Fare kafa travması modelinde doksisiklinin inflamasyon uüzerine etkilerinin incelenmesi

Giriş ve Amaç: Travmatik beyin hasarı (TBH) dünyada gençlerin önemli ölüm nedenlerden biridir. TBH son yıllarda önemli bir halk sağlığı sorunu olup dünya genelinde sakatlıkların ve ölümün en sık nedenidir. Hasar oluşumunu takiben ilk 24 saatte mikroglialar tarafından TNF-α, IL-1β ve IL-6 gibi proinflamatuar sitokinler salgılanır. Akut dönemin ardından, inflamazomlar (NLRP3) aktive olur. Bunun sonucunda inaktif formda bulunan kaspaz enzimi NLRP3 kompleksi tarafından aktif formuna dönüşür. Aktifleşen kaspaz-1 inflamatuar olaylarda rolü olan IL-1β ve IL-18 sitokinlerinin salınımını uyarır. Doksisiklin (DOX), Food and Drug Administration (FDA) tarafından onaylanmış olan bir antibiyotiktir ve kan-beyin bariyerinden iyi geçişi vardır. Doksisiklin mikrogliada, matriks metalloproteinaz-3(MMP-3)'ü azaltarak, nitrik oksid (NO), TNF alfa, İL-1, İL-6, İL-8 üzerine inhibitör etki yapar. Bu çalışmada, kafa travması modelinde düşük ve yüksek dozlarda verilen intraperitoneal doksisiklin'in, üçüncü günde inflamasyon üzerindeki etkilerinin incelenmesi amaçlanmıştır. Gereç ve Yöntem: Çalışmada, 4 ayrı grup (sham, kontrol, düşük ve yüksek doz DOX) ve her grupta 5 fare (n=5) olacak şekilde toplam 20 adet fare kullanılmıştır. Hayvanlara 11 cm yükseklikten 75 gr serbest ağırlık düşürülerek kafa travması modeli oluşturulmuştur. Travmadan yarım saat sonra kontrol grubuna serum fizyolojik, düşük doz grubuna 10 mg/kg ve yüksek doz grubuna 100 mg/kg intraperitoneal doksisiklin enjeksiyonu yapılmıştır. Hayvanlar üçüncü günde sakrifiye edilerek beyin dokularındaki histopatolojik ve immünhistokimyasal bulgular kontrol grubuyla karşılaştırılmıştır. Bulgular: IL-6 sinyal pozitifliği, 10 mg/kg DOX verilen grupta anlamlı olarak azalmıştır (p=0,003). 100 mg/kg DOX verilen grupta pozitif hücre sayısında azalma görülmüştür, fakat bu azalma istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır (p=0,58). Iba-1 (İyonize kalsiyum bağlayıcı adaptör molekül-1) ile işaretlenen mikrogliaların hasarlı bölgeye göçünün, kontrol grubuna göre 10 mg/kg ve 100 mg/kg DOX verilen gruplarda daha az olduğu görülmektedir (p=0,0001, p=0,003). CD-3 sinyal pozitifliği ve pozitif hücre sayısı, 10 mg/kg ve 100 mg/kg DOX verilen gruplarda anlamlı olarak azalmıştır (p=0,00001, p=0,003). Son olarak, düşük ve yüksek doksisiklin verilen travma gruplarında, ilaçsız travma grubuna göre daha yüksek oranda apoptoza gitmeyen nöron ve glia oranları görüldmüştür. Sonuç: Kafa travmasında DOX kullanımı, akut nöroinflamasyon ve mikroglia aktivasyonunu inhibe ederek kafa travması sonrası ortaya çıkan ikincil hasarın azaltmasında etkin olarak kullanılabilecek yeni bir tedavi yöntemi olarak umut vaat etmektedir.