136
Archived Theses
2
DOIs Assigned
1%
DOI Rate
Discipline
VEGFR-2 inhibisyonu üzerinden antiproliferatif etki potansiyeline sahip yeni pirazol türevlerinin tasarımı, sentezi ve farmakolojik aktivitelerinin araştırılması
Kanser, moleküler düzeyde çoklu sinyal yolaklarının düzensizleşmesiyle karakterize edilen, kompleks ve heterojen bir hastalık grubudur. Anjiyogenez süreci, solid tümörlerin büyümesi ve metastazı için kritik öneme sahiptir. Bu süreçte anahtar bir rol oynayan VEGFR-2 reseptörü, son yıllarda hedefe yönelik tedavi yaklaşımlarının odak noktası hâline gelmiştir. Bu çalışmada, VEGFR-2 inhibitörü potansiyeline sahip yeni pirazol ve benzoksazol türevleri farmakofor yaklaşımlar doğrultusunda tasarlanmış, klasik organik sentez yöntemleri ile sentezlenmiş ve karakterizasyonları gerçekleştirilmiştir. Tasarlanan moleküller, literatürdeki seçici VEGFR-2 inhibitörleriyle karşılaştırmalı olarak değerlendirilmiş, yapı–etki ilişkileri irdelenmiş ve farmakolojik potansiyelleri teorik olarak yorumlanmıştır. Ayrıca bileşiklerin VEGFR-2 hedefine karşı bağlanma afinitesi moleküler docking yöntemleri ile irdelenmiştir. Çalışma, yeni bileşiklerin geliştirilmesinde yapısal çeşitliliğin önemini vurgulamakta ve VEGFR-2'yi hedef alan ilaç tasarımı sürecine katkı sağlayacak nitelikte bir güncel literatür zemini sunmaktadır. Anahtar Kelimeler: Anjiyogenez, Benzoksazol, Pirazol,
Hekzahidrokinolin türevlerinin sentezi, sitotoksik özelliklerinin, ros oluşturma potansiyellerinin ve enflamasyon mediyatörleri üzerine etkilerinin ın vitro değerlendirilmesi
Bu çalışmada enflamatuvar mediyatörler üzerinde antienflamatuvar aktivite göstermesi beklenen alkil 2,6,6-trimetil-4-(disübstitüe fenil)-5-okso-1,4,5,6,7,8-hekzahidrokinolin-3-karboksilat (Bileşik 1a-1f, 2a-2f, 3a-3f ve 4a-4f) yapısına sahip 24 adet yeni bileşik sentezlenmiştir. Bileşikler 4,4-dimetil-1,3-siklohekzandion ile çeşitli alkil asetoasetat ve disübstitüe benzaldehit türevlerinin amonyum asetat varlığında modifiye Hantzsch reaksiyonu sonucu elde edilmiştir. Sentezlenen bileşiklerin erime dereceleri belirlenmiş, yapıları IR, 1H-NMR, 13C-NMR ve HRMS yöntemleriyle kanıtlanmıştır. Bileşiklerin farklı konsantrasyonlardaki sitotoksik özellikleri 3T3 ve HepG2 hücre hatlarında MTT yöntemiyle incelenmiştir. Hücre canlılığını en az azaltan 12 bileşik biyolojik aktivite deneyleri için seçilmiştir. Seçilen bileşiklerin hücre içi ROS düzeylerine ve enflamatuvar sitokinlerin protein düzeylerine etkileri HepG2 hücre hattında sandviç ELISA kitlerinde ölçülmüştür. Bu deneyler sonucunda bileşik 1b'nin hücre içi ROS, IL-6 ve IL-1β düzeylerini istatistiksel olarak anlamlı fark oluşturacak şekilde azalttığı bulunmuştur.
Benzoksazolinon-hidrazon farmakoforu taşıyan dual etkili MAO-Aromataz inhibitörlerinin tasarımı ve sentezi: İn siliko ve in vitro çalışmalar
Taşçi, N., Benzoksazolinon-Hidrazon Farmakoforu Taşıyan Dual Etkili MAO-Aromataz İnhibitörlerinin Tasarımı Ve Sentezi: İn Siliko ve İn Vitro Çalışmalar, Hacettepe Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Farmasötik Kimya Programı Doktora Tezi, Ankara 2022. Bu çalışmada N'-sübstitüeariliden-3-(5-metil-2-benzoksazolinon-3-il)propiyohidrazit yapısında 40'ı orijinal toplam 43 bileşiğin (Bileşik 1-43) sentezi yapılmış, yapıları spektral verilerle aydınlatılmış, saflıkları elementel analiz ile doğrulanmıştır. Bileşiklerin monoamin oksidaz izoformları üzerindeki inhibitör etkileri ve seçicilikleri in vitro testlerde incelenmiştir. N'-(3-hidroksibenziliden)-3-(5-metil-2-benzoksazolinon-3-il)propiyohidrazit (Bileşik 14) ve N'-(4-hidroksibenziliden)-3-(5-metil-2-benzoksazolinon-3-il)propiyohidrazit (Bileşik 15) türevlerinin en etkili MAO-A ve MAO-B inhibitörü türevler olduğu, serideki bileşiklerin genel olarak MAO-B seçiciliği sergilediği, MAO-A seçiciliği en yüksek türevin N'-(4-nitrobenziliden)-3-(5-metil-2-benzoksazolinon-3-il)propiyohidrazit (Bileşik 18) olduğu belirlenmiştir. Dual etkili MAO-Aromataz inhibitörü bileşik keşfi amacı doğrultusunda yüksek düzeyde MAO-A/B inhibisyonu gösteren bileşikler seçilip in vitro aromataz inhibitörü aktiviteleri ve MCF-7 meme kanseri hücre hattındaki sitotoksisiteleri değerlendirilmiştir. Bileşiklerin genel olarak yüksek düzeyde aromataz inhibitörü ve sitotoksik aktivite gösterdiği görülmüştür. En etkili aromataz inhibitörü türevin N'-(3-hidroksibenziliden)-3-(5-metil-2-benzoksazolinon-3-il)propiyohidrazit bileşiği (Bileşik 14) olduğu ve en yüksek sitotoksik aktivite gösteren türevin N'-(3-klorobenziliden)-3-(5-metil-2-benzoksazolinon-3-il)propiyohidrazit (Bileşik 4) olduğu belirlenmiştir. Tüm bileşiklerin MAO-A/B enzimlerinin aktif bölgelerindeki ve seçilen bileşiklerin aromataz enzim aktif bölgesindeki protein-ligand etkileşmeleri incelenmiştir.
Dihidropiridin türevlerinin sentezi ve L-/T-tipi kalsiyum kanal bloke edici aktiviteleri
1,4-Dihidropiridinler (DHP), L-tipi kalsiyum kanallarının en bilinen inhibitörleri olup, kardiyovasküler hastalıklara karşı önemli terapötik değere sahiptir. Farklı kalsiyum kanal alt tiplerini de hedeflemeleri nedeniyle aynı zamanda nörolojik ve psikiyatrik hastalıklarda da kullanım alanı bulmaktadırlar. Kırk yıldan uzun süredir piyasada bulunan türevler incelendiğinde en az modifikasyon gerçekleştirilen konumun DHP halkasının dört numaralı konumu olduğu açıktır. Bu tez kapsamında halkanın belirtilen konumuna odaklanarak on iki adet DHP temelli hekzahidrokinolin türevi bileşik (DA1-DA12) sentezlenmiştir. Bileşiklerin sentezi asimetrik Hantzsch reaksiyonu uygulanarak, 4,4-dimetil-1,3-siklohekzandion, izobütil asetoasetat, farklı aldehit türevleri ve amonyum asetatın reaksiyonuyla gerçekleştirilmiştir. Kimyasal yapıları 1H NMR, 13C NMR, kütle spektrumu ve eleman analizi ile doğrulanan bileşiklerin L- (Cav1.2) ve T- (Cav3.2) tipi kalsiyum kanallarını bloke etme oranları patch clamp tekniğiyle saptanmıştır. Elde edilen sonuçlarla farklı selektivite profillerine sahip beş bileşik tanımlanmıştır. T-tipi kalsiyum kanalını selektif olarak bloke eden DA1 bileşiğinin izomer ayırımı HPLC ile gerçekleştirilerek, enansiyomerlerin konfigürasyon tayini titreşimsel dairesel dikroizm yöntemi ile yapılmıştır. Enantiyomerler Cav3.2 üzerinde ayrı ayrı test edilerek, hangi izomerin kalsiyum kanal inhibisyonundan sorumlu olduğu bulunmuştur. Bileşiklerin kalsiyum kanallarına bağlanma mekanizmaları, homoloji modelleme, doking ve moleküler dinamik simülasyon yöntemleriyle incelenmiştir.
1-fenil-2-(1H-imidazol-1-il) etanon oksim esterlerinin sentezi ve biyolojik etkileri üzerinde çalışmalar
Bu çalışmada azol grubu antifungallerin genel yapıları dikkate alınarak tasarlanan bir seri 1-fenil-2-(1H-imidazol-1-il)etanon oksim ester türevinin sentezi yapılmıştır. Bileşiklerin yapıları çeşitli spektroskopik yöntemler ve eleman analizleri ile aydınlatılmış, antibakteriyel ve antifungal aktiviteleri araştırılmıştır. Tüm bileşiklerin, çalışılan Gram (+) ve Gram (-) bakterilere karşı antibakteriyel aktivitelerinin standart bileşik gentamisine kıyasla çok düşük olduğu görülmüştür. Bileşiklerden sorbik asit esteri türevi bileşik 5c'nin (MİK: 4 µg/mL) C. albicans ve C. parapsilosis'e karşı standart bileşik flukonazole (MİK: 0,5 µg/mL) yakın aktivite gösterdiği bulunmuştur. Ester yapısını oluşturan alkil zincirinin tipi ve büyüklüğü ile antifungal aktivite arasındaki yapı-aktivite ilişkisi incelenmiş; ancak oksim ester yapısını oluşturan zincirin yapısal özellikleri ile antifungal aktivite arasında kurallara bağlanabilecek belirgin bir ilişki kurulamamıştır. Moleküler kenetleme çalışmalarında, azol grubu antifungal ilaçların hedef enzimi olan CYP51 enziminin C. albicans'a ait homoloji modeli kullanılmıştır. Sorbik asit türevinin CACYP51'in aktif bölgesine yerleştiği ve azol grubu antifungal bileşiklerin CYP51 enzimini inhibe ettiği gerçeğine uygun olarak, enzim inhibisyonu için moleküler belirleyicileri sağladığı görülmüştür. Anahtar kelimeler: (arilalkil)azol, oksim ester, antifungal, antibakteriyel, moleküler kenetleme Bu çalışma Türkiye Bilimsel ve Teknolojik Araştırma Kurumu (TÜBİTAK) (Proje no: 113S060) ve Hacettepe Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Koordinasyon Birimi (Proje No: TDK-2017-14965, 014 D09 301 001-703 ve TPT-2015-6794) tarafından desteklenmiştir.
Bazı yeni tiyazolo[3,2-b]-1,2,4-triazol-6(5h)-on türevlerinin sentezi ve sitotoksik etkilerinin araştırılması
Bu çalışmada sitotoksik aktivite göstermesi beklenen 2-sübstitüe-5-benzilidentiyazolo[3,2-b]-1,2,4-triazol-6(5H)-on (4a-6j) yapısında otuz adet yeni şalkon türevi hibrit bileşik sentezlenmiştir. Tasarlanan bileşikler 3,4,5-trimetoksi benzoik asit, 3,4,5-trimetoksifenil asetik asit ve 3-(3,4,5-trimetoksifenil)propiyonik asitten hareketle elde edilen 3-sübstitüe-1,2,4-triazol-5-tiyon bileşiklerinin (4-6) asidik ortamda kloroasetik asit ve çeşitli benzaldehitlerle (a-j) Claisen Schmitdh kondenzasyon reaksiyonu sonucu elde edilmiştir. Sentezlenen bileşiklerin erime dereceleri saptanmış ve yapıları IR, 1H- ve 13C-NMR, kütle spektroskopisi ve elementel analiz verileri ile kanıtlanmıştır. Bileşiklerin hücre canlılığı üzerine etkileri A549, P3, HCT116, MDA231 ve Beas2B hücre hatlarında 10 µM konsantrasyonda Sülforodamin-B testi ile değerlendirilmiştir. Söz konusu bileşikler içinde en iyi IC50 değerine sahip olan 6e bileşiği (IC50: 30,4 µM; 72 saat) A549 ve Beas2B hücre hatlarında ATP canlılık testi, M30 testi, Annexin V testi, mitokondri membran potansiyeli testi ve Kaspaz 3/7 testi yapılmak üzere seçilmiştir. Yapılan testlerin sonucunda 6e bileşiğinin apoptotik hücre ölümünü tetiklediği ve zayıf sitotoksik aktivite sergilediği bulunmuştur. Sentezlenen bileşiklerde zayıf sitotoksik aktivite gözlenmesi üzerine; sitostatik etkili olabilecekleri düşünülmüş ve bu etki ile ilgili biyokimyasal yolaklar in siliko yöntemler ile taranmıştır. Bunun sonucunda bileşiklerin EGFR inhibisyonu aktivitesine sahip olabileceği düşünülmüş ve bu teori, 6i ve 6j bileşikleri kullanılarak A549 hücre hattında Western Blot testi ile test edilmiştir. Deney sonunda 6i ve 6j bileşiklerinin potansiyel EGFR inhibitörü oldukları sonucuna ulaşılmıştır.
Kojik asit türevi bileşiklerin tasarımı, sentezi ve melanoma hücresine karşı sitotoksisiteleri ile tirozinaz inhibisyonu etkilerinin değerlendirilmesi
Tirozinaz; funguslarda, bitkilerde ve hayvanlarda bulunan, deriye rengini veren melanin pigmentinin biyosentezinde katalizör olarak görev yapan bir enzimdir. Melanin pigmentinin aşırı üretimi ve birikmesi hiperpigmentasyon, postinflamatuvar pigmentasyon, melazma ve cilt yaşlanması gibi durumlara neden olmaktadır. Ayrıca gıdaların renklerinin koyulaşarak kalitelerinin düşmesine yol açmaktadır. Bu nedenle tıp, kozmetik ve gıda endüstrilerinde, melanin oluşumunu azaltabilen veya engelleyebilen tirozinaz inhibitörü bileşikler yoğun ilgi görmektedir. Kojik asit (5-hidroksi-2-hidroksimetil-4H-piran-4-on), antibakteriyel ve antifungal özelliklerinin yanı sıra, antitirozinaz özelliği ile bilinen bir bileşiktir. Melaninin biyosentezinde hız belirleyici, esansiyel enzim olan tirozinazın kateşolaz aktivitesini inhibe etmektedir. Ancak kojik asit ile çoğu türevinin yağda çözünürlüklerinin az ve yüksek sıcaklığa dayanıksız olması nedeniyle, kojik asitin fiziksel özellikleri ile biyolojik aktivitelerini iyileştirmek ve endüstriyel uygulamalarını arttırmak amacıyla daha güvenli yeni türevlerin elde edilmesi çalışmaları önem kazanmaktadır. Bu bilgiler ışığında tez kapsamında, kojik asitten hareketle 2-(4-(sübstitüefenil)piperazin-1-il)metil-3-hidroksi-6-(piperidin/3-metilpiperidin/4-metilpiperidin)metil-4H-piran-4-on yapısında on iki yeni bileşik sentezlenmiştir. Bileşiklerin yapıları IR, 1H-NMR, 13C-NMR, kütle spektroskopisi ve elemental analiz yöntemleriyle kanıtlanmıştır. Tirozinaz enzim inhibisyonları ise L-DOPA'nın substrat olarak kullanıldığı spektrofotometrik yöntemle belirlenmiştir. Bileşikler daha sonra, B16F10 fare melanoma hücrelerinde sitotoksik etkileri açısından Sülforodamin B (SRB) deneyi ile değerlendirilmiş ve her bir bileşik için IC50 değerleri hesaplanmıştır.
