Bis-azot hardalı içeren potansiyel antikanser hibrit moleküllerin dizaynı, sentezi ve DNA'ya bağlanma ilgilerinin araştırılması

Günümüzde de kanser tedavisinde kullanılan azot hardalları, 1940'lı yıllarda malignan hastalıkların tedavisinde kullanıldığı rapor edilen en eski sentetik alkilleyici ajanlardır. Azot hardalları, I. Dünya savaşında kimyasal silah olarak kullanılan sülfür hardalının kimyasal modifikasyonu ile sentezlenmiştir. Azot hardalları DNA'yı guaninin N-7 pozisyonu üzerinden alkilleyen ve molekül içi/molekül dışı çapraz bağlanmalar yapan bifonksiyonel alkilleyici ajanlardır. Azot hardalları, Hodking hastalığı, multipl miyelom, kolon kanseri, prostat kanseri ve meme kanseri gibi kanser hastalıklarının tedavilerinde önemli rol oynarlar. Mekloroetamin, Klorambusil, Melfalan gibi azot hardalları güçlü reaktif bileşiklerdir. Buna karşın azot hardalları kemoterapide genellikle başka bir ilaç ile birlikte kullanılır. Bu durum yeni ilaç keşfi yapan bilim insanların ilgisini çekmektedir. Azot hardallarının kanserli hücreler üzerindeki etkinliğini arttırmak için çalışmalar yapılmaktadır. Bunun yanı sıra bir takım bilim insanı da mevcut ilaçların etki mekanizmasını çalışmaktadırlar. Hedef ile ilacın etkileşme modunun bilinmesi daha etkili ilaç keşfi için önemlidir. Bu tezde klinik olarak kullanılan azot hardallarının etkinliğini arttırmak ve etki mekanizması aydınlatmak için bir dizi çalışmalar yapıldı. Bu amaçla normal azot hardallardan farklı olarak iki başlı azot hardalı (Klorambusil) içeren HDL (tetra-alkilasyon kapasitesine sahip) molekülünün dizaynı ve sentezi yapıldı. Sonra HDL molekülün aktivitesi ve etki mekanizması araştırıldı. Plazmit DNA kesim çalışmaları, NBP (4-(p-nitrobenzil)piridin) ile kimyasal aktivite çalışmaları ve sentetik oligonükleoptit üzerindeki mono-alkilasyon ve/veya çapraz bağlanma çalışmaları yapıldı. Bu deneyler sonucunda HDL molekülünün, plazmit DNA üzerinde kesim aktivitesine sahip olduğu, kimyasal aktivite çalışmalarında Klorambusil'den çok daha reaktif olduğu ve çapraz bağlanma çalışmalarında çoklu çapraz bağlanmalar yaptığı tespit edildi. Maxam-Gilbert yöntemi ile yapılan mono-alkilasyon çalışmalarında ise HDL molekülünün guanini alkillediği rapor edildi. Elde edilen veriler bis-azot hardalının (HDL) mono-azot hardalından kimyasal olarak daha reaktif olduğu ve bundan dolayı kemoterapik ajan olarak kullanılma potansiyeline sahip olduğu belirlendi.