Bleomisin ile oluşturulmuş deneysel skleroderma modelinde parikalsitol tedavisinin etkinliği

Sklerodermada, aktive olan Wingless-type MMTV integration site (Wnt)/β-katenin sinyal yolağının fibrotik sürece fibroblastların miyofibroblastlara dönüşümü ve hatta non-fibroblastik hücrelerin fibroblastik hücrelere dönüşümü aşamasında katkı sağladığı düşünülmektedir. Parikalsitol, vitamin D reseptörü (VDR) aracılığı ile transkripsiyon faktörlerinden T-cell factor-4 (TCF-4)'ün β-katenine bağlanmasını yarışmalı olarak inhibe eder ve böylece, Wnt/β-katenin sinyal yolağı aktivitelerini engeller. Çalışmamızın amacı, bleomisin (BLM) ile oluşturulmuş deneysel skleroderma modelinde Wnt/β-katenin sinyal yolağının sentetik D vitamin analogu olan parikalsitol ile inhibisyonunun profilaktik ve teröpatik etkinliklerinin belirlenmesidir. Bu çalışmaya 60 adet Balb/c dişi fare alındı. Erken evre grupları (Grup I [kontrol grubu], II [plasebogrubu] ve III [parikalsitol grubu]) ve geç evre grupları (Grup IV [kontrol grubu], V[plasebo grubu], VI [parikalsitol grubu]) olarak 6 grup oluşturuldu. BLM uygulanmayacak olan kontrol grubu farelere (Grup I) ve (Grup IV), tıraş edilmiş bölgeden, hergün sc fosfat ile tamponlanmış salin (FTS) uygulandı. 1mg BLM, 1mL FTS içerisinde çözündürülerek II. Ve III. Gruplarda ki farelere 3hafta, V. ve VI gruplardaki farelere 6hafta boyunca 100L (100g) dozunda her gün sc uygulandı. BLM'e ek olarak, III. Gruptaki farelere ilk 3hafta, VI. gruptaki farelere ise 21.günden başlayarak çalışma sonuna kadar hergün sc yol ile Parikalsitol (0.3g/kg) enjekte edildi. İlk üç grup üçüncü haftanın sonunda; kalan gruplar ise altıncı haftanın sonunda, son tedavilerden 24 saat sonra, dekapitasyon ile sakrifiye edildi. Doku örnekleri histopatolojik inceleme ve Real-time polymerase chain reaction (RT-PCR) analizler için toplandı. Doku TGF-β1,axin-1ve wnt-2 mRNA ekspresyonları RT-PCR yöntemi ile belirlendi. Tekrarlanan subkutan BLM uygulamaları sonucunda; erken ve geç evrede, dermal inflamatuar hücre infiltrasyonu, dermal fibroz ve dermal kalınlıkta artış meydana geldi. Benzer şekilde; TGF-β1, axin-1 ve wnt-2 ekspresyonları belirgin artı. Parikalsitolün hem profilaktik hemde teröpatik uygulamalarında TGF-β1, axin-1 ve wnt-2 mRNA ekspresyonları belirgin azaldı. Ek olarak, histopatolojik olarak dermal nekro inflamasyon ve dermal fibrozda gerileme tespit edildi. Sonuç olarak, BLM ile uyarılmış dermal fibroz modelinde axin-1 ve wnt-2 ekspresyonlarının artmış olması Wnt/β‐katenin sinyal yolağının dermal fibrozda aktif olduğunu desteklemektedir. Ekolarak, parikalsitol antifibrotik potansiyele sahiptir ve bu etkisi Wnt/β‐katenin sinyal yolağı üzerine etkisi ile ilişkili olabilir. Anahtar Kelimeler: Deneysel skleroderma, Wnt/β‐katenin sinyal yolağı, parikalsitol