Yeni bir grup potansiyel anti-alzheimer etkili takrin-donepezil hibritleri üzerinde çalışmalar
Alzheimer hastalığı, yaşlılarda görülen demansın en yaygın türüdür. Artan ortalama yaşam süresiyle Alzheimer hastalığının insidansı buna paralel olarak artış göstermektedir. Günümüzde yaklaşık 33 milyon kişinin Alzheimer hastası olduğu tahmin edilmektedir ve bu sayı gün geçtikçe artmaktadır. Alzheimer hastalığı çok faktörlü bir patoloji gösterir. Azalmış kolinerjik iletim, amiloid β plaklar, tau proteinlerinin hiperfosforilasyonu ve nörofibriler yumaklar hastalığın tanımlanmış patolojik bulgularıdır. Beyindeki metal iyon dengesinin bozulması, mitokondriyel bozukluk, oksidatif stres ve nöroinflamasyon da bu bulgulara eşlik etmektedir. Alzheimer hastalığının moleküler mekanizması ile ilgili yoğun çalışmalar devam etmesine karşın, hastalığının çok faktörlü patolojisi hala tam olarak aydınlatılamamıştır. Günümüzde hastalığın tedavisinde FDA tarafından onaylanmış 3 tane AChE enzim inhibitörü, 1 tane N-metil-D-aspartat reseptör antagonisti kullanılmaktadır. AChE inhibitörleri kolinerjik transmisyonu arttırarak hafıza bozukluklarını iyileştirmektedir. AChE'nin amiloid β agregasyonuna neden olan nonklasik fonksiyonlarını enzimin girişinde yer alan periferal anyonik yöre aracılığıyla gösterdiğinin anlaşılmasıyla, enzimin katalitik aktif yöresinin yanı sıra, periferal anyonik yöresiyle de etkileşebilen ikili yöre etkileşimli inhibitörlerin geliştirilmesi, anti-Alzheimer ilaç keşfinde yeni bir strateji olarak karşımıza çıkmıştır. Ayrıca butirilkolinesteraz (BChE) enziminin hastalığın patolojisindeki ve asetilkolin yıkımındaki rolünün anlaşılmasıyla her iki enzimi selektif veya non-selektif inhibe eden ligandlar tasarlanmıştır. Günümüzde, Alzheimer hastalığının karmaşık patolojisi göz önüne alındığından çoklu hedefe yönlendirilmiş ligandlar (MTDL) anti-Alzheimer ligand geliştirmede önem kazanmıştır. Farmakoforik grupların birleştirilmesiyle oluşturulan hibrit moleküller ilaç geliştirme çalışmalarında kullanılan yöntemlerden birisidir. Tez çalışmasında 26 adet yeni takrin-donepezil türevi hibritin tasarımı, sentezi, biyoaktivite ve moleküler modelleme çalışmaları gerçekleştirilmiştir. Donepezilin 1-benzilpiperidin kısmı ve takrin yapısı farmakofor olarak seçilmiş, bu iki yapı hidrazon grubu ile birleştirilerek AChE enziminin ikili yöre inhibisyonu hedeflenmiştir. Önceki çalışmada hidrazon grubu taşıyan bileşiklerin AChE/BChE inhibisyonlarının yanısıra amiloid β agregasyonunu inhibe edici özellikleri raporlanmıştır. Literatür araştırmaları, hidrazon grubu taşıyan bileşiklerin metal bağlama potansiyeline sahip olduğunu göstermiştir. Bu bilgilere dayanarak tasarlanıp sentezlenen tüm bileşiklerin AChE ve BChE inhibisyonları değerlendirilmiş, bazı bileşiklerin amiloid β agregasyon inhibisyonları belirlenmiş ve Non bileşiğinin metal kompleks oluşturma yeteneği incelenmiştir. Tasarlanan bileşiklerin sentezi 5 basamakta gerçekleştirilmiştir. İlk olarak 9-kloro-1,2,3,4-tetrahidroakridin bileşiği, sonrasında ise bu yapının 9-hidrazino türevi sentezlenmiştir. Diğer yandan sentezlenen fenil halkasından sübstitüe 1-benzilpiperidinonların, 9-hidrazino-1,2,3,4-tetrahidroakridinle hidrazonları oluşturularak takrin-donepezil hibritleri elde edilmiştir. Tüm final bileşikleri HCl tuz formlarında izole edilmiş ve karakterizasyonları yapılmıştır. Bileşiklerin ChE inhibitör aktivite sonuçlarına göre, tüm türevlerin hem AChE hem de BChE enzimlerine karşı oldukça aktif olduğu ve bu enzimleri düşük µM konsantrasyonlarda inhibe ettiği görülmektedir. Sentezlenen bileşikler arasında AChE enzimine karşı en aktif türev IC50=0.105 µM değeriyle 3F, BChE'ye karşı en aktif türev ise IC50=0.028 µM değeriyle 3D olarak bulunmuştur. Test edilen bileşikler amiloid β agragasyonunu farklı yüzdelerde inhibe etmiştir. Yapılan spektrofotometrik çalışmayla, Non bileşiğinin Cu+2 ve Fe+2 metalleri ile kompleks oluşturabilme potansiyeline sahip olduğu düşünülmektedir. 3D ve 3F bileşiklerinin AChE/BChE enzimleri üzerinde doking çalışmaları yapılmıştır ve sonuçlar bileşiklerin AChE enziminin ikili yöre etkileşimli inhibitörleri olabileceğini göstermiştir. Ayrıca, tüm bileşiklerin ADME özellikleri teorik olarak hesaplanmıştır ve bu ön veriler bileşiklerin iyi bir biyoyararlanım gösterebileceğine işaret etmektedir. Sonuç olarak, moleküllerin tasarımda hedeflenen çok yönlü biyolojik aktivite in vitro ve in silico olarak gözlenmiştir. Tez çalışması kapsamında sentezlenen takrin-donepezil hibritlerinin tümü ilk kez bu çalışmada rapor edilmiştir.
Yeni β–amiloid agregasyon inhibitörü bileşikler üzerinde sentez ve biyoaktivite çalışmaları
Alzheimer Hastalığı (AH), demansın en yaygın şekli olup bellek, biliş ve davranışın bozulması ile karakterize, ilerleyici ve geri dönüşsüz nörodejeneratif bir hastalıktır. Demans, yaşlılarda sık görülen hastalıkların başında yer almaktadır. 65 yaş ve üzeri yaşlı nüfus için AH, Amerika Birleşik Devleti'nde ölüme neden olan hastalıklar arasında beşinci sıradadır. AH'nin patolojisinde; ekstraselüler beta amiloid (Aβ) peptid içeren plaklar, anormal fosforile edilmiş tau proteini içeren intraselüler nörofibril yumaklar (NFY), gliyozis-inflamasyonun yanı sıra nöronal, sinaptik ve kolinerjik kayıplar rol oynamaktadır. "Amiloid Kaskad Hipotezi" olarak adlandırılan hipoteze göre, hastalığı başlatan ana patolojik olay Aβ-peptidinin birikimidir. Günümüzde AH'nin tedavisinde asetilkolinesteraz (AChE) inhibitörleri (donepezil, rivastigmin ve galantamin) ve N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptör antagonistleri (memantin) kullanılmaktadır. Bugüne kadar hiçbir ilaç ya da uygulama AH'yi tamamen tedavi etmede başarılı olamamıştır. Bu nedenle mevcut semptomatik tedavilere karşılık gelen Aβ birikimine karşı hedeflenen terapötik stratejiler titizlikle araştırılmıştır. Bu patolojiye karşı en etkili tedavi stratejilerinin arasında Aβ-peptid inhibisyonu yer almaktadır. Aβ nörotoksisitesini azalttığı rapor edilen rifampisin, kongo kırmızısı (CR), krizamin-G (CG) ve kurkumin bileşikleri AH'nin tedavisinde kullanılan küçük molekül inhibitörleridir. Tez çalışması kapsamında bu bileşiklerin yapısal özelliklerinden yola çıkılarak, imin ve azo serileri olmak üzere 28 adet bileşiğin sentezi gerçekleştirilmiştir. İmin serisi bileşiklerin sentezi için; [1,1′-bifenil]-4,4′-diildimetanol bileşiği piridinyum klorokromat (PCC) ile oda sıcaklığında reaksiyona tabii tutularak [1,1'-bifenil]-4,4'-dikarbaldehit ara ürünü elde edilmiştir. Ara ürünün uygun aminler ile vereceği kondensasyon tepkimesi sonucunda imin türevleri sentezlenmiştir. Azo serisi bileşikler ise, 4,4′-dinitrobifenil bileşiğinin baz varlığında uygun aminler ile verdiği redoks reaksiyonu sonucu tek basamakta elde edilmiştir. Sentezlenen bileşiklerin yapıları spektroskopik yöntemle (IR, 1H-NMR, LC/MS) ve elementel analiz ile aydınlatılmıştır. Bu bileşiklerin kolinesteraz (ChE) inhibisyonu (Ellman metodu) ve Aβ42 agregasyon inhibisyonu (tiyoflavin T flüoresans testi) birlikte değerlendirilmiştir. Bileşiklerin dağılım katsayısı (Log P) ve asitlik sabiti (pKa) değerleri potansiyometrik titrasyon metodu ile hesaplanmıştır. Sentezlenen bileşikler üzerinde gerçekleştirilen ChE inhibisyonu çalışmaları sonucunda, bileşiklerin AChE enzimine seçici etkili oldukları bulunmuştur. Referans bileşikler olarak kullanılan takrin ve galantamin ile kıyaslandığında, sentezlenen bileşikler içerisinde AChE'ye karşı en yüksek aktiviteyi azo-14 kodlu bileşik (IC50= 5.77 ± 0.20 μМ); butirilkolinesteraza (BuChE) karşı en yüksek aktiviteyi ise azo-11 kodlu bileşik (IC50= 2.72 ± 0.15 μМ) sergilemiştir. Aβ42 agregasyon inhibisyonu çalışmalarında, bileşiklerin 100 µM'daki % inhibisyon sonuçları % 6.55-78.39 aralığında gözlenmiştir. Azo-9 kodlu bileşik, referans bileşik kurkumine yakın aktivite sergileyerek (100 µM'da % 78.39) Aβ agregasyon inhibisyonu üzerinde en etkili bileşik olarak bulunmuştur. Azo serisi bileşikler, imin serisi bileşiklere kıyasla daha etkili bir Aβ agregasyon inhibisyonu profili sergilemiştir. Son yıllarda anti-Alzheimer konusunda gerçekleştirilen çalışmalar çok hedefli tedavi stratejilerine yönelmenin, hastalığın ilerlemesinin engellenmesi ve tedavisinde olumlu sonuçlar doğurabileceği görüşünde birleşmiştir. Tez kapsamındaki bileşikler üzerinde gerçekleştirilen ChE ve Aβ agregasyon inhibisyonu etkinlikleri birlikte değerlendirildiğinde, azo serisi bileşiklerin çok hedefli ajanlar olarak etki gösterebileceği sonucuna varılmıştır.
Potansiyel proteazom inhibitörü bir grup karbosiklik ve heterosiklik bileşiğin sentez ve biyoaktivite çalışmaları
Ubikitin proteazom sistemi (UPS) bütün ökaryotik hücrelerin çekirdeğinde ve sitozolünde yer alan ana proteolitik sistemdir. Bu proteolitik sistem, hücre büyümesi, farklılaşması, apoptoz, sinyal iletimi, DNA tamiri, antijen oluşum süreci ve inflamatuar yanıt oluşumu gibi çok sayıda önemli biyolojik süreçte görev alan birçok proteinin yıkımı için önem taşımaktadır. Ubikitin proteazom sisteminin moleküler ve fonksiyonel özellikleri birçok araştırma grubu tarafından araştırılmış ve bu sistem içindeki bozuklukların başta kanser olmak üzere beyin iskemisi, müsküler rahatsızlıklar, inflamasyon, otoimmün hastalıklar, kistik fibröz, viral enfeksiyonlar, diyabet, felç, nörodejeneratif hastalıklar ve kalp hastalıkları gibi pek çok patolojik durumla ilişkili olduğu ortaya çıkarılmıştır. Bu nedenle, ubikitin proteazom sisteminin bileşenlerini spesifik olarak hedefleyen inhibitörlerin veya indükleyicilerin geliştirilmesi, çok geniş yelpazedeki bu hastalık gruplarının tedavisi için büyük potansiyele sahip uygun bir strateji olarak kabul edilmiştir. Bir multiproteaz enzim kompleksi olan proteazom, UPS'nin temel bileşenidir ve bu yolakta protein yıkımının yürütülmesinde önemli rol oynamaktadır. Terapötik bir hedef olarak proteazomun önemi, proteazom inhibitörü Bortezomib'in klinik başarısıyla gösterilmiştir. Bir dipeptidil boronik asit türevi olan Bortezomib (Velcade®, PS-341), multipl miyelom tedavisinde ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA)'nden onay alan ilk proteazom inhibitörüdür. Bortezomib'in multipl miyelom tedavisindeki klinik yararlarına rağmen, ciddi yan etkileri, kazanılmış ilaç direnci ve yetersiz farmakokinetik özellikleri nedeniyle selektif etkili yeni proteazom inhibitörlerine hala ihtiyaç duyulmaktadır. Bu amaçla son zamanlarda birçok araştırma grubu tarafından farklı kimyasal yapıya sahip yeni ve selektif etkili poteazom inhibitörü bileşiklerin keşfine yönelik yoğun araştırmalar yapılmaktadır. Bu araştırmalar sonucunda, PI-083 kodlu naftokinon türevi bileşik, yakın zamanda proteazom inhibitörü olarak rapor edilmiştir. PI-083 bileşiği Bortezomib ile karşılaştırıldığında, bu bileşiğin daha geniş bir antitümör aktiviteye sahip olduğu, in vitro ve in vivo olarak normal hücrelere oranla kanserli hücrelere karşı daha yüksek seçicilik gösterdiği tespit edilmiştir. Bu nedenle, PI-083 ve bu bileşiğin taşıdığı naftokinon iskeleti yeni antiproliferatif ve proteazom inhibitörü bileşiklerin geliştirilmesi için ümit verici yapılar olarak tanımlanmıştır. Tez çalışmamız kapsamında bu verilerden yola çıkarak, terapötik açıdan etkin ve selektif, yeni proteazom inhibitörü moleküllerin geliştirilmesi amacıyla PI-083 kodlu proteazom inhibitörü bileşik lider molekül olarak seçilmiş ve bileşik üzerinde daha önce yapılan yapı-etki çalışmaları sonucunda öngörülen hipotetik farmakoforik yapı dikkate alınarak naftokinon çekirdeği taşıyan sülfonamit ve karboksamit türevi 41 adet bileşik tasarlanmış ve sentezlenmiştir. Sentezlenen bileşiklerin yapı teyitleri spektral (IR, 1H NMR, kütle) ve elementel analiz yöntemleriyle yapılmıştır. Bileşiklerin antiproteazomal aktivitelerini tespit etmek amacıyla insan meme kanseri hücre hattında (MCF-7) sırasıyla, WST-1 hücre proliferasyon yöntemiyle sitotoksik özellikleri, immünoblotlama tekniğiyle neden oldukları toplam poliubikitine olmuş protein birikim düzeyleri belirlenmiş ve yüksek seviyede poliubikitine olmuş protein birikimine neden olan bileşiklerin proteazom kimotripsin benzeri aktivite inhibisyonları florometrik yöntem ile in vitro olarak incelenmiştir Biyolojik aktivite sonuçlarına göre, sülfonamit ve karboksamit genel yapısına sahip final bileşiklerimizin, değişen oranlarda sitotoksik aktiviteye ve poliubikitine olmuş protein birikimine neden oldukları gözlenmiştir. Yüksek seviyede poliubikitine olmuş protein birikimine neden olan seçili bileşiklerin kimotripsin benzeri aktivite inhibisyonları incelendiğinde ise amit azotunda 2-kloro-3-piridil grubu taşıyan NS26 kodlu sülfonamit türevi bileşiğin, lider bileşikten istatistiksel olarak anlamlı (p<0.05) düzeyde daha yüksek proteazom kimotripsin benzeri aktivite inhibisyonu gösterdiği tespit edilmiştir. Bu çalışma sonucunda elde ettiğimiz verilerin, yeni proteazom inhibitörü bileşiklerin keşfine yönelik araştırmalar için yol gösterici olacağı ve literatüre önemli katkılar sağlayacağı düşüncesindeyiz.
