Nörogelişimsel bozukluklar ile ilişkili mutasyonların genetik ve fonksiyonel karakterizasyonu

Nörogelişimsel bozukluklar, merkezi sinir sisteminin büyüme ve gelişme hasarları ile ilişkili, bilişsel, nörolojik ve psikiyatrik bozukluklardan oluşan geniş bir yelpazeyi kapsamaktadır. Son yıllarda genetik alanındaki gelişmeler sayesinde bu bozukluklarla ilişkili yeni birçok gen ve lokus tanımlanmasına rağmen; çoğu hastada hâlâ spesifik tanı konulamamakta, tedavi planlanamamaktadır. Bu durumda genetik ve fenotipik heterojenitenin rolü büyüktür. Çalışmanın amacı ebeveynleri akraba olan, nörogelişimsel bozukluğa sahip çocukların hastalık fenotipleriyle ilişkili olabilecek aday gen/gen bölgelerini belirlemek ve ELP6 geninde saptanan mutasyonun etkisini fonksiyonel çalışmalarla ortaya koymaktır. Çalışmanın genetik analiz aşamasında beş hasta çocuğun yer aldığı üç ailede tüm ekzom dizileme analizi yapılmış, biyoinformatik analizlerle aday genler önceliklendirilmiş, mutasyonlar Sanger dizilemeyle doğrulanmıştır. Aile-1'de iki kardeşte OCLN geninde saptanan frameshift mutasyonun (p.Trp58Phefs*10) Türkiye popülasyonunda "founder" etkisi olabileceği düşünülmektedir. Aile-2'de saptanan OCLN genindeki novel homozigot missense mutasyon (p.Ile67Phe) BLC-PMG fenotipi için ek genetik bulgular sunmaktadır. Aile-3'te iki kardeşte ELP6 geninde homozigot missense mutasyon (p.Leu118Trp) saptanmıştır. Çalışmanın fonksiyonel analiz aşaması Elongatör kompleksinin subuniti olan ELP6 genine yöneliktir. Aile-3'teki iki kardeş, anneleri ve kontrol bireyden punch deri biyopsi örnekleri alınmış, primer hücre kültürleri oluşturulmuştur. RNA dizileme, tRNA modifikasyon analizi, migrasyon analizi yapılmış ve dört bireyin verileri kıyaslanmıştır. RNA dizileme analiziyle ekspresyonu anlamlı düzeyde değişen genler belirlenmiş ve elde edilen sonuçlar Elongatör kompleksinin işlevleriyle uyumlu bulunmuştur. tRNA modifikasyon analizi sonucunda hastalarda Elongatör ilişkili modifikasyonlarda azalma tespit edilmiştir. Hastalara ait hücrelerin migrasyon hızlarının kontrolden yüksek olduğu gözlenmiştir. Sonuç olarak elde edilen verilerle OCLN gen varyantları genişletilmiştir. Literatürde ilk defa insanda ELP6 gen mutasyonu bildirilmiştir. Fonksiyonel analiz sonuçlarının, ELP6'nın işlevini anlamaya katkı sağlayacağı düşünülmektedir.