) ve Çinko Sülfat % 61,6±3,18 (127,6 g)). Hipokampal öğrenme-bellek performansının değerlendirildiği Morris Su Labirenti (MSL) testinde bütün grupların anlamlı öğrenme performansı gösterdiği ve kaçış platformunu bulma sürelerinin anlamlı şekilde azaldığı gözlendi, ancak gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmadı. Özellikle prefrontal öğrenme-bellek performansının değerlendirildiği Yeni Nesne Tanıma (YNT) testinde ise Kontrol ve Metimazol grupları arasında anlamlı fark saptandı (Kontrol= %83,8; Metimazol=%37,8; p<0,05). Limbik sistem ile ilişkili korku-güdümlü öğrenme-bellek performansının değerlendirildiği Pasif sakınma (PS) testi bulguları da anosmik gruplarda öğrnemenin bozulduğunu gösterdi (Kontrol: 50,3±97 sn vs Metimazol: 11,5±9.7 sn , Çinlo sülfat: 2,1±0,4 sn ,).; p<0,05 Metimazol vs Kontrol ve p<0,01 Çinko sülfat vs Kontrol). Anksiyetenin değerlendirildiği Yükseltilmiş Artı Labirent (YAL) ve Açık Alan testleri ile dışkılama sayıları değerlendirildiğinde gruplar arasında anlamlı bir fark saptanmadı. Depresyon-benzeri davranışın değerlendirildiği Zorlu Yüzdürme Testi (ZYT) bulguları da gruplar arasında anlamlı bir fark olmadığını gösterdi. Dentat gyrus üzerinde gerçekleştirilen elektrofizyolojik deneylerde değerlendirilen LTP kayıtlarında bütün hayvanlarda öğrenme/potentiasyon olduğu ve anosminin dentat gyrus ile ilişkili öğrenme fonksiyonlarını bozmadığı görüldü. Bulgularımız ışığında anosminin hipokampal öğrenme ve bellek üzerinde olumsuz bir etkisinin olmadığı ancak prefrontal korteks ve amigdala üzerinde olumsuz etki gösterdiği sonucuna varıldı. Bu bölgeler üzerinde yapılacak ileri elektrofizyolojik çalışmalar ve mekanizmanın aydınlatılmasına yönelik hücresel çalışmalar önerilir.
Derin öğrenme yaklaşımı ile multipl skleroz hastaları için prognoz tahmin modeli
Multipl Skleroz (MS), merkezi sinir sistemi hücrelerinin dışını saran miyelin kılıfların hasarı ile karakterize olan, zaman zaman ataklar ve remisyonlarla seyredebilen, kronik, otoimmün, inflamatuvar bir hastalıktır. Küresel ölçekte değerlendirildiğinde, MS tanısı alan kişi sayısı artmaktadır. MS'in tam olarak nedeni bilinmemekle birlikte hem genetik hem de çevresel etkenlerin bir bireyin hastalık riskini tam olarak anlaşılmayan karmaşık bir etkileşim içinde belirlediği kabul edilmektedir. MS'e bağlı gelişen özürlülük durumu ile mücadele hastalığın en önemli odak noktasıdır. Semptomatik tedaviler ve modern rehabilitasyon uygulamaları sayesinde MS tanısı alan hastaların yaşam süresi gittikçe artmaktadır. MS tanısı alan kişilerin tedavi süreçlerinde temel hedeflerden bir tanesi geri dönüşümü olmayan nörolojik hasarların tedavi sürecinde engellenebilmesi veya minimize edilmesidir. Bu anlamda MS hastalarının erken dönemde hastalığın prognozunun belirlenebilmesi önem taşımaktadır. Bu amaçla yapılan tez çalışmasında MS tanısı alan hastalara ait bir nöroloji uzmanı tarafından belirlenen demografik, klinik, MRG ve tedavi bilgileri kullanılarak MS hastalarının ilk tanı aldıktan sonraki takipli 2 yıllık verileri kullanılarak 5. yıl EDSS skoru için bir prognoz tahmin modeli geliştirilmiştir. Tahmin modelinin geliştirilmesinde derin öğrenme yöntemi kullanılmıştır. Çalışmanın sonucunda geliştirilen EDSS prognoz tahmin modelinin sonuçları ile gerçek klinik sonuçlar arasında hesaplanan kök ortalama karesi hatası 1.4 olarak elde edilmiştir.