Potansiyel anti-alzheimer heteroaromatik hidrazit-hidrazon türevi bileşikler üzerinde sentez ve biyoaktivite çalışmaları
Alzheimer hastalığı (AH) klinik olarak bellek ve bilişsel bozukluklar ile karakterize, ilerleyici ve ölümcül nörodejeneratif bir hastalıktır. Öncelikli olarak yaşlı populasyonda görülür ve demansın en yaygın nedenidir. Alzheimer hastalığının en önemli patolojik özellikleri β-amiloid (Aβ) ekstraselüler plaklar, tau proteininin aşırı fosforillenmesiyle meydana gelen hücre içi nörofibriller yumaklar (NFT) ve bazal ön beyinde kolinerjik nöronların kaybıdır. Yetersiz kolinerjik transmisyon, Alzhemier hastalığında bilişsel, işlevsel ve davranışsal belirtilerin ortaya çıkmasında önemli bir rol oynamaktadır. Dolayısıyla, tedaviler genellikle ya reseptör agonisti ya da asetilkolinesteraz inhibitörleri (AChEI) ile kolinerjik sistemin işlevini arttırmaya yönelik planlanmaktadır. Kolinerjik hipoteze dayanarak, Alzheimer hastalığını tedavi etmek için en başarılı yaklaşım, asetilkolin (ACh) seviyesini eski haline getirmektir. ACh, iki tip kolinesteraz (ChE) tarafından, asetilkolinesteraz (AChE) ve butirilkolinesteraz (BuChE), metabolize edilir. Ancak Alzheimer tedavisi esas olarak kolinerjik sinapslarda ACh düzeylerini artırabilen AChEI üzerine kurulmuştur. Kolinerjik hipotez, Alzheimer hastalığının doğasını açıklayan ve halen kabul gören tek teoridir. Bununla birlikte, orta ila şiddetli Alzheimer türlerinin semptomatik etkilerini gidermek için günümüzde kullanılan hemen hemen tüm ilaçlar bu hipoteze dayanmaktadır. Kolinerjik hipotezin esas hedefi asetilkolinesteraz enzim aktivitesinin geliştirilmesidir. Çalışmalar AChE'nin Aβ'nın pro-agregasyon aktivitesi de dahil olmak üzere çeşitli non-katalitik olaylardan sorumlu olduğunu göstermiştir. Alzheimer hastası bireylerde, asetilkolinesteraz aktivitesi artmıştır ve bu artış asetilkolin yıkımının artmasını tetikler ve beyinde asetilkolin miktarının azalmasına neden olur. Enzim ve Alzheimer hastalığı arasındaki bir diğer ilişki de nörofibriler yumakların ve amiloid plakların meydana gelmesinde enzimin kısmi etkisidir. Asetilkolinesterazın büyüyen fibriller ile kompleks oluşturarak Aβ-peptid fragmanlarının agregasyonuna sebep olduğu gösterilmiştir. AChE enziminin Aβ-peptid fibrillerinin oluşmasını tetikleyen yapısal bölgesinin enzimin periferal anyonik yöresi (PAS) olduğu anlaşılmıştır. Özellikle PAS ile ya da hem enzimatik yöre hem de PAS yöresiyle etkileşen moleküller AChE'nin Aβ'ye yönelik pro-agregasyon aktivitesini engellemektedirler. Bunların yanı sıra, birtakım AChE inhibitörleri kolinerjik iletimi kolaylaştırmanın yanı sıra toksik Aβ sentezine, birikmesine ve agrega olmasına engel olurlar. Kısacası, AChE inhibisyonunun Alzheimer hastalığının etkin tedavisinde kritik bir strateji olduğu ortaya konmuştur. AChE inhibitörü ilaçlar (takrin, donepezil, rivastigmin ve galantamin) yapılarında aromatik ve/veya heterosiklik halka sistemi taşımaktadır. Aromatik ve/veya heteroaromatik halkalar, AChE enziminin hem girişindeki, hem de çukurun içindeki amino asit artıklarıyla hidrofobik, yük transfer kompleksi, π-π, katyon-π etkileşim potansiyeline ya da H bağı yapma özelliğine sahiptir. Bu nedenle heterosiklik halkalar, AChE inhibitörü yeni bileşiklerin tasarlanmasında çekirdek yapı olarak kullanılmaktadır. Öte yandan, hidrazit-hidrazon işlevsel grubu taşıyan pek çok bileşiğin kolinesteraz inhibitör etkinliğe sahip olduğu bildirilmiştir. Hidrazonlar, hidrojen verici ve alıcı azot atomlarına sahiptirler ve enzim çukurundaki amino asitlerle hidrojen bağı yapabilirler. Bu nedenle, moleküler tasarımda tercih edilen fonksiyonel yapılardan biridir. Çalışmamızda, hem benzimidazol, benzoksazol veya benzotiyazol iskeleti, hem de hidrazon yapısı bulunan 4-(1H-benzimidazol/benzoksazol/benzotiyazol-2-il)benzohidrazit-hidrazon türevi 39 adet bileşik tasarlanmış ve sentezleri gerçekleştirilmiştir. Bileşiklerimizin sentezi üç basamakta gerçekleştirilmiştir. Birinci basamakta 4-formilbenzoat bileşiğinin o-fenilendiamin, 2-aminofenol ve 2-aminotiyofenol ile reaksiyona sokularak halka kapama reaksiyonunun gerçekleşmesiyle sırasıyla benzimidazol, benzoksazol ve benzotiyazol halkaları içeren metil 4-(1H-benzimidazol-2-il)benzoat, 4-(1H-benzoksazol-2-il)benzoat ve 4-(1H-benzotiyazol-2-il)benzoat türevleri oluşturulmuştur. Birinci basamak sonunda elde edilen tüm ester yapısındaki ürünler hidrazin hidrat ile reaksiyona tabii tutularak hidrazit türevi ara ürünler elde edilmiş ve son basamakta da elde edilen hidrazit yapısındaki tüm ara ürünler çeşitli aromatik aldehitler ile kondensasyona sokularak hidrazon türevi final bileşikleri elde edilmiştir. Sentezlenen ve saflaştırılan bileşiklerin yapıları IR, 1H NMR, kütle spektrumları ve elementel analiz sonuçları yorumlanarak aydınlatılmıştır. AChE/BuChE üzerindeki inhibitör etkileri modifiye edilmiş Ellman testi ile tayin edilmiştir. Sentezlenen tüm bileşikler AChE enzimine karşı 1.0-10.7 μM arasında IC50 değerine sahip iyiden orta düzeye giden aralıkta bir inhibisyon sergilemiştir. Tüm seri içerisinde AH-9 bileşiği, referans bileşik galantamine yakın bir inhibisyon göstererek AChE'ye karşı en etkili bileşik olmuştur (IC50= 1.0 μM). CH-6 bileşiği ise iyi AChE inhibisyon aktivitesinin yanısıra iyi bir BuChE inhibisyonuna da sahiptir (IC50=1.83 μM AChE, 1.81 μM BuChE). Ayrıca AH-9 ve AH-5 kodlu bileşiklerin metalle kompleks oluşturma potansiyeli spektrofotometrik olarak incelenmiş ve UV spektrumunda izlenen kaymalar, bileşiklerin kompleks oluşturma potansiyeline dair ön bir veri olarak rapor edilmiştir. İlaveten, önemli fizikokimyasal parametrelerden biri olan Log P değeri final bileşikleri için MOE 2011.10 (Molecular Operating Environment) programı ile hesaplanmış ve aktiviteyle olan ilişkisi değerlendirilmiştir. Tüm bileşiklerin kan-beyin bariyerini geçebileceği öngörülmektedir. Tez kapsamında elde edilen 39 adet final bileşiğinin 30 adedi literatürde kayıtlı olmayıp ilk kez bu çalışmada rapor edilmektedir.
Platin(II) kompleksi sentez, yapı aydınlatma ve aktivite çalışmaları
Sisplatin, etopozit ve bleomisin gibi diğer kemoterapötik ilaçlar ile veya radyoterapiyle birlikte testis, yumurtalık, mesane, akciğer, baş-boyun, pankreas, meme, endometriyum, yemek borusu, ileri rahim ağzı kanseri, lenfomalar, metastatik osteosarkomlarda ve melanomların tedavisinde başarılı bir şekilde kullanılmaktadır. Ancak bu başarılı platin kompleksinin kullanımını kısıtlayan nefrotoksisite, nörotoksisite, ototoksisite, bulantı ve kusma gibi yan etkiler ve rezistans gelişimi araştırmacıları yeni moleküller tasarlama ve sentez yapmaya yönlendirmiştir. Sisplatinin ardından klinikte kullanılmaya başlayan karboplatin, sisplatin molekülündeki ayrılan klor ligandının yerine daha yavaş hidroliz olan 1,1-siklobütandikarboksilat ligandı taşıyan ikinci kuşak platin(II) kompleksidir. Sisplatinden daha yüksek doz kullanılmasına rağmen hastalarda daha az yan etki görülmesi avantaj sağlamıştır ancak karboplatine karşı çapraz rezistans gelişmesinin önüne geçilmesi mümkün olmamıştır. Üçüncü kuşak platin kompleksi olan oksaliplatin, sisplatin yapısındaki amonyak ve klor ligandlarının sırasıyla 1,2-diaminosiklohekzan ve oksalat ile değiştirilmesiyle sentezlenmiştir. Oksaliplatine karşı çapraz rezistans gelişimi olmamakta ve nefrotoksik etkiler sisplatin ve karboplatin kullanan hastalara göre daha az görülmektedir. Klinikte tüm dünyada kullanılan sisplatin, karboplatin ve oksaliplatin dışında bölgesel olarak; nedaplatin Japonya'da baş-boyun, testis, yumurtalık ve akciğer kanserinde; heptaplatin Güney Kore'de mide kanserinde; lobaplatin Çin'de kronik miyeloid lösemi, ameliyat edilemeyen metastatik akciğer kanseri ve göğüs kanserinde kullanımı onaylanmıştır. Yaşam için gerekli olan enzimler model alınarak bileşiklerin tasarlanması sırasında, enzimin aktif bölgesi ile, seçilecek model bileşik arasında fonksiyonel ve yapısal benzerlik olması göz önünde bulundurulması gereken önemli bir konudur. Bu yüzden seçilecek ligandın fizyolojik olarak aktif bileşenlerin yapısında bulunması, yeni platin kompleksi antikanser ilaçların tasarımında dikkate değer bir yaklaşım olarak görülmektedir. Biyolojik sistemin tanıdığı bir halka sistemi olan 1H-benzo[d]imidazol ve 1H-1,3-diazol halkası Medisinal Kimyacılar için büyük önem taşımaktadır. Bu tez çalışmasında, cis-dikloro-bis(1H-benzo[d]imidazol)platin(II) (K1), cis-dikloro-di(1H-1,3-diazol)platin(II) (K2), cis-dikloro-bis(2-fenil-1H-benzo[d]imidazol)platin(II) (K3) ve cis-dikloro-bis(2-fenil-1H-1,3-diazol)platin(II) (K4) kapalı formülüne sahip komplekslerin sentezi yapılmıştır. Daha sonra yapıları FT-IR (Fourier Transform Infrared) ve 1H Nükleer Manyetik Rezonans ile aydınlatılmıştır. Sentezlenen K1-K4 bileşiklerinin sitotoksik etkileri prostat (DU-145), endometriyum (Ishikawa) ve meme kanseri (MCF-7) hücre kültürlerine karşı MTT yöntemi ile test edilmiştir.
Sübstitüebenzimidazol türevi platin (II) kompleksi sentez, yapı aydınlatma ve antikanser aktivite çalışmaları
Dünyadaki en önemli sağlık sorunlarından biri olan kanser vücudun herhangi bir yerinde anormal hücrelerin kontrolsüz büyümesi olarak tanımlanır. Kanser tedavisindeki yoğun araştırmalara ve ilerlemelere rağmen, kemoterapötik ilaçlar birçok kanser türü için sistemik tedavinin temelidir ancak yan etkilerin fazlalığı ve rezistans gelişimi gibi nedenler klinik uygulamada kullanımlarını sınırlamaktadır. Kemoterapötik ilaçlardan olan sisplatin ve türevleri kanser tedavisinde klinikte en çok reçetelenen ilaç grubudur. Toksik yan etkilere sahip olmaları kazanılmış veya doğrudan direnç gelişimi gibi nedenlerle yeni platin kompleksi bileşik geliştirme çalışmaları hız kesmeden devam etmektedir. Bu amaçla platin atamuna bağlı taşıyıcı ve ayrılan ligandlar değiştirilerek yan etkisi azaltılmış ve teraötik etkinliği artmış platin(II) kompleksleri sentezlenmektedir. Benzimidazol halkası, değişik farmakolojik aktivitelere sahip olan, birçok hedefe etki eden, pürin bazlarının yapısına benzeyen ve vitamin B12 türevlerinin yapısında bulunan önemli bir ana halka sistemidir. Aynı zamanda toksisitesinin düşük, stabilitesinin yüksek olması, metallerle bağlanabilmesi ve çok farklı farmakolojik özellik göstermeleri nedeni ile ilaç tasarlanmasında sübstitüe benzimidazol türevleri, medisinal kimyacılar için önemini her geçen gün daha da artırmaktadır. Bu tez çalışmasında 2-(1-hidroksietil)benzimidazol (TL1) ve 5(6)-metil-2-(1-hidroksietil)benzimidazol (TL2) taşıyıcı ligandları sisplatin yapısındaki amonyak ligandı yerine kullanılmıştır. Taşıyıcı ligandlar, 1,2-fenilendiamin/4-metil-1,2-fenilendiamin ve laktik asitten hareketle sentezlenmiştir. Ayrılan ligand olarak klor taşıyan [Pt(TL1)2Cl2] (PtK1) ve [Pt(TL2)2Cl2] (PtK3) kapalı formülüne sahip kompleksler distile su içerisinde çözünmüş potasyum tetrakloroplatinatın üzerine sırasıyla TL1 veya TL2'nin etanol/distile su içerisinde çözünmüş çözeltilerinin ilavesi ile sentezlenmiştir. Ayrılan ligandın sitotoksik aktivite üzerine etkinliğini test etmek için [Pt(TL1)2I2] (PtK2) ve [Pt(TL1)2I2] (PtK4) kapalı formülüne sahip kompleksler ise potasyum iyodür ve potasyum tetrakloroplatinatın reaksiyonu ile elde edilen potasyum tetraiyodoplatinat üzerine sırasıyla TL1 veya TL2 taşıyıcı ligandların etanol/distile su içerisindeki çözeltisinin ilavesiyle sentezlenmiş Pt(II) komplekslerdir. Sentez edilen ligandların kimyasal yapıları IR ve 1H NMR, komplekslerin kimyasal yapıları, IR, 1H NMR ve LC-MS ile aydınlatılmıştır. Sentez edilen PtK1-K4 platin(II) kompleksleri, 3-(4,5-dimetiltiyazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolium bromür (MTT) yöntemi ile MCF-7 (meme kanseri, T.C. Tarım ve Orman Bakanlığı Şap Enstitüsü, Hücre Kayıt No: 00092502), DU145 (prostat kanseri, ATCC, HTB-81) ve Ishikawa endometriyal kanser hücre hattına (Merck, 99040201) karşı sitotoksik etkileri test edilmiştir.
Alzheimer hastalığı tedavisi için ilaç yeniden konumlandırma çalışması
Alzheimer hastalığı demansın başlıca nedeni olup bu yüzyılın en ölümcül ve ekonomik yük getiren hastalıklarından biridir. Güncel veriler, 2050 yılına kadar demans yaygınlığının Avrupa'da ikiye, dünya genelinde ise üçe katlanacağını göstermektedir. Alzheimer hastalığının erken evresinde, amiloid beta (Aβ) birikimiyle birlikte tau patolojisinin yayılmasını tetiklendiği ve hastalığın %60-80 oranında kalıtsal faktörlere bağımlı olduğu belirlenmiştir. Umut verici farmakolojik tedaviler ileri aşama klinik denemelere ulaşmış olup, anti-Aβ, anti-tau ve anti inflamatuvar stratejileri içermektedir. Ancak, Alzheimer hastalığı için ilaç geliştirme çalışmaları Alzheimer'ın karmaşık doğası nedeniyle 2002-2012 yılları arasında %99,6 gibi çok yüksek bir başarısızlıkla sonunçlanmıştır. Günümüzde bu olumsuz durum devam etmektedir. Bu nedenle Alzheimer hastalığının ilerlemesini yavaşlatacak ya da önleyecek tedavilere olan ihtiyaç hala ciddi olarak sürmektedir. İlaç araştırmalarında, farklı bir hastalığı tedavi etmek amacıyla, bilinen bir ilaç molekülünün yeni bir kullanımını keşfetme süreci olarak bilinen ilaç yeniden konumlandırma (Drug Repurposing) stratejisi son yıllarda yoğun olarak ilgi görmektedir. Özelikle geleneksel yollarla yeni bir ilaç geliştirmenin yüksek maliyet ve uzun zaman gerektirmesi, farklı ve etkin ilaç geliştirme yöntemlerine yönelmeye neden olmaktadır. Bu nedenle ilaç yeniden konumlandırma çalışmaları ile daha kısa sürede daha yüksek başarı sağlanabilmesi Alzheimer hastalığının tedavisi içinde önemli bir çıkış noktası olabilecektir. Bu tez çalışmasında, ilaç yeniden konumlandırma stratejisi doğrultusunda, geniş bir literatür araştırması ve in siliko yöntemlerle nitroimidazol türevi antiprotozoal ve antibakteriyal ilaç grubunda yer alan metronidazol ve seknidazol etken maddelerinin Alzheimer hastalığına karşı etkin olabileceği belirlenmiş olup, bu ilaç moleküllerinin yeni türevleri tasarlanarak, sentezlenmiş ve Alzheimer hastalığı üzerindeki etkinlikleri ortaya konulmuştur. Çalışmanın ilk aşamasında metronidazol ve seknidazolden hareketle 8 adet yeni türev tek basamaklı reaksiyonla sentezlenmiştir. Sentezlenen moleküllerin yapı tayinleri 1H-NMR ve 13C-NMR ile gerçekleştirilmiş, sonraki aşamada, Ellman yöntemiyle bileşiklerin AChE ve BChE üzerine inhibisyon etkileri IC50 ve Ki değerlerine bağlı olarak belirlenmiştir. AChE için IC50 değeri 36,47- 115,50 nM, BChE için 69,30- 231,00 nM olarak belirlenirken Ki değerleri ise sırasıyla AChE için 52,40-240,80 nM, BChE için 77,82-323,70 nM olarak hesaplandı. Moleküler docking çalışmaları ile bileşiklerin enzimlerin aktif yöreleri ile olan etkileşimleri de gösterilmiştir. Çalışmada elde edilen bulgular, ilaç yeniden konumlandırma çalışmaları ile belirlenen aktif ilaç moleküllerden hareketle tasarlanan bileşiklerin yeni ve güçlü AChE ve BChE inhibitörü etkileri ve Alzheimer hastalığı karşı umut verici öncü bileşikler olabileceğini göstermektedir.
