Karsinoma-hepatoselüler
72 theses under this subject heading
Rezeksiyon uygulanmış primer karaciğer kanserlerinin patolojik özellikleri
Hepatoselüler karsinom dünyada dördüncü sıklıkta görülen kanserdir. Bu çalışmada etyopatogenezdeki etkili olan faktörler (yaş, cinsiyet HBV gibi) tümörün paterni, diferansiasyonu, lenfovasküler invazyon ve prognostik parametreler arasındaki ilişki araştırılmıştır.İnönü Üniversitesi Tıbbi Patoloji Anabilim Dalı'nda 2005-2010 yılları arasında hepatoselüler karsinom tanısı almış 82 olgu çalışmaya dahil edilmiştir. Hematoksilen eozin (HE) boyalı kesitler tümörün histopatolojik özel tipi, diferansiasyonu, paterni, anjiolenfatik invazyonu, perinöral invazyonu, kapsül invazyonu, büyük damar invazyonu, tümör dışı karaciğer dokusunda siroz varlığı, displastik nodül varlığı ile yaş, cinsiyet dağılımı ve etyoloji tekrar değerlendirildi.Olguların yaşları 11-76 arasında değişmekteydi. Olguların % 89'u erkek, %11'i kadındı. Hem erkeklerde hem de kadınlarda en sık etken kronik HBV enfeksiyonu %73,1 idi.Olguların %43,9'u iyi diferansiye, %45'i orta derecede diferansiye, %9,7'si az diferansiyeydi. Erkeklerde HSK en sık orta derece diferansiye, kadınlarda en sık iyi diferansiyeydi.Hepatoselüler karsinom özel tipleri içerisinde yer alan Fibrolameller karsinom sadece bir olguda görüldü.Prognoz hakkında fikir vermek için hepatoselüler karsinom raporlarında, en büyük tümör çapı, diferansiasyon, özel tipleri, lenfovasküler invazyon, büyük damar invazyonu, kapsül invazyonu, zemine siroz varlığı belirtilmelidir.Anahtar Kelimeler: Hepatoselüler karsinom, fibrolameller karsinom, siroz, kronik viral hepatit, HBV.
Hepatosellüler kanserde canlı vericili karaciğer nakli
Amaç: Karaciğer nakli, Hepatosellüler kanser (HSK) tedavisinde genel kabul görmüş bir tedavi modalitesidir. Ancak nakil yapılacak hastaları belirlemede, birbirinden farklı ve rakamlara dayanan çok sayıda kriter mevcuttur. Bunlardan en yaygın kullanılanı Milan kriterleridir. Biz kriter olarak hastalığın karaciğere sınırlı olmasını ve makrovasküler invazyon olmamasını canlı vericili nakil için yeterli görmekteyiz. Bu çalışmada bu kriterler göz önüne alınarak yapılan karaciğer nakli olgularımızın sonuçları değerlendirildi.Materyal-Metod: HSK tanısıyla 105 hastaya karaciğer nakli yapıldı. Ameliyat sonrası erken dönemde kaybedilen ve kadavradan nakil yapılan hastalar dışında kalan toplam 74 hasta değerlendirildi. Hastaların 65'i (% 88) erkek, 9'u (% 12) kadındı. Ortalama yaş 53'tü (19-69). Tek değişkenli Kaplan-Meier ve çok değişkenli Cox proportional hazards modeli ile genel ve hastalıksız sağkalım analizi yapıldı, p<0.05 anlamlı kabul edildi.Bulgular: Hastaların 32'si (% 43) Milan kriterlerinin içinde, 42'si (% 57) ise dışındaydı. 1 ve 2 yıllık genel sağkalım, Milan kriterleri içindeki hastalarda % 72 ve % 68, dışındakilerde sırasıyla % 61 ve % 58'di. Hastalıksız sağkalım oranları, 1 ve 2 yıl için Milan kriterleri içinde kalan hastalarda % 72 ve % 68 iken, dışındakilerde sırasıyla % 60 ve % 55 bulundu (p>0,05). Milan kriterleri içinde ve dışında olan hastalarda tümör nüksü sırasıyla % 0 ve % 36 idi (p=0.0002). Genel sağkalım açısından sadece AFP değeri, hastalıksız sağkalım açısından ise AFP değeri ve diferansiasyon derecesi istatistiksel olarak anlamlı bulundu.Sonuç: Milan kriterleri dışında kalan hastalarda beklenildiği üzere nüks açısından sonuçlar daha kötüdür ancak, kadavra organ bulunmasının zor olduğu ülkelerde, bu hastalar için canlı vericili karaciğer naklinin tek tedavi şansı olduğunu düşünüyoruz. Kadavra karaciğerlerin bu hastalarda kullanılmasının uygun olmadığına inanıyoruz.
Hepatoselüler karsinomda doksorubisin yüklü mikrosferlerle transarteriyel kemoembolizasyon
Amaç: HSK'lı uygun hasta gruplarında, Doksorubisin yüklü mikrosiferler ileTAKE tedavisinin etkinliğini değerlendirmek ve diğer tedavi yöntemleriylekarşılaştırmaktır.Gereç ve Yöntem: Çalışmaya, daha önce HSK tanısı almış, Şubat 2007-Nisan2010 tarihleri arasında DC Bead ile kemoembolizasyon tedavisi uygulanan 39'u erkek,6'sı kadın, toplam 45 hasta dahil edildi. Hastaların ortalama yaşı 59,7 (min: 14, max:77) idi. Hastaların, işlem öncesi standart prosüdürlerden sonra abdominal aortografileri,selektif çölyak ve SMA anjiyografileri yapılarak selektif veya süperselektif olarak DCBead ile embolizasyon işlemleri yapıldı. Hasta takipleri ve tedavi etkinliği RECISTkriterlerine uygun olarak yapıldı ve değerlendirildi.Bulgular: Kümülatif sağkalım oranları 3 ay, 6 ay, 1 yıl, 2 yıl ve 3 yıl içinsırasıyla % 97,4, % 94,7, % 74,5, % 61,8 ve % 39,7 olarak saptandı. Tümör boyutuna,Child-Pugh sınıflamasına, etiyolojik etkene, Okuda ve Barcelona Evreleme Sistemlerinegöre yapılan gruplandırmada, gruplar arasında sağkalım sürelerinde anlamlı farklılıklarsaptandı. Hastalardan en uzun yaşayan 40. ayda takipte olup, en kısa yaşam süresi 1aydı. İşlem başarısı % 100 olarak gerçekleşti. Hiçbir hastada hayatı tehdit edenkomplikasyon gelişmedi.Sonuç: Uygun hastalarda, DC Bead TAKE tedavisi, yaşam süresine vekalitesine olumlu katkıları olan, yan etkisi oldukça az, hastalar tarafından kolay tolereedilebilen etkili bir tedavi yöntemi olup, geleneksel TAKE'ye üstündür.Anahtar Kelimeler: Hepatosellüler Karsinom, DC Bead, TransarteriyelKemoembolizasyon
Hepatosellüler karsinomaya neden olan genlerin gen ekspresyonunun kantitatif ölçümü
