Meme kanseri hücrelerınde kanonik ve kanonik olmayan WNT yolaklarının baskılanması ile kanser kök hücre popülasyonunun ve dediferansiasyonun azaltılması

Meme kanseri kadınlarda en sık görülen kanser tipidir. Erken tanı konulan vakalarda tedavi başarısı yüksek olmasın rağmen lokal ilerlemiş veya metastatik vakalarda tedavi başarısı düşmektedir. İlk aşamada başarılı görünen tedaviye rağmen, meme kanserleri aylar veya yıllar sonra bile lokal nüks veya uzak metastazlar ile karşımıza çıkabilmektedir. Bu süreçte tümör hücrelerinin diferansiasyonunun azalması, yeni mutasyonların birikimi, dirençli kanser kök hücrelerinin (KKH) oluşumu, KKH'nin uyku moduna geçip tedaviden saklanması gibi mekanizmalar literatürde tartışılmaktadır. Meme kanserlerinde tedavi etkinliğini artırmak için KKH oluşumunu etkileyen hücre içi (Wnt, Notch, Hedgehog vb) yolak inhibitörleri, KKH yüzey işaretçilerini hedefleyen immünoterapi yöntemleri, KKH çoğalmasını uyaran VEGF/VEGFR2, CXCR4 gibi sinyal aks inhibitörleri veya monoklonal antikorlar, apoptozis veya diferansiasyonu uyaran KKH bölünmesini engelleyen histon deasetilaz (HDAC) enzimlerini hedef alan tedaviler deneme aşamasındadır. ER+ ve üçlü negatif meme kanser hücre hatları ile gerçekleştirdiğimiz çalışmamızda literatür ile uyumlu olarak üçlü negatif meme kanser hücrelerinin daha saldırgan yapısını, daha yüksek orandaki KKH varlığını ve bunlara ait moleküler belirteçler gösterilmiştir. Wnt klasik yolak ile kombine olarak diğer yolakların baskılanmasını gerçekleştirerek üçlü negatif meme kanseri hücre hattı MDA-MB-231'de özellikle 24. saat bulgularında KKH popülasyonunun azaltılması yönünde net bulgular elde edilmiştir. Çalışmamızda literatürde ilk defa olarak klasik Wnt yolağı ile birlikte thapsigargin kullanarak meme kanser hücre hatlarında Wnt-kalsiyum yolağı kombine blokajı gerçekleştirilmiştir. Çalışmamız daha önce tek bir çalışmada önerilen Wnt klasik yolak ve Wnt-kalsiyum yolağı sinerjisinin varlığını kanser hücreleri üzerinde test ederek doğrulamıştır. Niklosamid ile LRP5/6 reseptörü üzerinden gerçekleştirilen Wnt klasik yolak baskılanmasının çok etkili olduğu ve bunun Wnt-kalsiyum ya da diğer kombinasyonlar ile kullanılmasının üçlü negatif meme kanserlerinde KKH leri azaltmada etkin olduğu ortaya konulmuştur. Çalışmamızın sonuçları, özellikle dünyada meme kanserleri içinde %12-15'i bulan üçlü negatif meme kanserlerinde hedeflenmiş tedavi gerekliliğini desteklemektedir. Çalışmamızın sonuçlarının önemli bir mortalite sebebi olan meme kanserli hastalar için KKH aktivitesini belirleyen mekanizmaların aydınlatılması ve yeni hedeflenmiş tedavi seçenekleri geliştirilmesi için yol göstereceğini düşünüyoruz.