Bazı tiyazol halkası içeren 1h-benzimidazol türevlerinin sentezi ve biyolojik aktivitelerinin değerlendirilmesi
Prostoglandin düzeyinin yükselmesinin enflamasyonun temel nedeni olduğu bilinmektedir. Siklooksijenaz enzimi araşidonik asidin prostaglandinlere ve tromboksanlara dönüşümünü katalize eden ve birbirine %60 benzerlik gösteren iki izoformu bulunan enzimdir. Siklooksijenaz izoformlarından COX-1, birçok dokuda üretilen konstitütif bir enzim iken COX-2 indüklenebilirdir ve enflamasyona neden olan prostaglandinlerin oluşumundan sorumludur. COX-1'in inhibisyonu, sitoprotektif PGE2 ve PGI2'nin bazal üretimin azaltarak ülserasyona neden olmaktadır. Bu nedenle COX-1'in tam inhibisyonu tercih edilen bir durum değildir. Seçici olarak COX-2 enzimini inhibe eden bileşikler mide ülseri riskini daha az veya hiç taşımamaları nedeniyle daha faydalı antienflamatuar ajanlar olarak değerlendirilmektedir. Bu yüksek lisans tezi çalışmasında, olası COX inhibitörü, hidraziniliden ara zinciri ile benzimidazol halkasına bağlanan bazı yeni tiyazol türevi bileşikler tasarlanmış; bu türevlerin sentezi, yapılarının aydınlatılması ve biyolojik aktivitelerinin in vitro incelenmesi hedeflenmiştir. Hedeflenen türevlere ulaşmak üzere ilk basamakta o-fenilendiamin ile laktik asit reaksiyona sokulmuş ve siklokondensasyon reaksiyonu ile 1H-benzimidazol türevi elde edilmiştir. 2. konumdaki 1-hidroksi etil grubunun oksidasyonu sonucu 2-asetilbenzimidazol bileşiğine ulaşılmıştır. 1H-Benzimidazol'ün 1. konumuna alkil grubunun sübstitüsyonu için CH3I/p-florobenzil bromür/p-bromobenzil bromür ile muamele edilmiştir. Elde edilen bileşikler tiyosemikarbazit ile reaksiyona sokularak 2-asetilbenzimidazolün tiyosemikarbazonları sentezlenmiştir. Son basamakta 1. konumunda alkil grubu içeren tiyosemikarbazon türevlerinin -bromo asetofenon türevleri ile reaksiyonuyla da hedeflenen 4. konumunda sübstitüe fenil halkası içeren sonuç tiyazol türevlerine (6a-e, 7a-e, 8a-e) ulaşılmıştır. Çalışma sonucunda toplam 23 bileşik sentezlenmiş olup bunlardan 20 adeti daha önce literatürde kaydı olmayan orijinal bileşiklerdir. Bu bileşiklerin yapıları, 1H, 13C NMR ve kütle analizleri ile kanıtlanmıştır. Benzimidazolün 1. konumunda p-sübstitüe benzil içeren türevlerden, tiyazol halkasının 4. konumunda yer alan fenil halkasının 3. ve 2. konumunda nitro grubu içeren türevlerin en etkili türevler olduğu, COX-2 enzim ihibisyonunda 6e hariç bileşiklerin tümünün iyi aktivite gösterdiği ve en etkili bileşiğin 8c olduğu, COX-1 enzimi inhibisyonunda en etkili bileşiklerin 7b ve 6c olduğu saptanmıştır. COX-1 ve COX-2 enzimine karşı inhibitör özellikleri kıyaslandığında, elde edilen bileşiklerin çok daha düşük IC50 değerleri ile COX-2 enzimini inhibe ettikleri görülmüştür. Bu da elde edilen bileşiklerin COX-2 enzimine daha selektif olduğunu göstermektedir. ADME parametreleri açısından da değerlendirildiğinde uygun fizikokimyasal parametreler sergilemeleri nedeniyle sentezlenen bileşikler arasında ilaç adayı olabilecek bileşikler olduğu görülmüştür.
Bazı 1-benzil-2-(sübstitüe)-4,5-difenil-1H- imidazol türevlerinin sentezleri ve analjezik etkilerinin araştırılması
ÖZET Bu çalışmada, yirmisekiz adet 1,2,4,5-tetrasübstitüe-lH-imidazol bileşiği sentezlenmiştir. Sentezlenen bileşiklerden yirmiiki tanesi orijinaldir. Sentezlerde, önce benzaldehidden hareketle benzoin türevine ve bunun da oksidasyonu ile benzil türevine geçilmiştir. Benzil türevinin sübstitüe ve nonsübstitüe aromatik aldehidlerle reaksiyonu sonucu ise 2,4,5-trisübstitüe imidazoller kazanılmıştır. Saflaştınlan imidazol bileşikleri, sodyum hidrür varlığında benzil klorürle etkileştirilerek 1,2,4,5-tetrasübstitüe imidazol bileşiklerine geçilmiştir. Sentezlenen bileşiklerin tümü kristalizasyon yöntemi ile temizlenmiş ve saflıklarına spektral ve elementel analiz sonuçlarına bakılarak karar verilmiştir. Toksikolojik ve farmakolojik çalışmalar kapsamında, tüm bileşiklere Lorke metodu ile Akut Letal Toksisite (LD50) Testi uygulanmıştır. LD50 değerleri tayin edilen türevler daha sonra analjezik etki testlerinden geçirilmiştir. Bu testlerde, mekanik (kuyruk kıstırma) ve termal (52.5 °C sıcak su) yöntemler kullanılmıştır. Çalışmalar sonunda, 28 maddeden oluşan serinin bir bölümünde analjezik etki gözlenmiş, ancak özellikle 10 nolu bileşikte istatistiksel olarak anlamlı ve morfine yakın değerde bir analjezik etkinin olduğu saptanmıştır. Bu araştırmanın devamı olarak planlanan yapı-etki çalışmalarına baz oluşturulması amacı ile bileşiklerin bazı fizikokimyasal parametreleri (sterik, hidrofobik ve elektronik) tayin edilmiştir. Çalışmalarda, sterik, elektronik ve bazı hidrofobik parametre değerleri doğrudan tablo değerlerinden yararlanılarak saptanmış, Rm hidrofobik parametre değerleri ise, deneysel bulgulara dayandırılarak hesaplanmıştır. Anahtar Kelimeler : Benzoin kondensasyonu, imidazol, trisübstitüe imidazol, tetrasübstitüe imidazol, analjezik etki
Bazı 6 [4-(sübstitüe pirol-1-il)fenil]-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon ve 1 (2H)-ftalazinon türevlerinin sentezi ve antihipertansif etkilerinin araştırılması
ÖZET Doktor® Tezi BAZI 6-[4-(SÜBSTITÜE PIROL-l-IL)FENIL]-4,5-DİHİDRO-3(2H)- PİRİDAZİNON VE l(2H)-FTALAZİNON TÜREVLERİNİN SENTEZİ VE ANTİHİPERTANSİF ETKİLERİNİN ARAŞTIRILMASI Ahmet Çağrı KARABURUN Anadolu Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Farmasötik Kimya Anabilim Dalı Danışman: Prof. Dr. ŞEREF DEMIRAYAK 2003 Piridazinon türevlerinin kardiyovasküler sistem üzerinde antihipertansif, pozitif inotropik, platelet agregasyon inhibisyonu ve antiastmatik etkilerinin olduğu literatür araştırmaları sonunda gözlenmiştir. 6-Aril-3(2H)-piridazinon kalıntısının, söz konusu etkiler için bir larmakoforik grup olarak davrandığı göz önüne alınarak, bu çalışmada, antihipertansif etki elde edebilmek amacıyla, bazı türevleri sentezlenmiştir.Çalışmada, 6-[4-(sübstitüe pirol-l-il)fenil]-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon, 2-metil-6-[4-(sübstitüe pirol-l-il)fenil]-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon ve 2-(2- asetiloksietil)-6-[4-(sübstitüe pirol- 1 -il)fenil]-4,5-dihidro-3 (2H)-piridazinonlar ile 4-[4-(sübstilüe pirol- l-il)fcnil]-l(2H)-llaIazinon ve 2-mctil-4-[4-(sübslitüe pirol- l-il)fenil]-l(2H)-ftalazinon türevi bileşiklerin elde edilmesi amaçlanmıştır. Hedeflenen bileşiklere ulaşabilmek için öncelikle iki grup başlangıç maddelerinin, yani, 2-sübstitüe/non sübstitüe 6-(4-arninofenil)-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon ve 2-sübstitüe/non sübstitüe 4-(4-aminofenil)-l(2H)-ftalazinon türevleri ve l-aril-3- karbetoksi-l,4-pentadion türevlerinin hazırlanması sağlanmıştır. Söz konusu aminofenil türevleri ile uygun 1,4-diketonlann asetik asid içinde Paal-Knorr pirol sentezi koşullarında reaksiyona sokularak, amaçlanan bileşiklerin hazırlanması sağlanmıştır. Elde edilen bileşiklerin fiziksel özellikleri, ince tabaka kromatografisinde Rf değerleri ve UV absorpsiyon özellikleri saptanmış; yapılan İR, 1H-NMR, kütle spektroskopisi ve elementel analiz verileri ile kanıtlanmıştır. Elde edilen bileşiklerimizin arasından prototip olarak seçilen on dört adet bileşiğin antihipertansif etkileri, fenilefiin (Phe) ile elde edilen kasılmaya karşı oluşturdukları gevşeme cevaplan ölçülerek araştırılmıştır ve kayda değer etki değerleri elde edilmiştir. Anahtar Kelimeler: Piridazinon, Ftalazinon, Pirol, Antihipertansif aktivite ee»n""222? *ı«!2S»* ıı
Bazı sübstitüe benzilidenanilin türevlerinin sentezleri ve yapı aydınlatmaları ile mutajenik, sitotoksik ve antiproliferatif etkilerinin araştırılması üzerine çalışmalar
ÖZET Yüksek Lisans Tezi BAZI SÜBSTİTÜE BENZİLİDENANİLİN TÜREVLERİNİN SENTEZLERİ VE YAPI AYDINLATMALARI İLE MUTAJENİK, SİTOTOKSİK VE ANTİPİROLİFERATİF ETKİLERİNİN ARAŞTIRILMASI ÜZERİNE ÇALIŞMALAR Ecz. Yusuf ÖZKAY Anadolu Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Farmasötik Kimya Anabilim Dalı Danışman: Prof. Dr. İlhan 1ŞIKDAĞ ŞUBAT 2005 Bu tez kapsamında ana yapı olarak benzilidenanilin çekirdeği içeren toplam 10 adet bileşik, Schiff bazlarının elde edilmesinde kabul edilen standart yöntem ile sentezlenmiştir. Benzaldehid türevleri ve anilin, asidik ortamda etanol içerisinde, kondenzasyon reaksiyonuna tabi tutulmuştur. Sentezlenen bileşiklerden bazıları, kristallendirilerek saflaştırılmış ve spektroskopik yöntemler yardımıyla yapıları aydınlatılmıştır. Her bir bileşiğin erime derecesi ölçülmüş ve literatür verileriyle kıyaslanmıştır. Sentezlenen sübstitüe benzilidenanilin türevi bileşiklerin, sitotoksik etkileri MTT testi ile, mutajenik etkileri Ames Salmonella I mikrozom testi ile, antiproliferatif etkileri ise hücre çoğalması ölçüm kiti (BrdU kiti) kullanılarak saptanmıştır. Çalışma kapsamında bileşiklerin fızikokimyasal özellikleri hakkında bilgi elde edebilmek için, sterik, elektronik ve bazı hidrofobik parametre değerleri, doğrudan tablo değerleri kullanılarak hesaplanmış; RM hidrofobik parametre değerleri ise, deneysel bulgulara dayandırılarak saptanmıştır. Anahtar Kelimeler: Sübstitüe benzilidenanilin, Schiff bazı, sitotoksik etki, MTT, mutajenik etki, Ames Salmonella I mikrozom testi, antiproliferatif etki.
1-aril-2-(4-metilpirazol-1-il) etanon oksim türevlerinin sentezi ve sitotoksik etkilerinin değerlendirilmesi
Amaç: Etkili antikanser bileşikler geliştirmek amacıyla çok kapsamlı araştırmalar yapılmaktadır. Kanser tedavisi üzerine yapılan kimyasal çalışmalarda özellikle azol bileşikleri kullanılmıştır. Azol fonksiyonel grubu içerisinden en çok tercih edilen halka iskeleti ise pirazol halka yapısıdır. Yeni tedavi seçeneklerinde amaç daha az toksik, yan etkileri azaltılmış, hasta için uygulanabilirliği arttırılmış ilaçlar keşfetmektedir. Bu tez çalışmasında "1-(4-Klorofenil)-2-(4-metilpirazol-1-il)etanon oksim" yapısına sahip bileşiklerin tasarlanması, sentezi ve sitotoksik etkilerinin incelenmesi amaçlanmaktadır. Materyal ve Metot: Bu çalışmada 11 yeni bileşiğin tasarlanması, sentezi ve sitotoksik değerlendirilmesi yapılmıştır. Bileşiklerin yapısı 1H-NMR, 13C-NMR ve kütle spektrumu sonucu elde edilen bilgilerle aydınlatılmıştır. Bileşiklerin MCF-7, C6, SH-SY5Y hücre hatlarına karşı in vitro antikanser aktiviteleri ile aydınlatılmıştır. Bulgular: Yapılan antikanser aktivite çalışmaları sonucunda sentezlenen bileşiklerin MCF-7, C6 ve SH-SY5Y hücre hatlarında % canlılık değerleri ve IC50 değerleri hesaplanmıştır. En iyi aktivitenin görüldüğü hücre hattı olan C6 hücre hattında yapı etki ilişkisi ile sonuçların değerlendirilmesi yapılmıştır. Sonuç: Bu denklemler kullanılarak 11 yeni bileşik sentezlenmiştir. G10 bileşiğinin C6 hücre hattına etkili ve aynı zamanda yüksek seçicilik değerine sahip olduğu bulunmuştur. En düşük aktiviteye sahip bileşikler ise G8 ve G9 bileşikleridir. Sentezlenen bileşiklerin hücre canlılığı SH-SY5Y hücre hattına karşı değerlendirilmiştir. Canlı hücreye karşı G10 bileşiğinin diğer bileşiklere göre daha az toksik olduğu yapılan çalışmalarla kanıtlanmıştır. Anahtar Kelimeler: Antikanser, Oksim, Pirazol
Yeni nafimidon oksim ester türevi bileşiklerin sentezleri ve antikonvülsan aktiviteleri
Bu çalışmada, oksim ester türevi yeni 10 bileşiğin sentezi yapılmış, antikonvülsan ve aktiviteleri değerlendirilmiştir.R= -CH2CH3, -(CH2)2CH3, -(CH2)3CH3, -CH(CH3)2, -(CH2)4CH3, -CH(CH2CH2CH3)2, -siklohekzil -CH2-(C6H5), -CH2-NHCOC6H5, -CH=CH-C6H5, -C6H4- C6H5Hazırlanan 1-(naftalen-2-il)-2-(1H-imidazol-1-il)etanon oksimin çeşitli açil grupları ile sübstitisyon reaksiyonu sonucu oksim ester türevleri elde edilmiştir. Sentezi yapılan ve saflaştırılan bileşiklerin bazı fiziksel özellikleri ile ince tabaka kromatografisinde Rf değerleri saptanmıştır. Bileşiklerin yapıları IR, 1H-NMR, kütle spektral verileri ve eleman analizleri ile kanıtlanmıştır.Bileşiklerin antikonvülsan aktiviteleri ?National Institutes of Health? (NIH) Antiepileptik İlaç Geliştirme (ADD) programına yapılmış; antikonvülsan aktivite için maksimal elektroşok nöbet (MES) ve subkütan metrazol nöbet (ScM) testleri, nörolojik bozukluklar için ise rotorod toksisite testi uygulanmıştır. Antikonvülsan tarama testleri uygulanan 9 bileşikten 8'i (Bileşik I-IV, VI, VII, IX, X) MES ve/veya ScM testinde aktif bulunmuştur. I, II, VI ve VII numaralı bileşikler hem MES hem de ScM testinde aktiftir. MES testinde 5 bileşik (Bileşik II, III, VI, VII, IX) yarım saatte 30 mg/kg dozda etkili bulunurken, bileşik I 100 mg/kg dozda, bileşik 10 ise 30 mg/kg dozda 4 saatte koruyucu bulunmuştur. En etkili ve toksik olmayan bileşikler MES testinde III, VI ve IX numaralı; ScM testinde ise VII numaralı türevlerdir.