Hepatosellüler karsinoma genel olarak kronik karaciğer hastalığı veya siroz zemininde gelişmekte olan ve dünya genelinde en yaygın ölüm nedeni olan karaciğerin primer bir tümorüdür. Günümüzde bu kanser tipi için etkili tedavi yöntemleri yeterli olmadığından yeni terapatik stratejilere ihtiyaç duyulmaktadır.Bu tez çalışmasında hepatik stellat hücre hatlarında (LX-2, primer insan hepatik stellat hücre) ve hepatosellüler karsinoma hücre hatlarında (HepG2, Huh7), Vitamin D2 ve serbest yağ asidinin(FFA) stres ligand genleri olan MICA ile MICB ve profibrojenik genler olan COL1?, ?-SMA ve TGF-ß'nın gen ekspresyonu üzerine olan etkisi moleküler düzeyde çalışılmıştır. Çalışmada LX-2 hücre hattı, 24 saat boyunca VD2(10-6) ve 0,5mM, 1mM FFA ile, primer hepatik stellat hücre hattı, 24 saat boyunca VD2(10-6) ve 0,25mM FFA ile, HepG2 ve Huh7 hücre hatları ise 24, 48 ve 72 saat boyunca VD2(10-6) ve 0,5mM FFA ile tedavi edilmiştir. Gen ekspresyon düzeyleri qRT-PCR yöntemiyle ölçülmüştür. Çalışma sonucunda kontrol örneklerine kıyasla, 0,5 mM ve 1 mM FFA'lı tedavinin LX-2 hücrelerinde ?-SMA ve TGF-ß'nın gen ekspresyonunu indüklediği,VD2'nin FFA ile indüklenen ?-SMA ve TGF-ß'nın ekspresyonunu önemli düzeyde azalttığı, hemVD2'li hem de FFA'lı tedaviden sonra COL-1?'nın ekspresyonun önemli düzeyde azaldığı gözlenmiştir. LX-2 hücre hattında VD2'nin MICA ve MICB gen ekspresyonunu etkilemediği, Primer stellat hücre hattında ise VD2'nin MICA gen ekspresyonunu etkilediği, fakat FFA'nın MICA ve MICB gen ekspresyonunun etkilemediği gözlenmiştir. HepG2 hepatosellüler karsinoma hücre hattının VD2 tedavisinden sonra MICA ve MICB gen ekspresyonunun etkilendiği, Huh7 hücre hattında ise VD2'nin 72 saatlik tedaviden sonra MICB gen ekspresyonunu etkilediği gözlenmiştir. Bu çalışmanın sonucunda in vitro ortamda VD2'nin hepatik stellat hücrelerin profibrojenik ve inflamatuar aktivitesini etkilediği gözlenmiştir.Anahtar Sözcükler: Hepatosellüler karsinoma, hepatik stellat hücreler, MICA/B, Vitamin D2
Dev primer karaciğer tümörlerinde hepatektomi sonuçlarımız
Primer karaciğer tümörleri özellikle doğu coğrafyasında en sık rastlanan tümörlerdendir. Bu nedenle farklı tedavi modeliteleri üzerinde sıklıkla durulmaktadır. Çalışmamızda 1997?2012 yılları arasında Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Genel Cerrahi Anabilim Dalı'nda hepatektomi yapılan dev primer karaciğer tümörlü hastaların retrospektif klinik analizi yapılmıştır.Bu çalışmada tedavi edilen 68 olgunun demografik bilgileri, tümör histolojik tipi, tümörün boyutu ve yerleşim yeri, peroperatif laboratuvar ve radyolojik tetkikleri, kullanılan preoperatif yardımcı yöntemler, yapılan hepatektomi teknikleri, peroperatif kan transfüzyonu, operasyon süresi, postoperatif yatış süresi, postoperatif mortalite ve morbidite, nüks oranları ve yaşam süreleri incelendi.Olguların 45 (%66,2)'i erkek 23 (%33,8)'ü kadındı. Ortalama yaş 50,2 (15-80) idi. Olguların histopatolojik inceleme sonrası 46 (% 67,8)'sı hepatoselüler karsinom, 7 (% 10,3)'si mezenkimal tümörler, 6 (% 8,8)'sı kolanjioselüler karsinom, 6 (% 8,8)'sı nöroendokrin tümör, 2 (% 2,9)'si kist adenokarsinomu iken, 1 olgu (% 1,5) non-Hodkign lenfoma olarak bulundu. Hepatektomi yapılan 68 olgunun 31'inde kronik karaciğer hastalığı saptanmış olup bu olguların tümü hepatoselüler karsinomdu.Tümörün karaciğer içindeki yerleşimi, tümör boyutları, hastanın genel durumuna göre olgulara farklı cerrahi teknikler uygulandı. Tümörün lokalizasyonuna göre olguların 38 (% 55,9)'ine sağ hepatektomi, 7 (% 10,3)'sine genişletilmiş sağ hepatektomi, 18 (% 26,5)'ine sol hepatektomi, 2 (% 2,9)'sine sol lateral segmentektomi, 2 (% 2,9)'sine kaudat lobektomi, 1 (% 1,5)'ine sol hepatektomi ve kaudat lobektomi yapıldı.Operasyon süresi ortalama 158,3 (s.s±46,4) dakikaydı. Operasyonda kullanılan transfüzyonu ise ortalama 3,2 (s.s±3,1) üniteydi. Olguların postoperatif yatış süreleri ortalama 14,4(s.s±9,3) gündü.Olguların 26 (% 38,2)'sında komplikasyon gelişti.Olguların takiplerinde 21 (% 30,9)'inde lokal, intrahepatik ve uzak metastaz gelişirken, 47 (% 69,1)'sinde nüks saptanmadı. 1.yıl sonunda % 78,26 (45)'sı, 3. yıl sonunda % 58,93 (34)'ü 5. yıl sonunda % 46,22 (26)'si 10 yıl sonunda % 7,01 (4)'i yaşamakta idi.Bütün bu bulgular ve incelenen literatür bilgileri sonucunda klinik deneyim, preoperatif değerlendirme, radyolojik olanaklar ve teknolojik destek arttıkça major hepatik rezeksiyonların azalan morbidite ve mortalite oranları ile yapılabileceği kanaatindeyiz.Anahtar Kelimeler: Karaciğer, Primer, Hepatoselüler karsinom, Hepatektomi, Komplikasyon
Karaciğer spesifik mikro-RNA 122'nin hepatoselüler karsinomadaki yeri ve önemi
Giri? ve Amaç: Hepatoselüler karsinomanın erken evrede saptanması prognoz ve hasta yönetimi açısından çok önemlidir. Hepatoselüler karsinomayı erken aşamada tespit edecek ideal bir marker henüz yoktur. MicroRNA-122, Hepatoselüler karsinoma?da anlamlı olabilecek yeni bir biyomarker olabilir.Gereç ve Yöntem: Bu çalışmada, Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Balcalı Hastanesinde 2011-2012 yıllarında tedavi gören 43 hepatoselüler karsinoma hastasının ve 43 sağlıklı kontrol grubunun serumunda real time-PCR metodu kullanılarak microRNA-122 düzeyleri saptandı.Bulgular: Hepatoselüler karsinomalı hasta grubunun serum miR-122 değerikontrol grubuna göre anlamlı olarak daha yüksek bulundu.( hasta grubu ort.: 0,030173±0,053, kontrol grubu ort.: 0,00493±0,015, p<0.0001 ) ROC eğrisi altında kalan alana göre (0,724) hasta grubunda miR-122 için cut-off değer belirlendi. Ayrıca hastaların miR-122 değerleri, Hepatoselüler karsinoma?da anlamlı olan diğer diagnostik, klinik, prognostik verilerle karşılaştırıldı.Sonuç: Çalışmamızda farklı kliniklerde takip edilen farklı evrelerdeki hepatoselüler karsinoma hastalarının serumunda real-time PCR metodu ile miR-122?yi gösterdik ve bu değerleri hastaların diğer diagnostik, klinik, prognostik verileriyle karşılaştırdık. MicroRNA?ların yakın dönemde yeni ve iyi biyomarkerlar olarak rutin kullanıma geçeceği düşünülmektedir. Şu dönemde hastanın serum miR-122 değeri viral hepatit, hepatoselüler karsinom, karaciğer tümör rezeksiyonu ya da karaciğer transplantı gibi durumlarda tedavi öncesi ve sonrası, ameliyat öncesi ve sonrasında bakılankontrollerle karaciğerdeki nekroinflamasyonun giderildiğinin ciddi bir göstergesi olabilir. Ancak miR-122 tek başına hepatoselüler karsinomada tanı, prognoz ve surveyansı göstermede iyi bir biyomarker olmayabilir. Diğer tanısal, klinik, prognostik göstergelerle birlikte kullanılması daha anlamlı olabilir. Anahtar Sözcükler: Hepatoselüler, Karsinom, microRNA-122
Hepatosellüler karsinomda eEZH2, Bmi-1, HSP70, CAP2 ve glutamin sentetaz proteinlerinin immünohistokimyasal yöntemle araştırılması ve bulguların agresif klinik davranıştaki rolünün değerlendirilmesi