Probiyotik Lactobacillus rhamnosus GG'nin antidepresan etkilerinin araştırılması
GİRİŞ VE AMAÇ: Bu çalışmada kronik öngörülemeyen hafif stres modeliyle depresyon oluşturulan sıçanlarda probiyotik Lactobacillus rhamnosus GG (LGG), antidepresan ilaçlar olan bupropionun ve venlafaksinin tedavi edici etkileri araştırıldı ve elde edilen sonuçlar karşılaştırıldı. GEREÇ VE YÖNTEM: Her biri n=7 olmak üzere kontrol, stres, bupropion, venlafaksin, LGG, bupropion + stres, venlafaksin + stres, LGG + stres gruplarında toplam 56 adet erkek Wistar albino sıçan kullanıldı. Sıçanların deney süresince vücut ağırlıklarındaki değişimler kilo ölçümü yapılarak belirlendi. Depresif davranışları değerlendirmek amacıyla dört farklı davranış testi uygulandı (sükroz tercih testi, üç odalı sosyallik testi (sosyal etkileşim testi), yükseltilmiş artı labirent testi, zorunlu yüzme testi). Gastrik pH seviyeleri ölçüldü. Hipokampus dokusunda 5-HT1A, DRD1, ADRA-2A, GABA-A α1, CNR1, MC4R, NR3C2, NLRP3; ince bağırsak dokusunda NOD1 reseptör ekspresyon seviyeleri RT-PCR yöntemiyle belirlendi. Hipokampus dokusunda BDNF seviyeleri elisa kit kullanılarak belirlendi. Korteks ve ince bağırsak dokularında histopatolojik incelemeler yapıldı. BULGULAR: LGG, bupropion ve venlafaksin tedavisinin davranış testlerinin sonuçlarına göre antidepresan etkiye neden oldukları görüldü (p<0,05). LGG pH ve BDNF seviyelerini, 5-HT1A, DRD1, ADRA-2A, GABA-A α1, CNR1, NOD1 reseptör ekspresyon seviyelerini artırarak (p<0,05); bupropion BDNF seviyesini, ADRA-2A, CNR1, NOD1 reseptör ekspresyon seviyelerini artırarak ve NLRP3 reseptör ekspresyon seviyesini azaltarak (p<0,05); venlafaksin BDNF seviyesini, DRD1, ADRA-2A, GABA-A α1, CNR1 ekspresyon seviyelerini artırarak ve MC4R, NLRP3 reseptör ekspresyon seviyesini azaltarak (p<0,05) antidepresan etkilerin ortaya çıkmasına neden oldu. LGG, bupropion ve venlafaksin nörodejenerasyon seviyesini ve glial hücre aktivitesini azalttı. SONUÇ: LGG, potansiyel bir psikobiyotik bakteridir ve depresyon tedavisinde kullanılabilir. Anahtar Kelimeler: Depresyon, kronik stres, LGG, nörodejenerasyon, nörotransmitter reseptörleri
Dopamin tayini için moleküler baskılanmış nanosensör hazırlanması
Dopamine is a catecholamine class neurotransmitter found in the mammalian central nervous system and has a very important role in metabolic functions, cardiovascular, renal and hormonal systems. Rapid, easy, selective and low-cost analysis of dopamine can be achieved by the use of molecularly imprinted polymers, which are only dopamine-specific artificial receptors, in the preparation of nanobiosensors for dopamine determination for the early diagnosis of such diseases. Within the scope of this thesis, two separate sensitive, selective, inexpensive and miniaturizable sensor systems have been developed for dopamine determination by combining the advantages of nanotechnology with the selectivity of molecular imprinting technology and the sensitivity of biosensor systems. In the first system, an electrochemical impedance-based (EIS) sensor was designed by using molecularly imprinted fullerene modified pyrrole-pyrrole-3-carboxylic acid copolymers on a screen-printed carbon electrode. The performance parameters of the sensor system were determined by the calibration curve between 25- 250 ng/mL (R2= 0.9939) and the LOD and LOQ were found to be 8.77 ng/mL and 26.6 ng/mL, respectively. The results obtained with the developed sensor were compared with the ELISA method and good correlation with R2= 0.979 was observed between ELISA and developed sensor. In the second system, an EIS based sensor was prepared by using molecularly imprinted Cys-APBA-APBA modified Pyrrole-3-carboxylic acid copolymers on a screen-printed gold electrode. The performance parameters of the sensor system were determined by the calibration curve between 100- 600 pM (R2= 0.9517) and the LOD and LOQ were found to be 30.34 pM and 95.82 pM, respectively. In the third system, an EIS based sensor was prepared by using molecularly imprinted Cys-PAMAM modified Pyrrole-3-carboxylic acid polymer on a screen-printed gold electrode for A-42. The performance parameters of the sensor system were determined by the calibration curve between 0.5- 200 ng/ml (R2= 0.9837) and the LOD and LOQ were found to be 0.14 ng/ml and 0.42 ng/ml, respectively.
