Oral antidiyabetik ilaç Sitagliptin'in oksidan-antioksidan denge üzerine etkisinin deneysel tip 2 diyabet modeli oluşturulan ratlarda araştırılması

Dünya çapında hızla yayılan diyabet, kronik bir metabolizma hastalığıdır. Diyabetin patogenezinde ve komplikasyonlarında bir çok mekanizma öne sürülmüştür. Komplikasyonların temel nedeni olarak serbest radikaller, en çok kabul gören mekanizmalar arasındadır. Bu yüzden tedavide kullanılacak ilaç, antidiyabetik etkisini sağlarken, antioksidan dengeyi de desteklemelidir. Bu bağlamda sunulan çalışmanın amacı, bir oral antidiyabetik ilaç olan sitagliptinin oksidan-antioksidan denge üzerine etkisinin deneysel tip 2 diyabet modeli oluşturulan ratlarda araştırılmasıdır.Sitagliptin, dipeptidil peptidaz-4 (DPP-4) enziminin oral olarak aktif, etkili bir inhibitörüdür. Tip 2 diyabet tedavisi için son zamanlarda geliştirilen tedavi yaklaşımı olarak DPP-4 inhibisyonu, bioaktif peptitlerin korunması sürecine dayanmaktadır. Glukagon like peptit-1 (GLP-1) bu bioaktif peptitlerden en önemlisidir. Sitagliptin ile DPP 4 inhibisyonu sonucunda, tip 2 diyabet hastalarında GLP-1 aracılığıyla glisemik kontrol sağlandığı bir çok çalışmada gösterilmiştir. Bu tez çalışmasında, obezite ile birlikte insanlarda görülen tip 2 diyabet modeli, yağ oranı % 57,3 olan yüksek enerjili yağlı diyet (HFD) ve ikili düşük doz (30 mg/kg) STZ enjeksiyonu kullanılarak geliştirilmiştir.Ratlardan şu şekilde 5 grup oluşturulmuştur: Kontrol grubu (ratlara 24 hafta süresince standart yem verildi), HFD grubu (Ratlar 24 hafta boyunca yağlı diyetle beslendi), HFD-SİT grubu (12 hafta yağlı diyetle beslenen ratlara sonraki 12 hafta sitagliptin tedavisi uygulandı), DYB-KONT grubu (8 hafta HFD uygulamasından sonra çift ve düşük doz streptozotosin injeksiyonuyla diyabet oluşturulan grup), DYB-SİT grubu (son 12 hafta sitagliptin tedavisi uygulanan diyabetik grup). Çalışma süresince (24 hafta), her hafta rat ağırlık artışları, 4 haftada bir plazma glukoz seviyeleri belirlenmiştir. Çalışma sonunda plazmada; HbA1c, insülin, ALT, AST, LDH, TAS ve TOS düzeyleri ölçülmüş ve total protein, TAS ve TOS düzeyleri pankreasta da değerlendirilmiştir. Sitagliptinin insülin direncine etkisi ise insülin tolerans testi ile saptanmıştır.Ayrıca bu çalışmada sitagliptinin oksidan-antioksidan dengeye etkisini belirlemek amacıyla, streptozotosin ile diyabet oluşturulan ratların karaciğer dokusunda, antioksidan enzimler (CAT, SOD, GPx), NFkB ve iNOS'un mRNA ekspresyon düzeyleri belirlenmiştir.Bu çalışmada sitagliptin, diyabetik ratlarda glukoz, HbA1c ve IR seviyelerinin düşmesini sağlamıştır. Fakat, sitagliptinin diyabetik rat plazmalarında oksidatif stresi etkilemediği, pankreas dokusunda ise TAS seviyelerini düşürerek oksidatif stresi artırdığı bulunmuştur.Ayrıca bu çalışma ile sitagliptinin NFkB ve iNOS gen ekspresyonlarını uyararak antioksidan enzimlerin mRNA ekspresyonlarını baskıladığı, böylelikle oksidatif stresi diyabetik rat karaciğerinde de artırdığı tespit edilmiştir.