Giriş-Amaç: Hepatosellüler karsinom, genel olarak kronik karaciğer hastalığı veya siroz zemininde gelişen, dünya genelinde en ölümcül olan tümörler arasında ön sıralarda yer alan, karaciğerin primer bir tümörüdür. Dünyada 5. en sık görülen kanser olup, kansere bağlı ölümlerde 3. sırada yer almaktadır. Bu çalışmada Hepatosellüler karsinomda EZH2, Bmi-1, HSP70, GS ve CAP2 proteinlerinin ekspresyonunu ve agresif klinik davranış üzerindeki etkisini değerlendirmeyi amaçladık. Gereç-Yöntem: Çalışmaya Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalı?nda 2007-2012 yılları arasında incelenen 50 Hepatosellüler karsinom olgusu dahil edildi ve immünohistokimyasal yöntem ile EZH2, Bmi-1, HSP70, GS ve CAP2 antikorları uygulandı. Bulgular: Çalışmaya dahil edilen hastaların 41?i (% 82) erkek, 9?u (% 18) kadındı. Hastaların 29?u eks olmuştur ve tahmini yaşam süreleri 30±3 (24-37) ay olarak belirlenmiştir. Hastaların 22?sinde (% 44) damar invazyonu mevcut olup invazyon olan grupta ortalama yaşam süresi 16±3 ay iken, invazyon izlenmeyen grupta ise 36±4 ay idi ve bu sonuç istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p=0.019). Glutamin Sentetaz ile 22 olguda (% 44) düşük düzeyde, 28 olguda (% 56) yüksek düzeyde ekspresyon saptanmıştır. Ekspresyon düzeyleri yüksek olgularda, tahmini yaşam süresi 15±2 ay iken; GS?ın düşük düzeyde ekspresyon gösterdiği olgularda ortalama yaşam süresi ise 38±4 ay olarak belirlenmiştir (p=0,018). Bmi-1 ile 32 (% 64) vakada düşük, 18 vakada (% 36) yüksek düzeyde ekspresyon görülmüştür. Bmi-1 ile yaşam süresi karşılaştırıldığında ekspresyon düzeyi yüksek olan grupta ortalama yaşam süresinin daha kısa olduğu saptanmıştır (p=0,008). Bmi-1 sonuçları ile tümör çapı kıyaslandığında, Bmi-1 ekspresyon düzeyi yüksek olan grupta tümör çapının daha büyük olduğu saptanmıştır (p=0.037). Damar invazyonu olan grubun Bmi-1 ekspresyon düzeyinin daha yüksek olduğu görülmüştür (p=0.004). EZH2 ile 36 olguda (% 72) düşük düzeyde, 14 olguda (% 28) yüksek düzeyde ekspresyon izlenmiştir. Düşük düzeyde ekpresyon izlenen 36 hastanın 23?ü, yüksek düzeyde ekspresyon izlenen 14 hastanın ise 6?sının eks olduğu öğrenilmiştir. EZH2 ekpresyon düzeyleri ile hastaların yaşam süreleri arasındaki ilişki istatistiksel olarak anlamlıdır (p=0,034). Tartışma-Sonuç: Bu çalışma GS, EZH2 ve Bmi-1?in Hepatosellüler karsinom tanısında ve takibinde prognostik bir gösterge olarak kullanılabileceğini göstermiştir. Bu proteinlerin ekspresyon düzeyi arttıkça yaşam süresinin kısaldığı görülmüştür. GS, EZH2 ve Bmi-1 ekspresyonu ile HSK gelişimi ve malign davranışı arasında açık bir ilişki olduğu saptanmıştır. Böylece, GS, EZH2 ve Bmi-1, HSK?a karşı yeni tedavi stratejilerinin geliştirilmesinde hedef moleküller olabilir. Anahtar Sözcükler: Hepatosellüler karsinom, GS, EZH2, Bmi-1, İmmünhistokimya
Hepatosellüler karsinomlu hastalarda Mİ-RNA'nın önemi
Giriş ve Amaç: Hepatoselüler karsinomanın erken evrede saptanması prognoz ve hasta yönetimi açısından çok önemlidir. Hepatoselüler karsinomayı erken aşamada tespit edecek ideal bir marker henüz yoktur. MikroRNA-26, mikroRNA-192 ve mikroRNA-122 Hepatoselüler karsinoma'da anlamlı olabilecek yeni bir biyomarker olabilir. Gereç ve Yöntem: Bu çalışmada, Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi, Şahinbey Hastanesinde 2014-2016 yıllarında yeni tanı konulan 42 hepatoselüler karsinoma hastalarının ve 45 kontrol grubu olarak aldığımız hepatosteatozu olan hastalarının serumunda real-time PCR metodu kullanılarak mikroRNA-26, mikro-192 ve mikroRNA-122 düzeyleri saptandı. Bulgular: Hepatoselüler karsinoma hastaların serum miR-26 değeri kontrol grubuna göre istatistiki olarak anlamlı düzeyde yüksek saptanmıştır (p<0,0001). Serum miR-122 değeri hepatosteatozu olan kontrol grubuna göre istatistiki olarak anlamlı düzeyde saptanmamıştır (p=0,181). MiRNA-192 real-time PCR yöntemiyle eksprese olmadı. Hasta grubunda MiR-26 ROC eğrisi altında kalan alana göre (AUC:0,748, %95 CI p<0,0001) cut-off değer belirlendi. Ayrıca hastaların miR-26 değerleri, Hepatoselüler karsinoma'da anlamlı olan diğer diagnostik, klinik ve prognostik verilerle karşılaştırıldı. Sonuç: Çalışmamızda farklı kliniklerde takip edilen farklı evrelerdeki hepatoselüler karsinoma hastalarının serumunda real-time PCR metodu ile miR-26'yı gösterdik ve bu değerleri hastaların diğer diagnostik, klinik, prognostik verileriyle karşılaştırıldı. MikroRNA'ların yakın dönemde yeni ve iyi biyomarkerlar olarak rutin kullanıma geçeceği düşünülmektedir. Ancak miR-26 tek başına hepatoselüler karsinomada tanı, prognoz ve surveyansı göstermede iyi bir biyomarker olmayabilir. Diğer tanısal, klinik, prognostik göstergelerle birlikte kullanılması daha anlamlı olabilir. Anahtar Sözcükler: Hepatoselüler Karsinom, mikroRNA-26, mikroRNA-192, mikroRNA-122.
Hepatosellüler karsinom tedavisinde küçük boyutlu doksorubisin yüklü mikrosferlerle transarteryel kemoembolizasyonun etkinliği
Amaç: HSK'lı uygun hasta gruplarında erken dönemde 100μm'dan daha küçük boyutlu doksorubisin yüklü mikrosferlerle yapılan TAKE'nin etkinliğini araştırmaktır. Gereç ve Yöntem: Çalışmaya, Mart 2013-Ekim 2014 tarihleri arasında Çukurova Üniversitesi Radyoloji Anabilim Dalı Girişimsel Radyoloji Ünitesi'nde doksorubisin yüklenen 40 ve 75µm'luk mikrosferler (Embozene TANDEM Microspheres; CeloNova BioSciences, Inc, San Antonio, Texas) ile TAKE uygulanan 20 hasta dahil edildi. Hastalara, işlem öncesi, 1. gün, 1. ay ve 3. ay dinamik MRG yapıldı ve tedaviye olan yanıt mRECIST kriterlerine uygun olarak değerlendirildi. Bulgular: Birinci ay kontrolünde GY için TY % 50, PY % 15, objektif yanıt % 65, SH %10, PH %25, 3.ay kontrolünde TY % 50, PY % 11, objektif yanıt % 61, SH % 17, PH % 22 alınmıştır. GY değerlendirilmesinde HDL olan hastalarda olmayanlara göre daha düşük TY ve daha yüksek PH bulunmuştur. HL boyutu <5 cm küçük olan hastaların 1.gün , 1.ay ve 3.ay kontollerinde HL için TY %100'dür. Çalışmamızda tedavi sonrası 24 saat içinde AST ve ALT değerlerindeki artış anlamlı olmamış hastaların çoğunda kritik değerlere ulaşmamıştır ve 1-2.ay içinde anlamlı düşüş saptanmıştır. Sonuç: Doksorubisin yüklü 40 ve 75μm'luk mikrosferlerle yaptığımız pilot çalışmada mRECIST kriterlerine göre erken yanıtın literatürde büyük boyutlu mikrosferlerle yapılan TAKE sonuçlarından farklı olmadığı gözlemledik. Ancak 5 cm'den daha küçük lezyonlarda diğerlerine göre yüksek tam yanıt sağlanmaktadır.