Bazı 1,2,3-trisübstitüe pirazino benzimidazol türevlerinin sentezi ve antikanser etkilerinin araştırılması
Bu çalışmada, bazı yeni pirazino[1,2-a]benzimidazol türevlerinin sentezi ve antikanser etkilerinin araştırılması amaçlanmıştır. Bunun için, 2-asetilbenzimidazol, uygun 2-bromo asetofenon türevleriyle, aseton içinde potasyum karbonat varlığında reaksiyona sokularak, 1-[2-(aril-2-okzoetil)]-2-asetilbenzimidazol türevleri hazırlanmıştır. Bu şekilde elde edilen diketon bileşikleri, uygun bir benzilamin türeviyle asetik asit içinde ısıtılarak 1-metilen-2-benzil-3-aril-1,2-dihidropirazino[1,2-a]benzimidazol türevlerine ulaşılmıştır. Bileşiklerin yapıları, IR ve 1H-NMR spektral analiz verileri ve elementel analiz sonuçları yardımıyla kanıtlanmıştır.Elde edilen bileşiklerin tümü, Amerikan Ulusal Kanser Enstitüsüne (NCI) sunulmuş, seçilen bileşiklerin antikanser etkileri, dokuz kanser tipine ait altmış hücre serisine karşı in vitro olarak incelenmiştir ve sonuçlar yüzde büyüme değerleri olarak verilmiştir. Diketon bileşiklerinin düşük büyüme yüzdeleriyle oldukça etkili bileşikler olduğu görülmüştür. En etkili bileşik, % 24.53'lük büyüme yüzdesi değeriyle 1-[2-(3-klorofenil)-2-okzoetil]-2-asetilbenzimidazoldür.
Bazı 2-Sübstitüye-N-[4-(1-Metil-4,5-Difenil-1H-İmidazol-2-İl)Fenil] asetamid türevlerinin sentezleri ve antikanser aktivitelerinin araştırılması üzerine çalışmalar
Kanser, belirli bir etyopatolojiye sahip olmadan vücudun çeşitli organlarında vesistemlerinde ortaya çıkabilen progresif bir hastalıktır. Cerrahi ve radyoterapi gibiyöntemlerin yanı sıra, kanser tedavisi için tercih edilen bir başka etkili yol dakemoterapötik ajanların kullanımıdır. Bu nedenle, çeşitli kanser türleri üzerineetkinlik gösterme olasılığı bulunan, yeni kemoterapotik ajanlar geliştirmek içinçalışmalar hala devam etmektedir.İmidazol, birçok ilacın kimyasal yapısında yer alan önemli bir heterosiklikhalkadır. Kanser kemoterapisinde kullanılan bazı ilaçların bu halka sisteminitaşıdığı bilinmektedir. Literatürde ana yapı olarak imidazol taşıyan bileşiklerinsentezlenmesine ve antikanser aktivitelerinin incelenmesine yönelik çok sayıdaçalışma bulunmaktadır.Medisinal kimya alanında, piperazin, benzazol (benzoksazol ve benzotiyazol), veazol (tetrazol, trizol, tiyadiazol ve tiyazolin) halka sistemleri de, yenikemoterapotik ajanlar geliştirme amacıyla, sıklıkla çalışmalara konu edilen bazıdiğer heterosiklik yapılardır.Bu noktadan hareketle, bu çalışmada, imidazol halka sistemi, temel yapı olarakbelirlenmiş ve çeşitli kimyasal reaksiyonlar yoluyla, piperazin, benzazol ve azolhalka sistemlerini taşıyacak biçimde türevlendirilmiştir. Böylece antikanseraktiviteden sorumlu olabileceği tahmin edilen iki farklı farmakofor grubu aynımolekülde içeren on sekiz adet yeni kimyasal bileşik sentezlenmiştir. Elde edilenbileşiklerin yapıları, infrared (IR), nükleer magnetik rezonans (NMR) ve kütlespektroskopisi verileri ile kanıtlanmıştır.Antikanser aktivite ile kimyasal yapı arasındaki ilişkiyi tespit etmek için,bileşiklerin bazı fizikokimyasal parametreleri değerlendirilmiş ve elde edilendeğerler kantitatif yapı etki ilişkileri (KYEİ) analizlerinde kullanılmıştır.Antikanser etki testleri, kolon (HT-29) ve meme (MCF-7) kanser hücre tipleriüzerinde gerçekleştirilmiştir. Test bileşikleri, HT-29 hücreleri üzerinde MCF-7hücrelerine göre daha yüksek aktivite göstermiştir. Seri içerisinde B6 ve B7bileşikleri en etkili bileşikler olarak tespit edilmiştir. Bu bileşikleringenotoksisiteleri hakkında bilgi edinmek amacıyla mutajenite testigerçekleştirilmiş ve mutajen olmadıkları saptanmıştır.
Bazı yeni triazol türevlerinin sentezleri ve antifungal etkilerinin araştırılması
Sistemik fungal enfeksiyonlar, immün sistemi baskılanmış hastalarda önemli morbidite ve mortalite nedenidir. Son yirmi yılda özellikle Candida türlerine bağlı olarak bu tür fungal enfeksiyonların görülme sıklığı önemli ölçüde artmıştır.Yaşamı tehdit eden fungal enfeksiyonların görülme sıklığının artışı, bu enfeksiyonları tedavi etmek için yeni ilaçlara olan ihtiyacı artırmıştır.Literatürde triazollerin en çok kullanılan ve çalışılan antifungal ilaç sınıfı olduğu görülmektedir. Son yıllarda bu bileşiklerin yaygın kullanımı direnç gelişimine neden olmuştur.Bu çalışmanın amacı, yeni triazol türevleri sentezlemek ve antifungal etkilerini araştırmaktır.2-Kloro-N-(benzotiyazol-2-il)asetamid türevlerinin 4-amino-5-(2-siklohekzil/(4-hidroksifenil)etil)-4H-1,2,4-triazol-3-tiyol ile reaksiyonuyla 4-amino-5-(2-siklohekzil/(4-hidroksifenil)etil)-3-[N-(benzotiyazol-2-il)asetamido]tiyo-4H-1,2,4 -triazol türevleri hazırlanmıştır.Bu bileşiklerin yapıları, kızıl ötesi, 1H-nükleer manyetik rezonans, 13C-nükleer manyetik rezonans, kütle spektrumları ve elementel analiz ile aydınlatılmıştır.Sentezlenen bileşiklerin farklı Candida türlerine karşı antifungal etkileri değerlendirilmiştir.
Bazı yeni imidazol türevlerinin sentezleri ve antikandidal etkilerinin incelenmesi
Son zamanlarda tüm dünyada mantar enfeksiyonlarında ciddi bir artış gözlenmiştir. Antifungal tedavi uzun süre ilaç kullanımını gerektiren bir sorundur. Tedavide kullanılan ilaçlara karşı direnç gelişimi en önemli problemlerdendir. Fungal enfeksiyonların görülme sıklığının artışı, bu enfeksiyonları tedavi etmek için yeni ilaçlara olan ihtiyacı artırmıştır. İmidazol halkası, yeni antifungal ilaç geliştirme çalışmalarında medisinal kimyacılar tarafından potansiyel antifungal etkisinden dolayı sıklıkla tercih edilmektedir. Be nedenle sunulan çalışmada bazı yeni imidazol türevlerinin sentezlenmesi ve antifungal etkilerinin araştırılması amaçlanmıştır. Bu çalışmada laboratuvar şartlarında hazırlanan 2-Kloro-N-[4-((1H-imidazol-1-il)metil)fenil]asetamid bileşiği ile ditiyobarmat tuzlarının reaksiyonu sonucu 2-sübstitüetiyokarboniltiyo-N-[4-((1H-imidazol-1-il)metil) fenil]-asetamid türevleri elde edilmiştir. Bu bileşiklerin yapıları, IR ve 1H-NMR spektral bulguları ve elemental analiz sonuçları ile aydınlatılmıştır. Sentezlenen bileşiklerin antifungal etkileri Candida türleri kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Ketokonazol standart antifungal madde olarak kullanılmıştır. Mikrobiyolojik çalışmalar sonucunda, sentezlenen bileşiklerin orta derecede antifungal etkinliğe sahip olduğu tespit edilmiştir. Anahtar Kelimeler: imidazol, ditiyokarbamat, enfeksiyon, antifungal etki
Bazı 2-sübstitüe-5-(benzotiyazol-2-il)-1H-benzimidazol türevlerinin sentezleri ve antikanser etkilerinin incelenmesi
Kanser, sağlıklı hücrelerdeki genetik bilgilerin çeşitli faktörlerle değişmesiyle hücrelerin bölünme kontrolünü kaybetmesi sonucunda, kontrolsüz olarak çoğalmasıyla oluşan bir hastalıktır. Cerrahi ve radyoterapi yöntemlerine ilave olarak kanser tedavisi için tercih edilen bir başka etkili yol da kemoterapötik ajanların kullanımıdır. Buna ek olarak kanserin görülme sıklığı, progresif oluşu ve ölüm oranlarındaki artış nedeniyle, kemoterapötik ajan geliştirmeye yönelik çalışmalar hâlen devam etmektedir. Benzimidazol ve benzotiyazol halka sistemleri sahip oldukları farklı farmakolojik aktivitelerden dolayı önemli birçok ilacın kimyasal yapısının temelini oluşturmaktadır. Kanser kemoterapisinde kullanılan bazı ilaçların, bu halka sistemlerini taşıdığı bilinmektedir. Literatürde ana yapı olarak benzimidazol ve benzotiyazol taşıyan bileşiklerin sentezlenmesine ve antikanser aktivitelerinin incelenmesine yönelik çok sayıda çalışma bulunmaktadır. Bu çalışmada benzimidazol ve benzotiyazol halka sistemlerinin potansiyel antikanser aktiviteleri nedeniyle, her iki halka sistemini aynı kimyasal yapıda barındıran 8 adet yeni bileşik sentezlenmiştir. Elde edilen bileşiklerin yapıları, infrared (IR), nukleer magnetik rezonans (NMR), kütle spektroskopisi (MS) verileri ve elementel analiz sonuçları ile kanıtlanmıştır. Sentez edilen bileşiklerin sitotoksik etkileri ise; A549 (ATCC CCL-185) küçük hücreli olmayan akciğer kanseri hücre hattı, Caco-2 (ATCC HTB-37) kolon kanseri hücre hattı ve NIH3T3 (ATCC CRL-1658) fare embriyo fibroblast hücre hattı üzerinde test edilmiştir. Seri içerisinde 3c ve 3e kodlu bileşiklerin, referans ilaç olan sisplatin ile kıyaslanabilir ölçüde aktivite göstermeleri sonucu, yüksek aktiviteye sahip bileşikler oldukları tespit edilmiştir. Anahtar Kelimeler: kanser, sitotoksisite, benzimidazol, benzotiyazol
Bazı tiyazol türevlerinin sentezi ve aromataz inhibisyonu ve antikanser etkilerinin araştırılması
Meme kanseri, dünya çapında tedavisi genellikle östrojenin vücutta kendiliğinden sentezlenmesinin engellenmesi yoluyla yapılan, kadınlarda yaygın olarak görülen bir kanser türüdür. Aromataz, isminin de yansıttığı üzere, aromatik olmayan androjen halka sistemine aromatiklik kazandırıldığı östrojen sentezinin son aşamasında rol alan bir enzimdir. Tedavi amacıyla genellikle steroitler kullanılır ancak büyük yapıları, aktiviteleri ile birlikte önemli yan etkileri beraberinde getirir. İşte bu amaçla non-steroidal türevlerin geliştirilmesi son yıllarda üzerinde çalışmaya değer bir alan haline gelmiştir. Bu tip ilaçların geliştirilmesinde eşdeğer bir etkinin oluşması için aromatik halkaya bağlı tiyazol türevleri düşünülmüştür. Aromataz enzimi aynı zamanda bir hem grubu içerdiğinden buradaki demirle kompleks yapılarak da spesifik inhibitör aktivite sağlanabilir. Metabolizasyonun en iyi şekle getirilmesi ve etkinin maksimum olması için tiyazol türevine bağlı fonksiyonel gruplar üzerinde yapılacak türevlendirmeler seçicilik ve toksisite açısından önemlidir. Çalışmamızda bu amaçla sentezlenmiş olan 2-piridil-4-fenolsübstitüe tiyazol türevlerinin, insan plasental aromataz sitokrom p450 enzimi üzerinde moleküler modelleme çalışmaları yapılmış ve bunu takiben xtt ölçüm yöntemleriyle antikanser aktiviteleri araştırılmıştır. Hantzsch yöntemine göre sentezlenen tiyazol türevi bileşiklerimizin fiziksel analizleri ve yapı aydınlatma çalışmaları yapılmıştır. Reaksiyon verimleri literatüre uyum göstermiş, spektral çalışmalar ise bileşiklerimizin öngörülen kimyasal yapıda olduklarını desteklemiştir. Sentezlenen bileşikler içinde 7 numaralı bileşik, yapılan XTT antikanser aktivite çalışmaları sonucu MCF7 hücre dizisine karşı en etkili bileşik olarak bulunmuştur. Ayrıca moleküler modelleme sonuçları, yapıların etkinliğini desteklemektedir.
2-sübstitüe-n-[4-(1H-imidazol-1-İL)fenil] asetamid türevlerinin sentezi ve antimikrobiyal aktivitelerinin incelenmesi
Günümüzde pek çok antimikrobiyal ajan olmasına karşın, istenmeyen yan etkiler, toksik etkiler ve direnç problemleri gibi bazı durumlar yüzünden tedaviler yetersiz ve eksik kalmaktadır. Bu nedenle, farklı metodlarla daha az yan etkili, yeni ve etkili bileşiklere ulaşabilmek amacıyla bu alandaki çalışmalar halen devam etmektedir. Bu tez kapsamında 2-Kloro-N-[4-(1H-imidazol-1-il)fenil]asetamid bileşiği ile çeşitli merkapto azol türevlerinin reaksiyonu sonucu 14 adet 2-sübstitüe-N-[4-(1H-imidazol-1-il)fenil]asetamid türevleri sentezlenmiştir. Sentezlenen bileşiklerin yapıları spektroskopik yöntemler ve elemental analiz ile aydınlatılmıştır. Bileşiklerin antimikrobiyal etkileri in vitro aktivite testleri ile belirlenmiştir. Antibakteriyel etki testleri, Staphylococcus aureus ATCC 25923, Enterococcus faecalis ATCC 29212, Enterococcus faecalis ATCC 51922, Listeria monocytogenes ATCC 1911, Klebsiella pneumoniae ATCC 700603, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853, Escherichia coli ATCC 35218 ve Escherichia coli ATCC 25922 türleri kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Kloramfenikol standart antibakteriyel madde olarak kullanılmıştır. Antifungal aktivite testleri ise Candida albicans ATCC 90028, Candida glabrata ATCC 90030, Candida krusei ATCC 6258 ve Candida parapsilopsis ATCC 22019 türleri kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Ketokonazol standart antifungal madde olarak kullanılmıştır. Mikrobiyolojik çalışmalar sonucunda, sentezlenen bileşiklerin orta derecede antimikrobiyal etkinliğe sahip olduğu tespit edilmiştir.
