Ariloksi benzamit yapısında sirtuin inhibitörü olabilecek bileşiklerin tasarımı, sentezi ve biyolojik aktivite çalışmaları

Sirtuinler (SIRT), bakteriden memeliye kadar tüm canlı gruplarında varlığını evrimsel olarak korumuş olan nikotinamit adenin dinükleotit (NAD+) bağımlı histon deasetilaz (HDAC) enzim ailesine mensup bir gruptur. Bu enzim grubu, NAD+ kosubstratını kullanarak histon veya histon olmayan substratlardaki lizin kalıntılarını geri dönüşümlü olarak deasetile etmektedir. Çok sayıda çalışma, sirtuinlerin anormal enzimatik aktivitesinin diyabet, nörodejeneratif hastalıklar ve kanser ile bağlantılı olduğunu göstermiştir. Daha önceki çalışmamızda yeni SIRT inhibitörü bileşiklerin keşfi amacıyla gerçekleştirilen farmakofor temelli sanal tarama çalışması sonucu SIRT1/2 inhibitör etki gösteren ariloksibenzamit yapısında bir bileşiğine (300 μM'da inhibisyon, SIRT1: %31,45; SIRT2: %42,47) ulaşılmıştır. Tez çalışmamızda, daha etkili türevlere ulaşmak amacıyla bu bileşik üzerinde kimyasal modifikasyonlar yapılarak onu yeni olmak üzere on dört bileşik tasarlanmıştır. Sentez çalışması tamamlanan on dört bileşik, in vitro SIRT1-3 inhibitör etkileri açısından değerlendirilmiştir. Elde edilen sonuçlara göre, GS01 (100 μM'da inhibisyon, SIRT1: %56,53; SIRT2: %10,80), GS02 (100 μM'da inhibisyon, SIRT1: %48,15; SIRT2: inhibisyon yok) ve GS11 (100 μM'da inhibisyon, SIRT1: %46,04; SIRT2: inhibisyon yok) kodlu bileşiklerde selektif SIRT1 inhibitör etki gözlenirken, seri içerisinde en yüksek SIRT2 inhibitör etki GS14 kodlu bileşik (100 μM'da inhibisyon, SIRT1: %47,16; SIRT2: %51,61) için gözlenmiştir. Ayrıca, GS01, GS02, GS11 ve GS14 kodlu bileşiklerin, yapısal modifikasyonlarla sağlanan SIRT1/2 inhibisyonundaki iyileşmenin sitotoksik özelliklerine etkisini belirlemek için MCF-7 insan meme kanseri hücre hattına karşı in vitro sitotoksik etkileri belirlenmiştir. Bileşiklerin sitotoksik etkileri, SIRT1/2 inhibisyon değerleriyle ilişkili bulunmuştur. Sonuç olarak, çalışmanın başlangıç noktası olan ariloksibenzamit türevi bileşiğe göre daha etkili ve selektif SIRT inhibitörlerine ulaşılmıştır.