İmmünohistokimya yöntem ile boyanan EZH2 (Enhancer of zeste homologue) veINI1(SMARCB1) markerlarının hepatosellüler kanserde boyanma sıklığı, prognoz üzerine etkisi ve prediktif değeri
Giriş ve Amaç: HSK, genellikle altta yatan bir kronik hepatit veya siroz zemininde gelişen tek veya çok sayıda nodüllerle seyreden primer malign karaciğer hastalığıdır. HSK moleküler patogenezi oldukça kompleks ve heterojen bir kanserdir. HSK moleküler patogenezi genetik ve epigenetik değişikliklerin katıldığı çok basamaklı bir süreçtir. HSK henüz patogenezi tam olarak aydınlatılmamış bir malignitedir. Patogenezini anlayabilmek için çok sayıda epigenetik ve genetik çalışmalar yapılmaktadır. Biz de EZH2 ve SMARCB1/INI-1 ekspresyon düzeyinin HSK epigenetiğindeki önemini anlamayı amaçladık. Gereç ve yöntem: 2011-2019 yılları arasında ÇÜTF' nde takip edilen patolojik tanısı bulunan 103 HSK' li vaka seçildi. EZH2 ve SMARCB1/INI-1 immunohistokimya yöntemi ile değerlendirildi. Sorafenib ve/veya lokal ablatif işlem yapilmis hastalarin EZH2 ve SMARCB1/INI-1 ekspresyon düzeyine göre alt grup analizi ile değerlendirildi. Daha sonra istatiksel olarak hastaların sagkalım ve tedaviye yanıt analizi yapıldı. Bulgular: Çalışmamıza alınan hastaların 89' u (% 86,4) erkek, 14' ü (% 13,6) kadındı. Hastaların median yaşı 68 (min17- max 89) idi. İmmunohistokimya yöntemi ile bakılan EZH2, 45 (% 43,7) hastada pozitif boyanma gösterdi, 58 (% 56,3) hastada boyanma gözlenmedi. INI-1 ise 92 (%89. 3) hastada pozitif boyanma gösterdi, 11 (% 10. 9) hastada boyanma gözlenmedi. Çalışmamızda progresyonsuz sağkalım ve toplam sağkalım için EZH2' nin prognostik önemine değindik. Prediktif değer için yeterli hasta sayısına ulaşılamadı. INI1 için sonuçlar istatistiksel olarak anlamlılığa yakın bulundu. Sonuç: HSK patogenezinde epigenetik faktörlerin rolü hâlâ araştırılma aşamasında olup EZH2' nin HSK için prognostik önemini vurgulamaya çalıştık. Anahtar Kelimeler: EZH2, SMARCB1/INI1, HSK
Hepatosellüler karsinomalarda HBV ve aflatoksin metabolitleri ile aflatoksin maruziyetinin patogeneze katkısının gen düzeyinde araştırılması
Hepatosellüler karsinoma (HSK), dünyada erkeklerde beşinci, kadınlarda ise yedinci sırada görülen yaygın malignitelerden birisi olup primer karaciğer kanser olgularının %70-90'ını oluşturur. Kronik Hepatit B Virüsü (HBV) enfeksiyon prevalansı ve yüksek aflatoksin maruziyeti, HSK'nın önemli risk faktörlerini oluşturmaktadır.Diğer taraftan özellikle gıda menşeili aflatoksin ve metabolitlerinin karaciğerde neoplastik değişikliklere yol açtığı veya ko-faktör olarak katkı sağladığı uzun süreden beri speküle edilmektedir. Çalışmamızda, özellikle iklim ve beslenme tipi sebebi ile gıda menşeili Aflatoksin maruziyetine açık olan bölgemizde HSK gelişimi üzerinde Aflatoksin B1 (AFB1)'in ve kronik HBV'li hastalarda HBx geninin rolleri değerlendirilecektir. HBV ve Aflatoksinin hepatotoksisitede önemli olduğu düşünülen P53 gen bölgesindeki mutasyonlar üzerinde sinerjistik ilişkisi sorgulanacak ve moleküler mekanizmaları araştırılacaktır. Bu amaçla kronik HBV taşıyıcısı HSK'li hastaların parafine gömülü karaciğer biyopsi örneklerinden deparafinizasyon sonrasında AFB1 seviyesi ve Hbx onkoproteinini kodlayan gen bölgesinin varlığı araştırılacaktır. HBV ve AFB1'in HSK riski üzerindeki sinerjistik etkisi, tümör supresör p53 geninin kodon 249'da hotspot mutasyon sıklığı DNA dizi analizi veya B planı olarak RFLP yöntemi kullanılarak tespit edilecektir. Çalışmamız sonucunda bölgemizdeki HSK hastalarında Aflatoksine maruziyet durumu ile HSK gelişiminde bir risk faktörü olarak Aflatoksin B1'in önemi belirlenecek ve kronik HBV enfeksiyonlu HSK hastalarının tedavisinde göz önünde bulundurulacak önemli bir veri sağlanacaktır. Çalışmamız sonucunda çalışmaya dahil edilen HSK+HBV'li hasta grubunda yer alan bireylerin ortalama idrar AFM1 konsantrasyon seviyeleri, kontrol grubunda yer alan bireylerin ortalama konsantrasyon seviyeleri ile kıyaslandığında, hasta idrarlarında 0.130absorbans/2600pg/ml, kontrol grubunda ise 0,179 absorbans/1600 pg/mL değerleri ile hasta grubundaki AFM1 konsantrasyonunun daha yüksek olarak bulunmuş, kontrol grubu bireylerden 3 (%14.2)'ünün, hasta grubunda ise 4 (%11.4)'ünün idrar AFM1 tespit seviyesi altında kalmıştır. R249S mutasyon varlığının belirlendiği DNA örneklerinde HSK'lı hastalara ait örneklerin 6/35 (%17.1)'sında ve 5'inde (%14.3), kontrol grubu bireyleri arasında ise her iki yöntem ile yalnızca 2'sinde (%9.6) tümör supresör geni p53'de ilgili kodonda AGG>AGT mutasyon varlığı tespit edilmiştir. DNA dizi analizi yöntemi ile p53 geninde R249S mutasyonu tespit edilen 5'i HSK'lı 6 bireyin tamamında da PCR-RFLP ile mutasyon tespit edildiği görüldü.Hasta grubunda AFM1 konsantrasyonu en düşük 1340pg/ml ve en yüksek 5015pg/ml,DNA dizi analizi yöntemi ile mutasyon belirlenen 5bireyin ortalama AFM1 miktarı ise 3139 pg/ml olarak belirlendi.
