Hepatosellüler karsinomada glukoz metabolizması ve c-met yolağının etkileşiminin irdelenmesi

Amaç: Bu tez çalışması kapsamında hepatosellüler karsinoma (HCC) hücrelerinde yüksek glukoz ve insülin uyarımı sonucu c-Met ve insülin reseptörü karşılıklı etkileşiminin HCC hücrelerinin biyolojik yanıtlarına etkisinin araştırılması amaçlanmıştır. Yöntem: Bu araştırmada immünblotlama ve immünfloresans, birlikte-immünçökeltme, kantitatif polimeraz zincir reaksiyonu, gerçek zamanlı hücre adezyon ve proliferasyon testi, motilite ve invazyon analizi, Seahorse hücre metabolizması analizi ve zebrabalığı zenograft modelinde metastaz testi yöntemleri kullanılmıştır. Bulgular: Yüksek glukoz ve yüksek insülin ile uyarılan HCC hücrelerinde c-Met'in ekspresyonunda ve aktivasyonunda artış olduğu belirlenmiştir. Bu uyarımlar ile c-Met altında yer alan proteinlerin aktive olduğu gösterilmiştir. HCC hücre metabolizmasının c-Met inhibisyonundan etkilendiği görülmüştür. c-Met'in insülin reseptörü ile karşılıklı etkileşimi incelenmiş, yüksek glukoz ve insülin uyarımı sonucu iki reseptörün daha yüksek oranda etkileştiği saptanmıştır. HCC hücrelerinin proliferasyon, adezyon, migrasyon ve invazyon yeteneklerinin yüksek glukoz ve insülin varlığında arttığı, c-Met inhibisyonu ile baskılandığı görülürken, ilaveten insülin reseptörü inhibisyonu ile bu özelliklerin daha da baskılandığı belirlenmiştir. Sonuç: Bu çalışma ile ilk kez yüksek glukoz ve insülin varlığında insülin reseptörü ve c-Met'in etkileştiği, bu etkileşimin daha metastatik HCC hücrelerinin oluşumunu sağladığı belirlenmiştir. İki reseptörün inhibisyonu ise HCC hücrelerinin bu kabiliyetlerini sınırlamaktadır ve özellikle obezite temelinde gelişen HCC'de iyi birer tedavi adayı olarak önerilmektedir.