Nifuroksazit analogları içeren yeni benzimidazol türevlerinin sentezleri ve antimikrobiyal aktivitelerinin araştırılması
Bu çalışmada yeni Nifuroksazit analogları içeren yeni benzimidazol türevlerinin sentezlenmesi, spektroskopik analizler ile yapılarının doğrulanması, antimikrobiyal ve sitotoksik etkilerinin araştırılması amaçlanmıştır. Günümüzde mikrobik enfeksiyonların tedavisinde kullanılan birçok ilaç bulunmasına rağmen, mikroorganizmaların antimikrobiyal etkili ilaçlara kısa sürede rezistans kazanması, istenmeyen yan etkiler, toksik etkiler ve enfeksiyonlara karşı ideal özelliklere sahip kemoterapötik bileşiklerin henüz geliştirilememiş olması nedeniyle bu alandaki çalışmalar halen devam etmektedir. Bu çalışmada tasarlanan benzimidazol bileşikleri mikrodalga destekli reaksiyonlar sonucu sentez edilecektir. Sentezlenen türevlerin yapıları IR, 1H-NMR, 13C-NMR, Kütle spektroskopik verileri ve Elemental analiz sonuçları ile aydınlatılmıştır. Sentezlenen bileşiklerin antimikrobiyal ve sitotoksik etkileri in-vitro aktivite testleri ile belirlenmiştir. Yapısında 6-florobenzimidazol, hidrazon ve 2-metilfenil grupları taşıyan C44 kodlu bileşik MIC90 ≤1.95 µg/mL değeri ile Escherichia coli O157:H7 ve Escherichia coli'ye karşı en yüksek aktiviteyi göstermiştir. Aynı bileşiğin sitotoksisite testi sonucunda IC50 değerinin MIC90 değerinden 107.81 kat daha yüksek olduğu tespit edilmiştir
Yeni 5-kloro-6-metoksi-2-[4-(sübstitüe)benziliden]-2,3-dihidro 1H-inden-1-on türevlerinin sentezi ve biyolojik etki çalışmaları
Kanserli hastaların sayısının gün geçtikçe artması nedeniyle, güçlü aktiviteye ve düşük toksisiteye sahip yeni antikanser ajanların geliştirilmesi önem kazanmıştır. Şalkonlar, flavonoit yapısındaki doğal veya sentetik bileşiklerdir. Son yıllarda yapılan çalışmalar, şalkon bileşiklerinin oldukça yüksek antikanser aktiviteye sahip olduklarını göstermektedir. Bu çalışmada, 5-kloro-6-metoksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-onun p-sübstitüe benzaldehit türevleri ile reaksiyonu sonucu yeni şalkon türevleri elde edilmiştir. Sentezlenen bileşiklerin MCF-7 insan meme adenokarsinoma ve HeLa insan serviks karsinoma hücre dizileri üzerindeki sitototoksik etkileri MTT yöntemi ile değerlendirilmiştir. Ayrıca bileşiklerin NIH/3T3 fare embriyonik fibroblast hücre dizisine karşı toksisiteleri araştırılmıştır. 7 no'lu bileşiğin her iki kanser hücre dizisine karşı en fazla sitotoksik etkili bileşik olduğu tespit edilmiştir. Antikanser etkili bileşiklerin her iki kanser hücre dizisi üzerinde DNA sentez inhibisyon etkileri değerlendirilmiştir. 3 no'lu bileşik HeLa hücreleri üzerinde daha fazla DNA sentezi inhibisyonuna neden olurken, 10 no'lu bileşik MCF-7 hücreleri üzerine daha fazla DNA sentez inhibisyonuna neden olmuştur. En aktif bileşiklerin her iki kanser hücre dizisi üzerine apoptotik etkileri araştırılmıştır. 7 ve 10 No'lu bileşikler MCF-7 hücrelerine karşı apoptotik etki gösterirken, 2 ve 3 no'lu bileşikler HeLa hücrelerine karşı en aktif apoptotik bileşikler olarak tespit edilmiştir. Ayrıca 2 no'lu bileşik HeLa hücreleri üzerinde en fazla kaspaz 3 aktivasyonuna neden olan bileşik olarak bulunmuştur.
Synthesis and biological evaluation of new cholinesterase inhibitors
Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disorder mostly influencing the elderly and causes death due to dementia. The main pathogenic feature connected with the progression of this multifactorial disease is the weakening of the cholinergic system in the brain. Cholinesterase (ChEs) inhibitors are recognized as one of the most promising targets in the treatment of AD. The inhibition of both enzymes has been approved as an appropriate therapeutic strategy to reduce the symptoms of disease and prevent disease progression; as well. The speed of medication explore has quickened detectably during the recent decade. Despite efforts to discover the original drugs, a radical treatment for this disease has not been found yet. A few drugs are approved by Food and Drug Administration to treat symptoms of AD. These medications are not ready to change or anticipate malady progression, they are, rather, palliative in easing the symptoms of malady. Inspired by what previously mentioned and by using simple and efficient synthetic way, 2-(9-acridinylamino)-2-oxoethyl piperazine/piperidine/morpholinecarbodithioate derivatives incorporating 9-aminoacridine and Donepezil like analogues were synthesized for the targeted modulation of acetylcholinesterase (AChE) and butyrylcholinesterase (BChE) activity. In general, we have achieved our desired aim, thus, eight derivatives demonstrated a specific and promising action against BChE. Furthermore, compound 4n showed probable inhibitory activity against both enzymes. It has been found that the active compounds are well tolerated in the cytotoxicity test. Possible interactions between the lead compound 4n and BChE enzyme were determined by a docking study. The findings obtained within this thesis will contribute to the development of new and effective synthetic anti-Alzheimer compounds and will ideally encourage future screening against AD.
Yeni tiyazol türevlerinin sentezi ve biyolojik etki çalışmaları
Medisinal kimyada, antikanser ve antifungal ilaç tasarlama ve geliştirme çalışmalarında yeni tiyazolil hidrazon türevleri önem kazanmıştır. Bu çalışmada, kinolin halkası taşıyan yeni tiyazolil hidrazon türevleri sentezlenmiştir. Elde edilen bileşiklerin yapıları, IR, 1H NMR, 13C NMR, kütle spektrumları ve elementel analiz ile aydınlatılmıştır. Sentezlenen bileşiklerin antikandidal etkileri disk difüzyon yöntemi ile değerlendirilmiştir. Ayrıca bu bileşiklerin A549 insan akciğer adenokarsinoma, HepG2 insan hepatosellüler karsinoma, MCF-7 insan meme adenokarsinoma ve NIH/3T3 fare embriyonik fibroblast (sağlıklı) hücre dizileri üzerine sitotoksik etkileri MTT yöntemi ile araştırılmıştır. 4-(4-Florofenil)-2-(2-((kinolin-4-il)metilen)hidrazinil)tiyazol (4), 1 mg/mL konsantrasyonda Candida albicans ve Candida krusei'ye karşı antifungal etki göstermiştir. Antikandidal etkinliği nedeniyle, 4 no'lu bileşiğe Ames MPF genotoksisite testi uygulanmıştır. MTT ve Ames MPF testlerinde, 4 no'lu bileşiğin sitotoksik ve genotoksik etki göstermediği tespit edilmiştir. 4-(Naftalen-2-il)-2-(2-((kinolin-4-il)metilen)hidrazinil)tiyazol (10) bileşiğinin A549 ve MCF-7 hücre dizilerine karşı pozitif kontrol olan cisplatinden daha selektif antikanser etki gösterdiği saptanmıştır. Bunun yanı sıra 4-(4-klorofenil)-2-(2-((kinolin-4-il)metilen)hidrazinil)tiyazol (5) bileşiği HepG2 hücre dizisine karşı cisplatinden daha selektif antikanser etki göstermiştir. Selektivite indekslerinin yüksek olması nedeniyle, bu bileşikler ilerleyen araştırma süreçlerine katılmaya aday bileşikler olarak görülmektedir.
Yeni pirazolin türevi bileşiklerin sentezi ve biyolojik aktivitelerinin incelenmesi
Medisinal kimyada, antikanser ilaç tasarlama ve geliştirme çalışmalarında, pirazolin türevi bileşikler büyük önem kazanmıştır. Bu çalışmada, yeni pirazolin türevleri sentezlendi ve bu bileşiklerin AsPC-1 insan pankreatik adenokarsinoma, U87 ve U251 insan glioblastoma hücre dizileri üzerindeki sitototoksik etkileri değerlendirildi. Bu bileşikler arasında, 1-[((5-(4-metilfenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiyo)asetil]-3-(2-tiyenil)-5-(4-klorofenil)-2-pirazolinin (11) AsPC-1 ve U251 hücre dizilerine karşı sırasıyla 16.8 µM ve 11.9 µM IC50 değerleriyle en etkili antikanser ajan olduğu bulundu. Jurkat insan lösemi T-hücre dizisi ve insan periferal kan mononükleer hücreleri arasında 11 no'lu bileşiğin tümör seçiciliği açıkça görülmektedir. Ümit verici antikanser etkisine bağlı olarak, 11 no'lu bileşik U251 hücrelerinde apoptoz/nekroz değerlendirmesi ve DNA kırılma analizi için seçildi. 11 No'lu bileşik uygulanan U251 hücreleri düşük konsantrasyonda (1.5 µM) apoptotik fenotip gösterdi. Bu ligandın DNA-kırma etkinliği cisplatinden daha belirgindi ve bu etkinliği Fe(II)-H2O2-askorbik asit sistemleri ile açıkça arttırıldı. Bu sonuç, DNA kırılması ve hücre ölümü arasındaki ilişkiyi gösterdi. Anahtar Kelimeler: Pirazolin, oksadiazol, antikanser etki, apoptoz, DNA kırılması
Bazı sübstitüe tiyazolil sülfonamit türevlerinin sentezi ve antikanser etkilerinin araştırılması
Sülfonamit türevlerinin son yıllarda antikanser etkisi üzerine yapılan çalışmalar olumlu sonuçlar vermiştir. Aynı şekilde tiyazol türevlerinin de farklı farmakolojik aktivitelere sahip olduğu bilinmektedir. Sülfonamit ve tiyazol halkalarının azot köprüsü ile bağlı olduğu sentez ürünlerinde antikanser etkisi araştırılmıştır. Bunun için sülfonamit tiyoüre türevleri, 1-(benzotiyazol-2-il)-2-bromoetanon veya 2-bromo-1-(1-metil-benzimidazol-2-il)etanon maddeleri ile Hantzsch tiyazol sentezine göre reaksiyona sokularak on adet 4-[(4-sübstitüe tiyazol-2-il)amino]-N-arilbenzensülfonamit türevi elde edilmiştir (Bileşik 1-10). Sentezlenen bu bileşikler sıçan beyin, insan meme ve insan akciğer kanser hücrelerine karşı sitotoksisite testi ve akım sitometrisi yöntemiyle test edilmiştir. Ayrıca bütün bileşiklerin DNA giraz enzim aktivitesi jel elektroforez yöntemi ile incelenmiştir.
Yeni piridazinon türevlerinin sentezi ve biyolojik aktivitelerinin değerlendirilmesi
Yeni Piridazinon Türevlerinin Sentezi ve Biyolojik Aktivitelerinin Değerlendirilmesi Amaç: Alzheimer hastalığı, dünya genelinde ciddi bir sağlık sorunudur. Yaşlı nüfusta en sık karşılaşılan nörodejeneratif hastalıklardan biridir ve yaşlanan nüfus nedeniyle giderek daha büyük bir halk sağlığı sorun haline gelmektedir. Mevcut tedavi yaklaşımları hastalığı iyileştirme veya ilerlemesini durdurmaya yönelik olmayıp; hastalığın semptomlarını kontrol altında tutmaya yöneliktir. Ayrıca mevcut ilaçların etkisi sınırlı ve çeşitli yan etki profillerine sahiptir. Tüm bu nedenlerden dolayı daha etkili anti-Alzheimer ajanların geliştirilmesine yönelik çalışmalar yoğun bir şekilde sürdürülmektedir. Hastalığın tedavisi için öne sürülen kolinerjik hipotez kapsamında AChE ve BChE enzim inhibisyonu amaçlanmaktadır. Bu tez çalışmasında ''3(2H)-piridazinon'' yapısına sahip bileşiklerin sentezi ve sitotoksik etkilerinin incelenmesi amaçlanmaktadır. Materyal ve Metot: Bu tez çalışmasında 6 yeni bileşiğin sentezi, kolinesteraz aktivitesi ve sitotoksisite değerlendirilmesi yapılmıştır. Bileşiklerin yapısı 1H-NMR, 13C-NMR ve kütle spektrumu sonucu elde edilen bilgilerle aydınlatılmıştır. Bileşiklerin Ven endotel hücre hattı (HUVEC) karşı in vitro sitotoksik etkileri belirlenmiştir. Bulgular: Yapılan kolinesteraz aktivite çalışmaları sonucunda sentezlenen bileşiklerin Ven endotel hücre hattı (HUVEC) hücre hattında IC50 ve Ki değerleri hesaplanmıştır. Sonuç: Sentezlenen tüm bileşiklerin referans ilaca göre daha az toksik olduğu bulunmuştur. Tüm moleküller; özellikle B4 bileşiğinin referans ilaçla kıyaslandığında güçlü inhibisyon profili gösterdiği gözlenmiştir. Anahtar Kelimeler: 3(2H)-piridazinon, AChE, Alzheimer hastalığı, BChE
Synthesis, anticonvulsant and antimicrobial activities of new (Aryl)alkyltriazole oxime ester deiıvatives
Bu çalışmada, oksim ester türevi yeni 10 bileşiğin sentezi yapılmış, bileşiklerin antikonvülsan ve antimikrobiyal aktiviteleri değerlendirilmiştir.Hazırlanan 1-(naftalen-2-il)-2-(triazol-1-il)etanon oksimin çeşitli açil grupları ile sübstitüsyon tepkimesi sonucu oksim ester türevleri elde edilmiştir. Sentezi yapılan ve saflaştırılan bileşiklerin bazı fiziksel özellikleri ile ince tabaka kromatografisinde Rf değerleri saptanmıştır. Bileşiklerin yapıları IR, 1H-NMR, kütle spektral verileri ve eleman analizleri ile kanıtlanmıştır.Bileşiklerin antikonvülsan aktiviteleri ?National Institutes of Health? (NIH) Antiepileptik İlaç Geliştirme (ADD) programına uygun olarak yapılmış; antikonvülsan aktivite için maksimal elektroşok nöbet (MES) testi, nörolojik bozukluklar için ise rotorod toksisite testi uygulanmıştır. Antikonvülsan tarama testleri uygulanan 10 bileşikten 8'i (Bileşik 2-9) MES testinde aktif bulunmuştur. Sentezlenen bileşiklerin 1-sübstitüe-1H-azol grubu antifungal bileşiklere yapısal benzerliği nedeniyle antimikrobiyal aktiviteleri mikrodilüsyon yöntemi kullanılarak tayin edilmiştir. Bileşiklerde 64-128 µg/ml dozda antifungal aktivite gözlenirken, 128-1024 µg/ml dozda antibakteriyel aktivite gözlenmiştir.
Investigation of the structural similarity of aromatase inhibitors developed for the treatment of breast cancer
Aromatase is a cytochrome P450 enzyme complex that serves a critical role in hormone regulation and various physiological processes by converting androgens into estrogens. In human breast cancer tissue, there is an overexpression of the aromatase enzyme. Aromatase inhibitors (AIs) are employed in the treatment of estrogen-dependent breast cancer in postmenopausal women to block the enzyme aromatase, thus inhibiting estrogen production. Undesirable effects associated with current AIs have necessitated an ongoing search for novel candidates with aromatase-inhibitory properties. This research focuses on the similarity of all known active AIs studied from 2010 to 2022, comprising 250 AI compounds collected from the literature through the Clarivate Analytics database (Web of Science). These compounds are described using various molecular descriptors and fingerprints, and then classified using K-means clustering and hierarchical clustering methods. Hierarchical clustering, in combination with ECFP fingerprints, produced promising results, dividing AI compounds into two main groups: steroidal and non-steroidal. The non-steroidal group is further subdivided into natural and synthetic compound groups. Using the results of ECFP fingerprints hierarchical clustering, we predict the antineoplastic activity of breast cancer via Passonline. Interestingly, we find that the group of natural compounds, all of which are active according to Passonline, is predominantly derived from Thailand. This methodology holds the potential to classify previously identified structures and serves as a valuable tool for evaluating active compounds on a given target.