Hepatit b virus ile ilişkili hepatosellüler karsinomada potansiyel biomarker olan mikrorna'ların serum ve dokuda araştırılması
Hepatosellüler karsinoma (Hepatocellular Carcinoma; HCC) primer karaciğer kanserin %90'ını oluşturur ve bütün dünyada en yaygın beşinci kanser ve kanserle ilişkili ölümün ikinci sebebidir. Hepatit B virus (HBV) enfeksiyonu HCC gelişimi için en önemli risk faktörlerinden biridir. mikroRNA'lar (miRNA'lar) tamamlayıcı mRNA'ların hem stabilitesini hem de translasyonunu etkileyerek transkripsiyon sonrası düzeyde gen ekspresyonunu düzenleyen 22 nükleotid uzunluğunda yüksek oranda korunmuş küçük kodlayıcı olmayan RNA'lardır. miRNA'lar düşük pH ve RNAaz'a direnç gibi koşullar altında önemli stabilite gösterdiğinden dolayı HCC'nin erken tespiti için yeni potansiyel biomarker olarak kullanılabileceğini göstermiştir. Bu çalışmanın amacı HBV ile ilişkili hepatosellüler karsinomada potansiyel biomarker olan miRNA'ların serum ve dokuda araştırılmasıdır. Mart 2016-Aralık 2019 tarihleri arasında HBV ile ilişkili 35 HCC hastası, 35 kronik HBV hastası (KHB) ve 30 sağlıklı bireylerden alınan serum ve doku örneklerinde miR-21-5p, miR-122a-5p, miR-182-5p, miR-221-5p ve miR-223-5p'nin ekspresyon seviyeleri kantitatif real-time PCR testi (miScript SYBR® Green PCR Kit, Qiagen, Germany) ile analiz edilmiştir. Serum miR-21-5p, miR-122a-5p, miR-182-5p ve miR-221-5p ekspresyon seviyesi HCC'li hastalarda KHB'li hastalar ve kontrol grubuna göre upregüle iken serum miR-223-5p ekspresyon seviyesi HCC'li hastalarda KHB'li hastalar ve kontrol grubuna göre downregüle bulunmuştur. Doku miR-21-5p, miR-182-5p ve miR-221-5p ekspresyon seviyesi HCC'li hastalarda KHB'li hastalar ve kontrol grubuna göre upregüle iken doku miR-122a-5p ve miR-223-5p ekspresyon seviyesi downregüle olarak tespit edilmiştir. İstatiksel olarak anlamlı bulunan serum ekspresyon seviyelerinin HCC'li hastalarda kontrol grubuna göre ROC (Reciever Operator Characteristic Curve; ROC) analizi ile tanısal değerlendirilmesinde miR-21-5p'nin AUC (Area Under Curve; AUC) değeri 0.763, miR-122a-5p AUC değeri 0.819, miR-221-5p'nin AUC değeri 0.721 ve miR-223-5p'nin AUC değeri 0.801 olarak tespit edilmiştir. İstatiksel olarak anlamlı bulunan doku ekspresyon seviyelerinin HCC'li hastalarında kontrol grubuna göre ROC analizi ile tanısal değerlendirilmesinde miR-21-5p'nin AUC değeri 0.801, miR-122a-5p AUC değeri 0.629, miR-221-5p'nin AUC değeri 0.706 ve miR-223-5p'nin AUC değeri 0.560 bulunmuştur. Sonuç olarak, HCC'yi KHB ve sağlıklı bireylerden doğrulukla ayıran miR-21-5p, miR-122a-5p, miR-221-5p ve miR-223-5p'nin HCC'li hastaların erken tanısı ve prognozunda potansiyel biomarker olarak kullanılabileceği gösterilmiştir. Bu miRNA'ların serum ve doku ekspresyon seviyeleri KHB'nin siroz ve HCC'ye ilerlemesinin bir göstergesi olarak kullanılabilir.
Deneysel dietilnitrozamin kaynaklı hepatosellüler karsinogenezis üzerinde geraniol ve vitamin c'nin karaciğer yapısına etkisi
Bu çalışma, dietilnitrozamin (DENA) aracılığıyla oluşturulmuş hepatosellüler karsinoma (HSK) modelinde geraniol ve vitamin C'nin karaciğere yapısına olan koruyucu etkisini belirlemek amacıyla yapılmıştır. Bu amaçla, yolak belirteçleri olan nükleer faktör kappa-B'nin (NF-ĸB), apoptoz indükleyici faktör (AIF), caspase-3, bcl-2, bax, gadd153, 78-kDa glukoz regülasyonlu protein (GRP78) ve siklooksijenaz-2 (COX-2) ekspresyonları değerlendirilmiştir. Tüm analizler beş grupta incelenmiştir (Grup 1; Kontrol, Grup 2; DENA Kontrol, Grup 3; DENA+Geraniol, Grup 4; DENA+Vitamin C ve Grup 5; DENA+Geraniol+Vitamin C). Elde edilen sonuçların ortalama±standart hata değerleri sırasıyla gruplarda; NF-ĸB analizi için; 1,208±0,0712, 5,217±0,3250, 3,017±0,2088, 3,333±0,2076, 2,583±0,1721 ng/ml, AIF analizi için; 0,5183±0,0330, 1,490±0,0356, 1,012±0,1189, 0,9683±0,1752, 1,037±0,0835 pg/ml, caspase-3 analizi için; 3,52±0,3563, 16,17±1,3520, 9,83±0,8333, 10,97±0,9117, 7,50±0,7638 ng/ml, bcl-2 analizi için; 19,33±1,542, 8,00±0,856, 14,00±0,516, 13,67±0,882, 15,33±1,085 pg/ml, bax analizi için; 1,180±0,0755, 8,350±0,9986, 5,033±0,5175, 6,333±0,8819, 3,167±0,4773 ng/ml, gadd153 analizi için; 0,4087±0,0412, 1,4630±0,1239, 0,8905±0,0466, 0,7767±0,0871, 0,6167±0,0687 ng/ml, GRP78 analizi için; 0,76±0,060, 1,83±0,087, 1,29±0,052, 1,21±0,083, 0,91±0,184 pg/ml, COX-2 analizi için; 1268±54,2, 3962±138,4, 2315±215,3, 2602±148,0, 1864±167,1 pg/ml olarak belirlenmiştir. Sonuçlar değerlendirildiğinde; NF-ĸB, AIF, caspase-3, bax, gadd153, GRP78 ve COX-2 ekspresyonlarının grup 1 ile kıyaslandığında grup 2'de arttığı, grup 2 ile kıyaslandığında grup 5'te azaldığı belirlenmiştir. Bcl-2 ekspresyonunun ise grup 1 ile kıyaslandığında grup 2'de azaldığı, grup 2 ile kıyaslandığında grup 5'te arttığı belirlenmiştir. Sonuç olarak, HSK modelinde geraniol ve vitamin C uygulamasının koruyucu bir etki gösterdiği saptanmıştır. Hücre kültüründe yapılan bu araştırmanın koruyucu uygulamalara yönelik çalışmalara yardımcı olacağını düşünmekteyiz.