Amnestik hafif kognitif bozukluğu olan bireylerin dil ve anlatı özelliklerinin sağlıklı yetişkinler ile karşılaştırılması
Hafif Kognitif Bozukluk (HKB) normal yaşlanma ile demans arasında kalan bir süreç olarak tanımlanır. HKB'li bireylerde bellek, dil ve yargılama problemleri sıklıkla görülür. HKB, bellek bozulmasının eşlik ettiği amnestik ya da bellek dışındaki alanlarda bozulmanın olduğu amnestik olmayan tip olarak 2'ye ayrılmaktadır. Bu çalışmanın katılımcı grubunu oluşturan Amnestik HKB'li katılımcıların baskın özellikleri bellek bozulmalarının yoğunlukla görülüyor olmasıdır. Bu çalışmanın amacı aHKB'li bireylerin dil ve anlatı becerilerinin belirlenmesi ve sağlıklı katılımcılar ile karşılaştırılmasıdır. Bu amaçla 60-85 yaş aralığındaki 30 aHKB'li ve 30 sağlıklı olmak üzere toplam 60 katılımcıya Türkçe Bellek Testi (TYM-TR), Türkçe Resim Adlandırma Testi (T-RAT), Afazi Dil Değerlendirme Testi (ADD)-Tekrarlama Alt Testi, Türkçe Anlamsız Sözcük Tekrarı Testi (TAST), Piramit ve Palmiye Ağaçları Testi (PPTT) ve Anlatıda Çok dilliliği Değerlendirme Aracı-Türkçe Uyarlaması (MAIN-TR) Köpek Öyküsü tekrar anlatımı uygulanmıştır. Verilerin dağılımı normallik açısından değerlendirildikten sonra normal dağılım gösteren veriler bağımsız gruplar t testi ile normal dağılım göstermeyen veriler ise Mann- Whitney U testi ile gruplar arasında karşılaştırılmıştır. Analiz sonucunda, dil becerileri açısından incelendiğinde gruplar arasında anlamsız sözcük tekrarının anlamlı olarak farklılık gösterdiği belirlenmiştir. MAIN-TR tekrar anlatım açısından değerlendirildiğinde öykü yapısı ve anlama açısından gruplar arasında farklılık olduğu belirlenmiştir. Diğer parametreler incelendiğinde sağlıklı kişilerin ortalamaları daha yüksek olsa da gruplar arasında anlamlı bir fark belirlenememiştir. Bu çalışma Türkçe için aHKB'li katılımcıların dil ve anlatı becerilerine yönelik ilk çalışma niteliği taşımakta olup nörodejenerasyon sürecinde aHKB'li bireylerin dil becerilerine ışık tutacağı düşünülmektedir.