Synthesis and biological activity studies of some novel indole ring-linked thiazolidone hybrid molecules
Abba, A. Synthesis and Biological Activity Studies of Some Novel Indole Ring Linked Thiazolidone Hybrid Molecules Yeditepe University Institute of Health Science, PhD Thesis on Pharmaceutical Chemistry Programme, İstanbul, 2024. The purposes of this study were the synthesis, characterization, biological activities and in silico ADME studies of novel indole-thiazolidin-4-one hybrid compounds. In this study, (2E/Z,5E/Z)-5-(substituted) benzylidene-2-{[2-(3H-indol-3-yl)ethyl]imino}-3-phenyl-1,3-thiazolidin-4-one derivatives were synthesized through 3 steps protocol. In the first step, 1-(2-(indole-3-yl) ethyl)-3-phenylthiourea (I) was synthesized by dissolving phenylisothiocyanate in toluene and combined with tryptamine at room temperature for 2 hours. In the second step, compound I was dissolved in ethanol and followed by the addition of anhydrous sodium acetate, the mixture was kept in cold medium in order to introduce chloroacetyl chloride and refluxed for 12 hours to produce (2E/Z)-2-{[2-(3H-indol-3-yl)ethyl]imino}-3-phenyl-1,3-thiazolidin-4-one (II). Finally, product (II) was dissolved in ethanol and followed by the addition piperidine as base and the desired derivative of aromatic aldehydes and refluxed 30 minutes in order to obtaine twenty four novel derivatives of the final form of product (III) (2E/Z,5E/Z)-5-(substituted) benzylidene-2-{[2-(3H-indol-3-yl)ethyl]imino}-3-phenyl-1,3-thiazolidin-4-one. Structure identification of the synthesized compounds was done by spectral methods such as IR, 1H NMR, 13C NMR and LC/Q-TOF Spectrum methods. The anti-microbial activity of compounds 1-24 was assessed using the disc diffusion method. Compounds were subjected to testing against Enterococcus hirae ATCC 10541, Enterococcus faecalis ATCC 29212, Staphylococcus aureus ATCC 6538, Escherichia coli ATCC 10536, Acinetobacter baumannii ATCC 19606, Pseudomonas aeruginosa ATCC 15442, and Candida albicans ATCC 10231. The synthesized compounds showed moderate activity in general against the tested microorganism. The highest anti-bacterial activity against Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli compounds 4, 8, 10, 11, 12, 14, 19, 21 and 24 gave the highest inhibition zone of 18 mm. While the highest anti-fungal activity against C. albicans was observed through compounds 4, 8, 10, 11, 12, 14, 19, 21, 24 as the best in terms of the inhibition zone by having a diameter of 15 mm. Also, agar dilution method for MICs determination of antimicrobial activity of these compounds was tested against Enterococcus hirae ATCC 10541, Enterococcus faecalis ATCC 29212, Staphylococcus aureus ATCC 6538, Escherichia coli ATCC 11229, Acinetobacter baumannii ATCC 19606, Pseudomonas aeruginosa ATCC 15442 and Candida albicans ATCC 10231 microorganisms. The minimum inhibitory concentration of the compounds 4, 8, 10, 11,12, 14, 19, 21 and 24 against Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli and C. albicans were 25 μg/mL. On the other hand, the synthesized compounds (1-24) demonstrated their cytotoxic effects on breast cancer cell line (MCF-7), non-tumorigenic mammary epithelial cells (MCF12A), Human Umbilical Vein Endothelial Cell (HUVEC), adenocarcinomic human alveolar basal epithelial cells (A549) and human prostate cancer cell line (PC3). The tested compounds showed excellent to moderate cytotoxic activity according to their pharmacophore moiety. The compounds 8, 10, 15, 21 and 23 showed the highest activities in terms of minimum inhibitory effect and selectivity. For that, they were selected for their tubulin polymerization inhibitory activity, where they showed vinblastine-like activity in inhibiting the tubulin polymerization for 20 minutes. Within the scope of in-silico studies, the values of the synthesized compounds were tested for their ability in hydrogen bonding formation, the partition coefficient between n-octanol and water (log Po/w), Water Solubility (log S), pharmacokinetics and skin permeability (log Kp) regarding absorption, distribution, metabolism and elimination properties (ADME) were calculated using the SwissADME module. The below structure shows the general formula of synthesized compounds. R: H, 4-nitro, 4-chloro, 3-methyl, 3-methoxy, 2-ethyl, 2-methyl, 4-hydroxy, 3-fluoro, 3-ethoxy-4-hydroxy, 2-methoxy, 2,4-dimethoxy, 4-bromo, 4-fluoro, 3-hydroxy-4-methoxy, 2,3-dimethyl, 2-bromo, 3-bromo-4-hydroxy , 2,5-dimethyl, 3,5-dibromo-4-hydroxy, 3,4-dimethyl, 2,4,5-trimethoxy, 3,5-dichloro, and 2,5-dichloro. Keywords: Indole, Thizaolidin-4-one, Antimicrobial, Anticancer, cytotoxicity, Tubulin, Tubulin Polymerization Inhibitors, Vinblastine.
N-sübstitüe-3-methylindol türevlerinin sentezi ve biyolojik etkilerinin incelenmesi
In this study, ten novel compounds with the general structure of 1-[(substituted-1-piperidinyl)methyl)]-3-methyl-1H-indole and 1-[(4-(substituted-1-piperazinyl)methyl)]-3-methyl-1H-indole, were synthesized using one-pot reaction method. In order to obtain the desired compounds a mixture of 3-methylindole, formaldehyde and various substituted piperidine and piperazine derivatives were reacted in ethanol under reflux condition for 4-6 hrs. The structure elucidation of the synthesized compounds was confirmed using FT-IR, 1H-NMR and 13C-NMR spectroscopic methods. The antimicrobial activity of the compounds was assessed using the disc diffusion method, the results indicated that compounds 1, 2, ,7 and 10 revealed the highest antibacterial activity against Enterococcus hirae, Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus with inhibition zone of 20 mm, and the highest anti-fungal activity against Candida albicans with inhibition zone of 15 mm. Reference compounds used were ofloxacin for the antibacterial study and nystatin for the antifungal study. In vitro cytotoxic activity screening of the compounds was performed against breast cancer (MCF-7) and noncancerous Human Umbilical Vein Endothelial (HUVEC) cell lines. Compounds 1, 2, 3, 9 and 10 exhibited selective inhibitory effect on MCF-7 cells with an IC50 values of 27, 53, 35, 32 and 31 μM respectively. Tamoxifen was used as a reference drug.
Synthesis and biologic activity studies of some substitued n-(1,3-dioxohexahydro-2h-isoindol-2-yl)benzenesulfonamide derivatives
In the course of this study five out of ten novels substitued N-(1,3-dioxohexahydro-2H-isoindol-2-yl)benzenesulfonamide (compound 1-10) were synthesized byusing two different methods. In the first method, the cis-1,2-cyclohexanecarboxylic anhydride and sulfa derivatives were conventionally heated in acetic acid for 4 hours In the second method, the cis-1,2-cyclohexanecarboxylic anhydride and sulfa derivatives were dissolved in DMF and radiated by microwave. Structure elucidation of the synthesized compounds were confirmed by UV, IR 1H-NMR,13C-NMR with mass spectral methods. Anticancer activities of the compounds were studied on human breast cancer (MCF7) cell lines by MTT assay. Anti-inflammatory activities of the compounds were examined by measuring nitrite concentrations by using a colorimetric method based on the Griess reaction on RAW 264.7 macrophage cells. Synthesized compounds generally showed moderate or no cytotoxic activity against MCF7 cell line. Among them, 4-(1,3-dioxohexahydro-2H-isoindol-2-yl)-N-(1,3-thiazol-2-yl)benzenesulfonamide (compound 3), 4-(1,3-dioxohexahydro-2H-isoindol-2-yl)-N-(4,5-dimethoxypyrimidin-2-yl)benzenesulfonamide (compound 7), and 4-(1,3-dioxohexahydro-2H-isoindol-2-yl)-N-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)benzenesulfonamide (compound 10) presented activity against MCF7 cancer cell lines with IC50 values of 87.9 2.34 μM, 71.5 3.01 μM, and 89.3 2.05 μM, respectively. Proposed compounds were also analyzed for their anti-inflammatory activity on RAW 264.7 macrophage cells. Among them, 4-(1,3-dioxohexahydro-2H-isoindol-2-yl)-N-(6-mmethoxypyridazin-3-yl)benzenesulfonamide (compound 4), 4-(1,3-dioxohexahydro-2H-isoindol-2-yl)-N-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide (compound 1) and 4-(1,3-dioxohexahydro-2H-isoindol-2-yl)benzenesulfonamide (compound 9) presented activity against RAW 264.7 macrophages with NO inhibition (% of control) values of 24.43 3.16 μM, 9.73 1.04 μM and 6.44 2.48 μM, respectively. No significant cytotoxic activities on RAW 264.7 macrophage cells were observed under all tested concentrations and IC50 values of the tested compounds were higher than 500 μM. Compounds 1-10 Figure 1: Structures of the synthesized compounds (1-10)
Design, synthesis and evaluation of the biological activity of novel coumarin derivatives
Coumarins, (2H-1-benzopiran-2-one) derivatives that can be isolated from several plants, have been reported for their anticoagulant, antimicrobial, anti-inflammatory or anticancer activity. Some of these structures are currently approved for the treatment of cardiovascular diseases (warfarin), as antibiotics (novobiocin or chlorobiocin) or as an anticancer drug (geiparvarin). Given the great potential of this structure and the limited number of studies that focus on molecules that derive from the 8th carbon of the benzopiranone heterocycle, we synthesized in this project thirty eight coumarin derivatives (2 - 50), twenty two of them being novel, by substituting to the 8th carbon of the benzopiran ring some aromatic and aliphatically subtituted piperidine and piperazines. Synthesized derivatives were evaluated for their anti-inflammatory activity, analgesic activity and cytotoxicity. Targeted molecules were synthesized in two steps. The first step consisted on the synthesis of the 7-hydroxy-4-methyl-chromen-2-one coumarin scaffold via the Pechmann reaction. In the second step, the 7-hydroxy-4-methyl-chromen-2-one coumarin scaffold, (compound 1), was derivatized with aromatic and aliphatic substituted piperazine and piperidine groups. Structures of synthesized compounds were elucidated with 1H-NMR, 13C-NMR, LC-MS, FT-IR. The anti-inflammatory and analgesic activities and cytotoxicity were performed in vitro. Cytotoxicity assays were carried out with the MTT test on RAW264.7 macrophage and MCF-7 breast cancer cells. The nitrite inhibition test was applied for evaluating the anti-inflammatory activity on RAW264.7 macrophage cells. Indomethacin (IND) and L-NAME were used as reference drugs for both anti-inflammatory and cytotoxicity tests. For the analgesic activity, PGE2 production was monitored. According to the results, compound 11, 23 and 31 revealed promising anti-inflammatory activity. Their results were better than the reference drugs and compound 11 was three times more active than IND. Additionally, compound 11 demonstrated some analgesic activity with low cytotoxicity. Keywords: Coumarin, piperazine, piperidine, anti-inflammatory activity, analgesic activity, cytotoxicity.
Synthesis and activity studies on novel 6-methoxybenzothiazole-piperazine derivatives with propanamide chain
In this study, ten novel compounds, bearing N-(6-methoxybenzothiazol-2-yl)-3-(4-substituedpiperazinyl)propanamide backbone were synthesized. In vitro antibacterial and antifungal activity were determined using of Ofloxacin and Nystatin as standards respectively. To obtain starting compound, 2-amino-6-methoxybenzothiazole was acylated with 3-chloropropionyl chloride. After substitution of chlorine in 3-chloro-N-(6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl)propanamide by different piperazine derivatives, the target compounds were obtained. Structure elucidation of the synthesized compounds were confirmed by UV, FT-IR, 1H-NMR, 13C-NMR, mass spectral and elemental analysis methods. In addition, their antibacterial and antifungal activity were evaluated in vitro by agar-based disc diffusion and minimum inhibitory concentration assays against Staphylococcus aureus (ATCC 6538), Pseudomonas aeruginosa (ATCC 15442), Escherichia coli (ATCC 11229) and Candida albicans (ATCC 10231) strains. According to activity results, the most active compounds were compounds 2 and 5 against Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli and Candida albicans with (inhibition zone: 12 mm). Docking studies were performed to predict the interactions of compounds in test set with DNA gyrase subunit B of S. aureus. Under light of docking studies, a new compound with promising GyrB inhibition was designed. Keywords: Antimicrobial, benzothiazole, piperazine, antibacterial, antifungal.
The analysis of the structural similarity of some antidepressants and anti-inflammatory molecules
Currently many studies link depression to inflammation and mechanism that underlie this connection are being elucidated. Also new treatment strategies for these comorbid diseases that combine the use of antidepressants (AD) with anti-inflammatory agents (AI) are being suggested. However, to the best of our knowledge, no study yet investigated the structural similarity of the compounds used to treat these two diseases. Thus, in this study we examined whether there is any structural similarity between AD and AI molecules in silico. We gathered from the literature the AI and AD derivatives using Clarivates Analytics database (Web of Science) and we covered the period from 2008-2017. Then we did a manual search and obtained the most similar structures. In order to be able to discuss our results we also used computational methods and measured the similarity of the compounds using the cosine and Tanimoto similarity coefficients. By this method, we found 12 similar structures two of these, which are 7-{2-[4-(2-chlorophenyl)piperazin-1-yl]ethyl}-1,3-dimethylpurine-2,6-dione known as (KMUP-1) (AI8), and 7-{4-[4-(3-chlorophenyl)piperazin-1-yl]butyl}-1,3-dimethylpurine-2,6-dione (AD10), their similarity was 96%. We found also that the coumarin derivatives AD16 and AD17 are 80% similar to the compound AI12. Keywords: antidepressant, anti-inflammatory, structure, similarity, comorbid diseases
Quantitative analysis method development for benzalkonium chloride
Nowadays, the usage of clean-hygiene products as fast moving consumer goods which present a rapid solution is widely increasing. The most popular products of all these are wet wipes for hand cleaning. Wet wipes are produced for variety purpose such as baby cleaning, surface cleaning. Also, there are antibacterial types of wet wipes for hand cleaning. Benzalkonium chloride, benzethonium chloride, cetrimide, chlorhexidine, hexachlorophene, alcohol, hydrogen peroxide, hexamine hippurate, triclosan, cetylpyridinium chloride, dequalinium chloride are used as antibacterial agents in wet wipes. Benzalkonium chloride is quaternary ammonium surfactant, which widely used in health care and cosmetic preparations and it is also used as topical antiseptic and medical equipment disinfectants. Benzalkonium chloride which is a mixture of alkylbenzyldimethylammonium chlorides homologues, have an important biocide character. According to the usage field of Benzalkonium chloride, its concentrations are variable and it is an irritant substance when it is used in the high concentration. Particularly useful for protecting the baby's skin condition can cause discomfort, such as dermatitis. Due to these adverse effects, amount of Benzalkonium chloride has to be examined in wet wipes. In this study, a quantitative analysis method of Benzalkonium chloride was developed by using capillary electrophoresis that would become a powerful separation technique. As capillary electrophoresis was applied on different solutions of Benzalkonium chloride successfully, the homologues of Benzalkonium chloride were identified and confirmed in this study. Quantitative analysis was carried out by the external standard method. The electrophoretic separation was performed by using 75 mM pH 6.0 phosphate buffer solution with 30 percent Acetonitrile as electrolyte. The separation voltage was 10 kV, and the temperature was held at 18 centigrade degree. Samples which include 5 mg/ml Benzalkonium chloride solutions were introduced by hydrodynamic way by using 50.0 mbar pressure during 3 s. The method developed was validated according to ICH guideline and performed on wet wipes that contains 0.1 percent the concentration of Benzalkonium chloride, without any extraction productively and the calibration curves showed good linearities.