Transarteriyel radyoembolizasyon yapılan hepatosellüler karsinom hastalarında biliyer komplikasyonlar
Gereç ve Yöntem: 2016-2020 yılları arasında Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Balcalı Hastanesi'nde TARE uygulanan 99 HSK hastası ve tekrarlayan işlemlere bağlı toplam 135 işlem incelendi. Hastaların demografik verileri, etyoloji, boyut, lokalizasyon, PVT gibi tümör özellikleri, medikal tedavileri, işlem öncesi ve sonrası (15. gün ve 3. ay) labarotuvar verileri (AST, ALT, total ve direkt bilirubin, GGT, albumin, INR, AFP), yanıt değerlendirme ve komplikasyon açısından MR görüntülemeleri, sağkalımları, işlemde uygulanan Y90 dozları, komplikasyonların tanımlanan parametrelerle ilişkisi retrospektif olarak incelendi. Bulgular: Çalışmaya dahil edilen 99 hastanın yaş ortalaması 65, % 90,9'ı erkek, %9'u kadın cinsiyette idi. %55,6'sında etyoloji HBV, %20,2'sinde etyoloji HCV idi. 5 yıllık sağkalım oranı % 20,9 olarak saptandı. Hastaların TARE sonrası yanıt değerlendirilme için çekilen MR bulgularına göre % 41,4'inde parsiyel yanıt, %20,2'sinde safra yolu komplikasyonu izlendi. Hastalarımızda gözlenen biliyer komplikasyonlar safra yollarında genişleme ve kolesistit bulguları idi. NASH olan hastalarda komplikasyon oranı daha düşük, HBV tanısı olanların ise daha yüksek saptandı. İşlem sonrası labarotuvar verilerine bakıldığında total ve direkt bilirubin ve GGT değerlerinde artış, albümin değerinde azalış izlendi. Karaciğer enzimleri 15. Günde belirgin yüksek olup 3. ayda, 15. güne göre anlamlı değişiklik göstermedi. Bilyer komplikasyon olanlarda paradoksal olarak hastaların GGT düzeyi daha düşük saptandı. Sonuç: TARE uygulanan HSK karsinom hastalarında safra yolu komplikasyonu gelişebilmektedir. İşlem sonrasında GGT, total ve direkt bilirubin değerlerinde artış izlendi fakat bu artış safra yolu komplikasyonundan ziyade REILD ile ilişkilendirildi. Bu konu ile ilgili daha geniş çaplı prospektif çalışamalara ihtiyaç vardır. Anahtar Sözcükler: Hepatosellüler karsinom, radyoembolizasyon, safra yolu, biliyer, komplikasyon
Hepatosellüler karsinomlu hastalarda gadoksetik asit kontrast ajan kullanılarak yapılan manyetik rezonans görüntülemede histopatolojik gradelemenin radyomiks analizi ile öngörülmesi
Amaç: Gadoksetik asit kontrast ajan kullanılarak yapılan MR görüntülerinden elde edilen radyomiks verilerinden ve klinik özelliklerin Hepatosellüler Karsinom histopatolojik gradelemesini öngörmek amacıyla modeller oluşturmak Gereç ve Yöntemler: Çukurova Üniversites Tıp Fakültesi Hastanesinde Eylül 2015-Kasım 2021 tarihleri arasında trucut iğne biyopsisi ile histopatolojik olarak Hepatosellüler karsinom tanısı alan tamamı naif, toplam 68 hasta retrospektif olarak çalışmaya dahil edilmiştir. Histopatolojik gradeleme Edmondson-Steiner sistemine göre gerçekleştirilmiş olup, hasta grubu iyi ve orta+kötü diferansiye olmak üzere iki grupta incelenmiştir. Hepatobiliyer faz görüntülerden radyomiks özellikleri çıkarılmıştır. Radyomiks özelliklerinin yanında kombine model oluşturmak amacıyla hastalara ait bazı klinik ve laboratuar özellikler incelenmiştir. En önemli radyomiks özelliklerini seçmek için LASSO yöntemi lojistik regresyon (LR) modeli ile birleştirildi. Klinik olarak önemli özellikler, geriye doğru LR yöntemi kullanılarak lojistik regresyon analizine dahil edildi ve klinik model oluşturuldu. Ek olarak, klinik modele rad-skorun eklenmesi ile bir kombine model elde edildi. Rad-skorun ve modellerin performansı alıcı işlem karakteristiği (ROC) eğrisi analizi ile değerlendirildi ve performans ölçütleri (eğri altında kalan alan-EAKA, duyarlılık, seçicilik) elde edildi. Bulgular: Çalışmaya dahil edilen 68 hastanın 10 (14.7)'u kadın, 58 (85.3)'i erkekti ve yaş ortalaması 64.1±10.2 idi. Hastaların %48.5'inin (n=33) tümör diferansiyasyonu iyi, %51.5'inin (n=35) diferansiyasyonunun ise orta+kötü olduğu belirlendi. Laboratuvar sonuçlarının (alfa-fetoprotein, total bilirubin, nötrofil/lenfosit oranı (NLO), ALT, INR) dağılımı diferansiyasyon grupları arasında benzerlik göstermektedir (p>0.05). Diferansiyasyonu iyi olan hastalar, diferansiyasyonu orta+kötü olan hastalardan anlamlı olarak daha düşük rad-skorlara sahiptir. Rad-skorun orta+kötü diferansiasyonu öngörmedeki EAKA değeri, 0.77 duyarlılık ve 0.776 seçicilik ile 0.803 (%95 GA: 0.697-0.909) olarak elde edilmiştir. Rad-skorun orta+kötü diferansiyasyonu öngörmedeki EAKA değeri, 0.77 duyarlılık ve 0.776 seçicilik ile 0.803 (%95 güven aralığı: 0.697-0.909) olarak elde edilmiştir. Klinik modelin EAKA değeri 0.749 (%95 GA: 0.615-0.883, p=0.002) iken rad-skor bilgisinin eklenmesi ile 0.827'e (%95 GA: 0.716-0.937, p<0.001) yükselmiştir. Sonuç: Sonuç olarak, çalışmamız klinik parametrelerden ve Gd-EOB-DTPA kontrastlı MRG radyomiks özelliklerinden (yalnızca hepatobiliyer faz) oluşan kombine modellerin iyi ve orta+kötü diferansiye HSK'leri yüksek oranda başarı ile ayırt edebildiğini göstermiştir.
Hepatosellüler karsinomda aspirin kullanımının survey üzerine etkisi
Amaç: Bu çalışmada aspirin kullanan HSK hastalarında, aspirin kullanımının survey üzerine olan etkisini incelemeyi amaçladık. Gereç ve Yöntem: Çalışmamız Ocak 2014 – Ocak 2022 yılları arasında Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi hastanesine başvuran HSK tanılı hastalarla gerçekleştirildi. Toplamda 540 hasta incelendi ve dahil edilme kriterlerini karşılayan 300 hasta çalışmaya alındı. Bulgular: Çalışmamıza dahil edilen toplam 300 hastanın 104'ü (%34.6) aspirin kullanırken, 196 hasta (%65.4) aspirin kullanmıyordu. Her iki grupta da belirgin erkek dominansı mevcut olup (sırasıyla %79.6 ve %80.8), gruplar arasında fark izlenmedi (p=0.808). Etyolojik faktörler açısından her iki grupta da en sık neden Hepatit B olarak izlendi. Sirotik zemin açısından, gruplar arasında anlamlı farklılık izlenmedi (p=0.978). Komorbid hastalıklar açısından değerlendirildiğinde diabetes mellitus ve hipertansiyon sıklığı açısından gruplar arasında farklılık izlenmedi (p:0.430, p:0.793). Koroner arter hastalığı ve hiperlipidemi sıklığı aspirin kullanan grupta anlamlı derecede fazlaydı (p<0.05). Sonuç: Yaşam süreleri açısından değerlendirildiğinde, aspirin kullanan hasta grubunda yaşam süresinin anlamlı derecede yüksek olduğu izlendi (p=0.001).