Nörodejeneratif hastalıklarda segmentasyon yöntemi ile hedef bölge tutulumlarının değerlendirilmesi
Giriş ve Amaç: Dünya popülasyonundaki yaşlanma ile birlikte nörodejeneratif hastalıkların yarattığı iş gücü kaybı ve sağlık sistemine getirdiği yük giderek önem kazanmaktadır. Bu nedenle doğru ve erken tanı konulması; hastalığın sebep olduğu bilişsel yıkımın ön görülmesi ve anatomik olarak da takip edilmesi, mümkün olduğunda uygun tedaviler ile yavaşlatılması hem birey bazında hem de toplum bazında avantaj sağlayacaktır. Çalışmamızın amacı; nörodejeneratif hastalık tanısı olan bireylerde, takip görüntülemeler ile, hedef bölgelerde tutuluma bağlı nöron kaybının ve doğal sonucu olan atrofinin, manyetik rezonans görüntüleme (MRG) sekansları üzerinden segmentasyon yöntemi ile hacimsel veri hesaplanarak gösterilmesi ve yapay zeka (YZ) uygulamalarının bu amaca yönelik sağlayacağı katkıların değerlendirilmesidir. Gereç ve Yöntem: Ocak 2019 ve Aralık 2020 tarihleri arasında nörodejeneratif hastalık tanısı ile MRG inceleme elde olunmuş, takip görüntüleri bulunan, 45-95 yaş aralığındaki 29 kadın 28 erkek toplam 57 hastanın üç boyutlu, turbo spin eko T1 ağırlıklı (3D T1A TSE) görüntüleri önce radyolojik olarak değerlendirilmiş ve çekim esnasındaki yaşlarına göre atrofi oranları görsel olarak puanlanmış; devamında ise tam otonom atlas bazlı segmentasyon programı ile hacimsel bilgi elde edilerek, takip görüntülemelerde hedef bölgelerde hesaplanan hacimsel kayıp görsel puanlar ile persentil temelinde karşılaştırılmıştır. Olguların demografik özellikleri, mini mental test (MMSE) skorları ve etiyolojileri geriye dönük değerlendirilmiştir. 11 Bulgular: Etiyolojilerine göre gruplanmış hastaların hacim verilerine yönelik değerlendirmede, Alzheimer hastalarında tüm beyin hacminin ve temporal lob hacimlerinin hem ilk başvuru hem de son başvuruda daha düşük olduğu görülmüştür. Ayrıca Alzheimer hastalarında yıllık beyin atrofi hızı hafifçe yüksek ölçülmüştür. Oksipital lob hacimlerine yönelik değerlendirmede ise Parkinson hastalarında ilk ve son başvuru hacimlerinde görece kayıp dikkat çekmektedir. Ancak temporal lob ve oksipital lob için tanımlanan sayısal farklılıklar hasta sayısının azlığı nedeniyle anlamlı istatistiksel farklılıklar olarak yansımamıştır. Diğer beyin bölgelerinde başvuru hacimlerinde veya yıllık atrofi hızında belirgin farklılık izlenmemiştir. Radyolojik olarak tanımlanan atrofi oranlarına yönelik yapılan gruplamalar ile yaşa göre hesaplanan persentil eğrilerinin karşılaştırılmasında ise kappa analizinde orta derecede uyum izlenmiştir. Ağır atrofi izlenen veya radyolojik olarak normal sınırlarda kabul edilen beyin bölgelerinde uyum oranları %80 üzerine çıkarken, veriler arasında uyumsuzluğun en çok 25-50 persentil arasında (hafif atrofi) izlendiği görülmüştür. Sonuç: Nörodejeneratif hastalık tutulumlarının değerlendirilmesinde segmentasyon yöntemleri ile sağlanan hacimsel veriler, tanı sürecine katkıda bulunabilir. Ancak segmentasyon yöntemlerinin hedefe yönelik seçimi, detaylı analize olanak sağlayan daha gelişmiş yazılımların varlığı ve geniş hasta gruplarında yapılan takip görüntülemelerin değerlendirilmesi, yapay zeka destekli tanının daha yaygın ve daha isabetli kullanımını sağlayacaktır. Anahtar Kelimeler: MRG, Nörodejeneratif Hastalıklar, Segmentasyon, YZ