Synthesis and biological studies of some 3-substituted-2,4(1H,3H)-quinazolinedione derivatives
In this thesis, twenty eight novel derivatives of 6,7-disubstituted-3-{2-[4-(substituted)piperazin-1-yl]-2-oxoethyl}quinazoline-2,4(1H,3H)-dione (compound 7-34) have been synthesized and their antimicrobial and anticancer activities were evaluated. Synthesis of the target compounds were started by the reaction of 4,5-disubstituted-2-aminobenzoic acid derivatives with ethyl isocyanatoacetate in basic media to form 4,5-disubstituted-2-[3-(2-ethoxy-2-oxoethyl)ureido]benzoic acid derivatives (compound 1-3). These products were submitted to the ring closure reaction by refluxing in concentrated hydrochloric acid to prepare 2-(6,7-disubstituted-2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazolin-3(2H)-yl)acetic acid derivatives (compound 4-6). The target compounds, 6,7-disubstituted-3-{2-[4-substitutedpiperazin-1-yl]-2-oxoethyl} quinazoline-2,4(1H,3H)-dione derivatives (compound 7-34) were obtained by the amidation reaction of (6,7-disubstituted-2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazolin-3(2H)-yl)acetic acid derivatives (compound 4-6) with various 1-substitutedpiperazines in the presence of DCC coupling reagent. Structure identifications of the compounds were done by 1H-NMR, UV and IR spectral methods and elemental analysis. 13C-NMR and mass spectral techniques were also applied for compounds 11, 20 and 32. Antimicrobial and anticancer activities of the compounds were examined by using disc diffusion and Sulforhodamine B test, respectively. Synthesized compounds were screened against two gram positive bacteria strains, Bacillus subtilis and Staphylococcus aureus, by using agar-based disc diffusion method. The compounds generally showed mild to moderate activity compared with ampicillin as standard. Among them, 3-[2-(4-Cyclohexylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl]-6,7-dimethoxyquinazoline-2,4(1H,3H)-dione (compound 29) exhibited the highest zone inhibition value of 14 mm against S. Aureus. According to the cytotoxicity screening results, the compounds generally showed moderate or no cytotoxic activity. 3-{2-[4-(4-Chlorobenzyl)piperazin-1-yl]-2-oxoethyl}quinazoline-2,4(1H,3H)-dione (compound 7) presented the highest activity against hepatoma (HUH-7), breast cancer (MCF-7) and colorectal cancer cell line (HCT-116) with the IC50 values of 2.5, 6.8 and 4.9 µM, respectively.
Thiazolidine carboxylic acid derivatives as antioxidant molecules; synthesis and evaluation
Oxidative stress that corresponds to a significant increase in free radical concentration in cells can cause considerable damage to crucial biological macromolecules if not prevented by cellular defense mechanisms. The low-molecular-weight thiol glutathione (GSH) constitutes one of the main intracellular antioxidants. It is synthesized via cysteine, an amino acid found only in limited amounts in cells because of its neurotoxicity. Thus, to ensure an efficient GSH synthesis in case of an oxidative stress, cysteine should be provided extracellularly. Yet, given its nucleophilic properties and its rapid conversion into cystine, its corresponding disulfide, cysteine is usually supplemented in a prodrug approach. In this study, the antioxidant properties of o, m or p substituted (2RS,4R)-2-phenyl-thiazolidine-4-carboxylic acid derivatives (1-12), heterocycles that potentially convert into cysteine in physiological conditions, were investigated. (2RS,4R)-2-phenyl-thiazolidine-4-carboxylic acid derivatives were synthesized by condensing L-cysteine with a series of mono or di substituted benzaldehydes. Compounds were characterized by LC-MS, FT-IR , 1H NMR, 13C NMR and elemental analisis. In vitro antioxidant properties were evaluated using the classical 1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl (DPPH) radical scavenging assay and by determining the cupric reducing antioxidant capacity (CUPRAC). Compounds are shown to exhibit relevant antioxidative properties that are not only attributed to cysteine release but also to the direct antioxidant capacity of the thiazolidine cycle itself.
Synthesis and antimicrobial activity of 3,5-disubstituted-1,3,4-oxadiazole derivatives
In this study, twenty two original derivatives of 5-(3,4-dichlorophenyl)-3-(4-substitutedpiperazino)methyl-1,3,4-oxadiazole-2(3H)-one have been synthesized. Their antimicrobial activity was screened compared to reference drug nystatin. 5-(3,4-Dichlorophenyl)-3-(4-substitutedpiperazino)methyl-1,3,4-oxadiazole-2(3H)-ones were synthesized by the reaction of 3,4-dichlorobenzoic acid as the starting material with hydrazine hydrate. Triethylamine, 1,1?-carbonyldiimidazole and tetrahydrofurane were added to synthesize 1,3,4-oxadiazole ring. 5-(3,4-Dichlorophenyl)-3-(4-substituted piperazino)methyl-1,3,4-oxadiazole-2(3H)-one derivatives were obtained by Mannich reaction of appropriate piperazine derivatives with 1,3,4-oxadiazole.The physical properties and Rf values on thin layer chromatography of the synthesized compounds were determined. Structure identification of the compounds was done by IR, 1H-NMR, 13C-NMR spectra, X-Ray crystallography and elemental analyses. Antimicrobial activity screening of compounds were determined by disc-diffusion methods against Aspergillus sp., Fusarium oxysporium, Botrytis cinerea, Penicillium sp., Bacillus megatarium, Escherichia coli, Staphylacoccus aureus and Pseudomonas aeruginosa strains.According to the activity studies, all compounds possess selective antifungal effect. Compound 2 and 8 show better activity against Aspergillus sp. Compound 15, 17, 18 and 20 show similar activity whereas; 1, 2 and 10 have higher activity against Fusarium oxysporium compared to nystatin. Compound 2, 3, 4 and 16 show preferable activity and also Compound 15 show efficient activity against Botrytis cinerea. Except compounds 5 and 9, all 5-(3,4-dichlorophenyl)-3-(4-substitutedpiperazino)methyl-1,3,4-oxadiazole-2(3H)-one derivatives show moderate to better activity than standard against Penicillium. Among all novel synthesized 1,3,4-oxadiazole derivatives, compound 2 and 15 possess best antimicrobial activity.
Synthesis and pharmacological studies of some phthalimide derivatives
In this study, compounds having N-[4-(1,3-dioxo-isoindolin-2-yl)phenyl] sulfonylacetamide, N-[4-(-1,3-dioxo-isoindolin-2-yl)phenyl] sulfonylbenzamide (compounds 1a-1g) and N-[4-(4,5,6,7-tetrafloro-1,3-dioxo-isoindolin-2-yl)phenyl]sulfacetamide and N-[4-(4,5,6,7-tetrafloro-1,3-dioxo-isoindolin-2-yl)phenyl] sulfonylbenzamide (compounds 2a-2h) structures were prepared and screened for their antituberculer activity.Commercially available phthalimide and 4,5,6,7- tetraflourophthalimide were used. Phthalimide and 4,5,6,7- tetraflourophthalimide with corresponding sulfonamide derivatives were refluxed in acetic acid to yield the target compounds.Physical and TLC behaviour of the synthesized compounds were determined. IR and 1H-NMR methods were used for the structure elucidation. Structures of new compounds 1a, 1b, 1e, 2a, 2b, 2c, 2d, 2e, 2f, and 2h were also supported by the elemental analysis.Antituberculer activities of target compounds were screened via micro broth dilution technique using Middlebrook Broth 7H9 as media. All tested molecules were dissolved in dimethylsulfoxide and their ½ dilutions were prepared in 0.2 ml tubes. Most active compounds were 2c, 2d, 2f and 2h, having activity with MIC of 32 µg/ml.
Synthesis and activity studies on some novel 1,4-disubstitutedpiperazine derivatives
ABSTRACTGürdal, E. E., Synthesis and Activity Studies On Some Novel 1,4-Disubstitutedpiperazines. Yeditepe University Institute of Health Sciences, Ph. D. Thesis of Pharmaceutical Chemistry Programme, Istanbul, 2012.In this study, fifty one compounds with structures of N-substituted-4-[((4-substituted)diphenyl)methyl]piperazine-1-thioamide/-carbothioamide and N-[substitutedbenzoyl/phenylsulfonyl]-4-[((4-substituted)diphenyl)methyl]piperazine were prepared. Seventy four compounds are original. In vitro cytotoxic activities were screened in comparison with the reference drugs camptothecin (positive control) and 5-fluorouracil (reference).Benzhydrylpiperazine, 4-chlorobenzhydrylpiperazine and 4,4?-difluoro-benzhydrylpiperazine were synthesized by reflux of piperazine and suitable benzhydryl chlorides in alkali medium. Compounds were synthesized with reactions of benzhydrylpiperazine derivatives with suitable isocyanates, isothiocyanates, benzoyl chlorides and sulfonyl chlorides in room temperature with triethylamine.Structures of compounds were clarified with IR, 1H-NMR, 13C-NMR, mass spectroscopies, X-Ray crystallography and elemental analyses, also their physical characteristics and Rf values on thin layer chromatography were determined. In vitro cytotoxic activity screening of compounds were performed with sulphorodamine B method against breast cancer (MCF-7), hepatocellular carcinoma (HUH-7) and colorectal carcinoma (HCT-116) cell lines.Against HUH-7 cell line, in general, 4-chlorobenzhydrylpiperazine derivatives were more potent than other derivatives. The most potent compound against this cell line was N-(4-cyanophenyl)-4-[(4-chlorophenyl)(phenyl)methyl]piperazine-1-carboxamide (compound 25; IC50 = 1.29 micromolar).The most potent compound against MCF-7 cell line was 1-(4-bromobenzoyl)-4-[bis(4-fluorophenyl)methyl]piperazine HCl (compound 36; IC50 = 2.21 micromolar).The most potent compounds against HCT-116 cell line were N-tert-butyl-4-(diphenylmethyl)piperazine-1-carboxamide (compound 2; IC50 = 1.01 micromolar) and N-(4-cyanophenyl)-4-[(4-chlorophenyl)(phenyl)methyl]piperazine-1-carboxamide (compound 25; IC50 = 1.81 micromolar).Keywords: Piperazine, 1-benzhydrylpiperazine derivatives, isocyanate, isothiocyanate, benzoyl chloride, sulfonyl chloride, cytotoxic activity
Molecular modeling and activity studies of the compounds active on the Escherichia Coli and Staphylococcus Aureus DNA gyrase B ATPase active site
For the design of new ligands, the use of computational methods and algorithms, such as HTVS (High Throughput Virtual Screening), docking-scoring and statistical methods such as ROC curves (Receiver Operating Characteristic curves) are among the popular methods used today. Generally, to use these methods, there must be X-Ray crystallography data or a homology model presenting macromolecule and ligand structures to study interactions. In alternative antimicrobial clinical treatment, the development of molecules based on DNA gyrase enzyme inhibition is important in cases such as Escherichia coli (E. coli) and Staphylococcus aureus (S. aureus) which not only have Gram - / Gram + distinction but also multiple drug resistance. Recently published information regarding E. coli and S. aureus, crystallographic data of DNA gyrase B (PDB id: 3G7E and 3G7B) give us an opportinity to use the methods of computer usage-based drug research in determining gram +/- selective inhibitor compounds. When we investigated the amino acid-ligand interactions of both E. coli and S. aureus, DNA gyrase B active sites with the help of crystallographic data and compared these interactions with the previous literature belong to DNA gyrase B ATPase inhibitors, we determined that some of the water molecules have major impact during these interactions in terms of selectivity. In this study, first, trial and test sets were prepared by consequent enrichment of the 5000 and 50000 ZINC databases with known E. coli and S. aureus DNA GyrB ATPase inihibitor molecules. Then, the trial set was evaluated, considering the contribution of water moleculoes on interactions, the trial set was screened on the active site of the ATPase E. coli and S. aureus DNA gyrases using crystallographic data and a HTVS method. The analysis of subset docking score led to the identification of novel interaction patterns. When these interaction paterns were screen over the test set similarly, 20 maximum scored compounds were determined and further tested against novobiocin standard with gel based E. coli and S. aureus. supercoiling assays, their activity and selectivity. The highest scoring N'-(1-naphthylcarbonyl)-2,1,3-benzothiadiazole-5-carbo-hydrazide structure showed a selective inhibition tword E. coli and S. aureus DNA gyrase B ATPases.
Ornidazol 250 mg film tablet için ilaç ana dosyasının (CTD) hazırlanması
Bu çalışmada amebisid, bakterisid ve trikomonosit etkili bir nitroimidazol grubu olan ornidazol 250 mg film tablet için uygun formülasyon geliştirilmiş ve pilot ölçekte üretim yapıldıktan sonra tabletin bitmiş ürün analizleri yapılmıştır.Bitmiş ürün ana dosyası olduğu için P bölümü, P bölümünde ise Kimyasal, Farmasötik ve Biyolojik Bilgileri içeren 3. modül incelenmiştir.3.2.P Tıbbi Ürün3.2.P.1Tıbbi Ürünün Tanımı ve Kompozisyonu3.2.P.1.1Dozaj formun tanımı3.2.P.1.2Bileşim3.2.P.1.3Ambalaj Şekli3.2.P.2Farmasötik Gelişim3.2.P.2.1Tıbbi Ürün Bileşimi3.2.P.2.1.1Etkin Madde3.2.P.2.1.1.1Etkin Maddenin Polimorfik Yapısı3.2.P.2.1.2Yardımcı Maddeler3.2.P.2.1.2.1Test Ürün ile Referans Ürün Bileşimlerinin Karşılaştırılması3.2.P.2.2Tıbbi Ürün3.2.P.2.2.1Formülasyon Gelişimi3.2.P.2.2.1.1Formülasyonun seçimi3.2.P.2.2.1.2 Test ürünle Referans ürünün Safsızlık (safsızlık) İçeriklerinin Karşılaştırması3.2.P.2.2.1.3 Etkin maddenin çözünürlüğü3.2.P.2.2.1.4 Test ürünle Referans ürünün Çözünme Hızı Profillerininin Karşılaştırması3.2.P.2.2.2Eksez - Doz3.2.P.2.2.3Fizikokimyasal ve Biyolojik Nitelikler3.2.P.2.2.3.1 Çözünme Hızı3.2.P.2.3 Üretim Proses Gelişimi3.2.P.2.4 Kap Kapak Sistemi3.2.P.2.5 Mikrobiyolojik Özellikler3.2.P.2.6 Geçimlilik3.2.P.3Üretim3.2.P.3.1Üretici / Üreticiler3.2.P.3.2Seri Formülü3.2.P.3.3 Üretim Prosesinin ve Proses Kontrollerinin Tarifi3.2.P.3.3.1Üretim yöntemi3.2.P.3.3.2Akış şeması3.2.P.3.3.3Inproses kontroller3.2.P.3.4Kritik Basamakların ve Ara Maddelerin Kontrolleri3.2.P.3.4.1Toz Karıştırma3.2.P.3.4.2............. mg ??.. Tablet3.2.P.3.4.3................. mg Toz Karışım ve ?? Tablet Analitik Yöntemleri3.2.P.3.5 Proses Validasyonu ve/veya Değerlendirme3.2.P.4Yardımcı maddelerin kontrolü3.2.P.4.1Spesifikasyonlar3.2.P.4.1.1 Farmakopede tanımlanan yardımcı maddeler3.2.P.4.1.2 Farmakopede tanımlanmayan yardımcı maddeler3.2.P.4.2Analitik Prosedürler3.2.P.4.2.1Analitik Prosedürün Özeti3.2.P.4.2.1.1 Avrupa Farmakopesi ................. Monografı3.2.P.4.2.1.2Kaplama Materyali Analitik Prosedürü3.2.P.4.3Analitik Prosedürlerin Validasyonu3.2.P.4.4Spesifikasyonların Gerekçelendirilmesi3.2.P.4.5Beşeri veya Hayvan Kaynaklı Yardımcı Maddeler3.2.P.4.6Yeni Yardımcı Maddeler3.2.P.5Tıbbi Ürünün Kontrolü3.2.P.5.1Spesifikasyon/ Spesifikasyonlar3.2.P.5.2Analitik Prosedürler3.2.P.5.3Analitik Prosedürlerin Validasyonu3.2.P.5.3.1Miktar Tayini Yöntem Validasyonu3.2.P.5.3.2Çözünme Hızı Yöntem Validasyonu3.2.P.5.3.3İlgili Bileşikler Analitik Yöntem Validasyonu3.2.P.5.4Seri Analizleri3.2.P.5.5Safsızlıkların Karakterizasyonu3.2.P.5,6Spesifikasyonların Gerekçelendirilmesi3.2.P.6Referans Standartlar veya Materyaller3.2.P.7Kap Kapak Sistemi3.2.P.7.1Spesifikasyon3.2.P.7.2Analitik Prosedürler3.2.P.8Stabilite3.2.P.8.1Stabilite Özeti ve Sonuç3.2.P.8.1.1Stabilite Şartları3.2.P.8.1.1.1Uzun Süreli Stabilite3.2.P.8.1.1.2Hızlandırılmış Stabilite3.2.P.8.1.1.3Test Edilen Parametreler3.2.P.8.1.1.4Test Yöntemleri3.2.P.8.1.2Sonuç3.2.P.8.2Onay Sonrası Stabilite Protokolü ve Stabilite Taahhüdü3.2.P.8.3Stabilite VerileriSonuç olarak tüm yukarıda bahsedilen maddeler için gerekli testler ve açıklamalar yöntem validasyonlarıyla birlikte ICH'e göre yapılmıştır. Bu bileşiğe ait modül 3, P bölümü tez kapsamında hazırlanmıştır.Anahtar sözcükler: CTD, Ornidazol, Bitmiş ürün ilaç ana dosyası, Modül 3.