Hepatopankreatikobiliyer kanserli hastaların serumlarında TFPI2 gen metilasyon profilinin araştırılması
HEPATOPANKREATİKOBİLİYER KANSERLİ HASTALARIN SERUMLARINDA TFPI2 GEN METİLASYON PROFİLİNİN ARAŞTIRILMASI Giriş-Amaç: TFPI2'nin çeşitli kanserlerde tümör supresör gen olduğu ve promotor metilasyonu içeren epigenetik değişimler yoluyla sessizleştirildiği bulunmuştur (20). Bu araştırmada hepatopankreatikobiliyer kanser hastalarının serum örneklerinde TFPI2 metilasyon profilini araştırarak girişimsel olmayan tanısal veya prognostik belirteç olarak kullanılabilirliğini tartışılmıştır. Gereç-Yöntem: Çalışmaya katılan 70 hepatopankreatikobiliyer kanserli hastanın ve üst gastrointestinal yakınması olup, hepatobiliyer kanser saptanmayan 28 sağlıklı bireyin serum örnekleri alınarak -80oC'da saklanılmıştır. Hasta grubundaki bireylerin uzak metastazları kaydedilmiş ve sağkalım açısından takip edilmiştir. DNA izolasyonu bisülfit uygulanması yapılmış ve realtime PCR ile metilasyon durumları değerlendirilmiştir. Sonrasında bisülfit sekans analizleri yapılarak metile bölgeler belirlenmiştir. Bulgular: Kontrol grubunda üç hastada DNA izolasyonu sağlanamadığı için istatistiksel analize katılmamıştır. Tanısal açıdan HCC grubunda metilasyon ile anlamlı ilişki saptanırken, kolanjiosellüler ve pankreas kanserlerinde anlamlı ilişki saptanmamıştır. Metastaz ile metilasyon profili arasında anlamlı ilişki saptanamamıştır. Sağkalım açısından ise pankreas kanser grubunda, metilasyon profili ile anlamlı ilişki saptanmıştır ve unmetile hastalarda sağkalım daha uzun olarak saptanmıştır. Fakat HCC ve kolanjiosellüler kanser grubunda anlamlı farklılık saptanmamıştır. Sonuç: Çalışmamızın sonucunda, TFPI2'nin tanısal açıdan HCC için, sağkalım açısından değerlendirildiğinde ise pankreas grubunda anlamlı olabileceği saptanmıştır. Fakat kesin sonuçlar için, daha geniş hasta popülasyonları ile yapılacak çalışmalara ihtiyaç vardır. Anahtar Kelimeler: TFPI2, metilasyon, hepatopankreatikobilier, sağkalım
Dietilnitrözamin ile oluşturulmuş hepatoselüler karsinom modelinde chrysin ve apigenin'in potansiyel terapötik etkileri
Hepatoselüler karsinom (HCC) kötü prognozlu, hızlı ilerleyen, yüksek ölüm oranlarına sahip bir kanserdir. HCC ile ilişkili mortalite artışı alternatif tedavilere ihtiyaç duyulmasına yol açmaktadır. Doğal ürünlerin ve bunların yapısal analoglarının, tedavi için yeni yollar sağlamaları beklenmektedir. Deneysel HCC modeli oluşturulan bu çalışmada doğal flavonoidlerden apigenin ve chrysin'in tek tek ve kombine uygulanmasının potansiyel terapötik etkilerinin incelenmesi amaçlanmıştır. Çalışmada sıçanlar 5 gruba ayrıldı (Kontrol, DEN, DEN+Apigenin, DEN+Chrysin, DEN+Kombin grupları). Kontrol grubuna ilk 2 hafta haftada tek doz 0,5 mL PBS, 2 haftalık aranın ardından DMSO oral gavaj yoluyla 4 hafta boyunca haftada 4 kez, sonraki 8 hafta süresince de haftada 3 kez 0,5 mL uygulandı. Kanser modeli oluşturulan gruplara ise ilk 2 hafta, haftada tek doz DEN 150 mg/kg (PBS içinde) intraperitoneal uygulandı. İki haftalık recovery dönemden sonra 2-AAF 4 hafta boyunca haftada 4 kez oral yolla 20 mg/kg dozunda verildi. Çalışmanın devamında 8 hafta boyunca haftada 3 kez oral gavaj yoluyla; DEN grubuna 0,5 ml DMSO, DEN+Apigenin grubuna 50 mg/kg (DMSO'da çözülerek) apigenin, DEN+Chrysin grubuna 50 mg/kg (DMSO'da çözülerek) chrysin, DEN+Kombin grubuna ise aynı dozlarda apigenin ve chrysin birlikte verildi. Uygulamalar sonunda sıçanlar dekapite edilerek alınan kan ve karaciğer doku örneklerinde, histopatolojik ve biyokimyasal değerlendirmeler yapıldı. Kontrollerle karşılaştırıldığında, DEN uygulanan kanser gruplarında; STAT-3, NF-κB, CIP2A, survivin, annexin-5, smoothened, sonic hedgehog, jagged1 ve notch1 düzeylerinde artış, tedavi gruplarında ise DEN grubuyla karşılaştırıldığında bu parametrelerin tamamında düşüş saptandı. Kaspaz-3 düzeyinde ise; kontrol grubuna kıyasla kanser gruplarında azalma, tedavi gruplarında ise DEN grubuna kıyasla artma tespit edildi. Bu etkiler DEN+Apigenin grubunda en anlamlıydı. Histopatolojik değerlendirmelerde karaciğer dokularında kontrol grubunda normal histolojik yapı gözlendi. DEN grubundaki sıçanlarda %62,5 oranında orta-şiddetli fibrozis olmak üzere değişen derecelerde fibrozis, yangısal lezyonlar, rejeneratif nodül oluşumu ve %87,5 oranında orta-şiddetli inflamasyon izlendi. Tedavi gruplarında ise bu lezyonlarda ve inflamasyonda belirgin azalma gözlendi. DEN+Apigenin ve DEN+Kombin gruplarında bu azalma en belirgindi. Sonuç olarak; apigenin, chrysin ve kombine tedavilerinin HCC'de kemoterapötik etkiye sahip oldukları, bu etkiye en fazla apigenin tedavisi ile ulaşıldığı, histopatolojik ve biyokimyasal değerlendirme sonuçları ile teyit edilmiştir. Anahtar Kelimeler: Hepatoselüler karsinom, DEN, 2-AAF, apigenin, chrysin
Aflatoksin B1 kaynaklı hepatosellüler karsinomalarda aday moleküler hedeflerin analizi
Hepatosellüler karsinoma (H.K.) dünyada en sık görülen kanserler arasında 6. sırada, kanserden ölüm nedenleri arasında da 3. sırada yer almaktadır. Hastalığın tanı ve tedavisinde yeni gelişmeler olsa da, sıklığı ve kötü prognozu nedeniyle H.K. hala önemli bir sağlık problemi olarak karşımıza çıkmaktadır. Bu nedenle, moleküler patogenezinin bilinmesi, tanı ve tedavide kullanılabilecek yöntemlerin geliştirilmesi açısından çok önemlidir. Temel etiyolojik ajanlar olan hepatit B, hepatit C, aflatoksin B1 (AFB1) ve siroz tüm H.K. vakalarının yaklaşık %80?inden sorumludur. Aflatoksinler insan gıdalarında, tahıllarda, yemlerde ve her türlü kuru yiyeceklerde saklama koşullarında rutubetin artmasına ve sıcaklığa bağlı olarak, mantar türleri tarafından üretilen mikotoksinlerdir. Aflatoksinler arasında en bilinen ve genotoksik özelliği nedeniyle mutasyonlara yol açarak kanser gelişiminine neden olan AFB1?dir. AFB1?e maruz kalmış H.K. vakalarında p53 R249S (G>T) mutasyonu olduğu bilinmektedir. Ancak AFB1 kaynaklı H.K. gelişiminde, bu mutasyondan başka p53 yolağına eşlik eden diğer yolaklar ya da genlerin mekanizmaları henüz açığa çıkarılamamıştır. Çalışmamızda, p53 R249S (G>T) mutasyonundan önce ya da sonra oluşmuş olası genetik değişikliklerin tanımlanabilmesi amacıyla R249S mutasyonu taşıdığı bilinen MAHLAVU ve PLC/PRF hücre hatları kullanılmıştır. Karsinogenezde rol oynadığı ve diğer kanser türlerinde mutasyonu bildirilen 115 kanser geni yeni nesil dizi analizi yöntemi ile incelenmiştir. Ayrıca, son zamanlarda yüksek çıktılı genom araştırmalarında, AFB1 dışı faktörlerle oluşan H.K.?larda mutasyonu gösterilen BCORL1 ve ARID2 genleri de Sanger dizi analizi ile taranmıştır. İki hücre hattından elde edilen sonuçlar karşılaştırıldığında, toplam 117 gende AFB1 ile ilişkilendirilebilecek bir genetik değişiklik saptanmamıştır.
