(+)-Duocarmycın antibiyotiği analoglarının sentezlenmesi ve DNA üzerine etkilerinin araştırılması

Son zamanlarda, tanıma, bağlanma, modifiye etme, kesme ve çapraz bağlanma yoluyla DNA ile etkileşen küçük moleküllere ilgi artmış ve bu moleküller kimya, biyoloji ve tıp alanlarında ilgi çekici projelerin araştırma konusu olmuştur. CC-1065 ve Duocarmycin gibi antitümör antibiyotiklerin DNA küçük oluğuna bağlandığı bilinmektedir. CC-1065 antibiyotiği bilinen en toksik antitümör antibiyotiktir. Bu antibiyotikle yapısal olarak çok benzeyen Duocarmycin gibi bazı antibiyotiklerin toksik etkisinin daha az olması bizi Duocarmycin analoglarını sentezlenmeye yöneltmiştir. Bu çalışmada (+)-Duocarmycin A ve SA antibiyotiklerinin yapısında bulunan indol-2-karboksilik asit molekülünün, C-5 karbonunda tersiyer amino fonksiyonel gruba sahip suda çözünebilen üç farklı analogu sentezlendi. Sentezlenen ligandların DNA kesim etkileri bakır varlığında ve yokluğunda, Agaroz Jel Elektroforezi tekniği ile pBluescript M13+ plazmid DNA (3.2 kb) ve Calf Thymus DNA (8-15 kb) kullanılarak belirlendi. Ligantların (1-3) konsantrasyona ve zamana bağlı olarak DNA kesimine sebep olduğu, bakır varlığında DNA kesiminin arttığı ve ligand 1'in kesim etkisinin diğer ligantlara oranla daha fazla olduğu tespit edildi. DNA kesiminde reaktif oksijen türlerinin etkisini araştırmak için reaksiyonlar histidin, tiyoüre, TEMPO ve DMSO varlığında tekrarlandı ve bu radikal söndürücülerin DNA kesimini inhibe ettiği gözlemlendi. Bu sonuç kesimde reaktif oksijen türlerinin etkili olduğunu göstermektedir.