Kronik hepatit c hastalarında; HCV RNA düzeyi ile karaciğerdeki steatoz ve histolojik aktivite indeksi ilişkisinin araştırılması
Hepatit C virüsü karaciğerde kronik hasar meydana getiren ve persistanenfeksiyon yapan bir virüstür. HCV enfeksiyonunun önemli ölçüde kronikleşerekciddi karaciğer yetmezliği ve hepatoselüler karsinoma (HSK)?ya yol açması vekaraciğer nakli gerektirmesi değil, hastalığın sinsi seyretmesi, klinik belirtivermemesi ve enfekte kişilerin toplumda bir rezervuar oluşturması da onu farklıve önemli kılmaktadır. Kronik kepatit C hastalarında kantitatif HCV RNAdeğerinin ve serum transaminaz yüksekliğinin, karaciğer histolojisi ile ilişkisihenüz net bir şekilde açıklanamamıştır. Karaciğerde görülen steatozun fibrozisprogresyonuna yol açıp açmadığı bilinmemektedir. Bu çalışmanın amacı; HCVRNA viral yük ve ALT değerlerinin karaciğerdeki steatoz, histolojik aktiviteindeksi ve fibroz ile arasındaki ilişkiyi araştırmak ve steatozun karaciğerfibrozisine etkisinin olup olmadığınının araştırılmasıdır.Kronik hepatit C tanısı almış ancak herhangi bir tedavi uygulanmamış 100hasta çalışma kapsamına alındı. Hastaların serum HCV RNA ve ALT değerlerikaraciğer biyopsisinden elde edilen steatoz, nekroinflamatuar aktivite indeksi vefibrozis skoru ile karşılaştırıldı.Çalışmaya alınan hastaların 63?ü kadın, 37?si erkek hastaydı. Yaşortalaması 55.48 ±11.04 yıl idi. Steatoz değerlendirilmesi Kleiner?e göre yapıldı.131Hastaların % 42?sinin steatoz evresi 0, % 41?inin steatoz evresi 1, %10?ununsteatoz evresi 2, % 7?sinin steatoz evresi 3 olarak saptandı. Nekroinflamatuaraktivite indeksi; Ishak?a göre (0-18) üzerinden değerlendirildi ve hastalar bu skorüzerinden 4 gruba ayrıldı. (1-4) Minimal Kronik Hepatit, (5-8) Hafif KronikHepatit, (9-13) Orta Aktiviteli Kronik Hepatit, (13-18) Ağır Aktiviteli KronikHepatit. Çalışmamızda, Hafif Kronik Hepatit C Hastalığı % 70.7 ile en çokgörülen karaciğer hastalığı idi. Minimal Kronik Hepatit C Hastalığı% 14.1, OrtaAktiviteli Kronik Hepatit C Hastalığı % 14.1, ve Ağır Aktiviteli Kronik Hepatit CHastalığı % 1 oranında görülmüştür. Hastaların karaciğer fibrozis skorlamasıIshak?a göre yapıldı ve hafif fibrozis % 74.7 ile en çok görülen fibrozis idi. %18.2 oranında hastada orta şiddette fibrozis görüldü, % 7.1 oranında hastada ağırşiddette fibrozis görüldü. Çalışmamızda; HCV-RNA viral yük ile steatoz evresiarasında negatif korelasyon bulundu ( p<0.05). HCV-RNA ile ALT,nekroinflamatuvar aktivite indeksi ve karaciğer fibrozisi arasında istatistikselanlamlı ilişki bulunmadı. Çalışmamızda; ALT ile nekroinflamatuar aktiviteindeksi ve karaciğer fibrozis skoru arasında pozitif korelasyon bulundu (p<0.05).ALT ile HCV RNA ve steatoz arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişkibulunmadı. Çalışmamızda; steatoz ile nekroinflamatuar aktivite indeksi vekaraciğer fibrozisi arasında istatistiksel anlamlı bir ilişki bulunmadı.Serum ALT düzeylerinin karaciğer hasarının (nekroinflamatuar aktivite vefibroz skoru) önemli bir göstergesi olduğunu, serum ALT değerlerinin karaciğerbiyopsisine karar verme ve kronik C hepatitli hastalarda tanı ve tedavi ihtiyacıkonusunda yönlendirici olabileceğini düşünmekteyiz. HCV RNA viral yükünkaraciğer histolojisini etkileyen bir parametre olmadığını düşünmekle birlikte bukonuda daha geniş çalışmaların yapılmasının patogenez açısından önemliolacağını düşünmekteyiz. Steatozis kronik hepatit C hastalarında sıklıkla görülenbir histopatolojik bulgudur ancak karaciğer fibrozisine ilerlemesinde steatozun birkatkısının olmadığı görüşündeyiz. Ancak steatoz ile karaciğer fibrozisi arasındakiilişkinin değerlendirildiği çalışmalara daha fazla ihtiyaç vardır.Anahtar kelimeler: HCV RNA viral yük, ALT, steatozis, fibrozis
GSM-EDGE modülasyonlu radyo frekans alanların hepatosellüler karsinom hücrelerine etkileri
Dünya çapında artan kanser oranları ve cep telefonu, baz istasyonu gibi insan eliyle üretilen RF alan kaynaklarının artışı arasında ilişki olup olmadığı bilim dünyası kadar halk tarafından da merak edilen konular arasındadır. Bu çalışmada, 15 dakikalık aralıklarla, kesikli şekilde uygulanan GSM-EDGE (Global Mobil İletişim Evrimi için Genişletilmiş Veri Aktarım Oranları) modülasyonlu 900 MHz ve 1800 MHz frekanslı RF (Radyo Frekans) alanların (10 V/m, uzak alan) 1 saat, 2 saat, 3 saat ve 4 saat süresinde HepG2 (Hepatosellüler Karsinom) hücrelerinin canlılığına etkisi araştırıldı. Hep G2 hücre canlılığı, tetrazolum tuzu WST-1'in mitokondriyal dehidrogenaz enzim aktivitesi sonucunda formazana dönüşmesi ilkesine dayanan spektrofotometrik test ile saptandı. Hücre hasarı göstergesi olan LDH ve glukoz seviyesi hücre süpernatantlarında kalorimetrik analiz kiti kullanılarak saptandı. Morfolojik incelemeler mavi floresan 4',6-diamidino-2-phenylindole (DAPI) nükleik asit boyası ile 400 kat büyütülen floresan mikroskop altında incelendi. Hücre canlılık testleri sonucunda, 1800 MHz RF alanın 1 saat süreyle 15 dakikalık aralıklarla uygulanmasının hücre canlılığında artışa neden olduğu görüldü (p<0,05). Buna karşın, 4 saat sonunda hem 900 MHz hem de 1800 MHz RF alan uygulaması sonrasında HepG2 hücrelerinin canlılıklarında azalma gözlendi (p<0,05). Supernatant LDH ve glukoz seviyelerinin bu sonuçlar ile uyumlu olarak, 4. saat sonunda istatistiksel olarak arttığı saptandı (p<0,05). Morfolojik incelemeler biyokimyasal bulguları doğruladı. 4. saat uygulama sonrasında alınan görüntülerde geç dönem apoptosiz göstergesi olan çekirdek örüntüsünde düzensizlikler saptandı. İlerki çalışmalarda farklı frekans bantlarında RF alanlar kullanılarak, farklı sürelerde uygulamalar yapılarak RF alanların HepG2 kanser hücrelerini yok edici etkisi araştırılacaktır.
Kronik hepatit B'li hastalarda interlökin-6, interlökin-10 ve interlökin-18 düzeylerinin tayini
ÖZET Viral hepatit B (HBV) enfeksiyonunun kronikleşmesine yol açan mekanizmalar tam olarak anlaşılamamıştır. Sitokin profilindeki değişimin, enfeksiyonun iyileşmesi veya kronikleşmesi şeklinde sonuçlanabileceği bilinmektedir. Bu çalışma, sitokinler ile HBV enfeksiyonunun farklı klinik formları arasındaki ilişkiyi ortaya koymak amacıyla yapılmıştır. Çalışmada, HBV enfeksiyonuna ikincil kronik hepatit (KHB), karaciğer sirozu (KCS) ile hepatoselüler karsinoma (HSK) gelişmiş hastalarda IL-6, IL-10, IL-18 düzeyleri ve hastalık progresyonu arasındaki ilişki araştırıldı. Kronik hepatitli 29, KCS'lu 19, HSK'lı 19 toplam 67 HBV hastası ile 15 sağlıklı kontrol çalışmaya alındı. Gruplar arasında HBV DNA düzeyleri açısından anlamlı fark yoktu. IL-6, IL-10 ve IL-18 düzeyleri HBV enfeksiyonu olanlarda, hastalık progresyonu ile daha belirgin şekilde olmak üzere kontrol grubundan anlamlı şekilde yüksek bulundu. İnterlökin-6 düzeyi HSK grubunda kontrol grubu, KHB ve KC-S gruplarına göre anlamlı yüksek olup diğer gruplar arasında ise benzerdi. IL-10 düzeyinde ise sadece HSK ile kontrol grubu arasında anlamlı fark mevcuttu. IL-18 düzeyleri ise HBV gruplarında (KHB, KC-S ve HSK) benzer olmakla beraber her üç grupta da kontrol grubundan anlamlı olarak yüksekti. IL-6, IL-10, IL-18 ve AFP düzeyleri arasında istatiksel açıdan anlamlı korelasyon saptandı. Ek olarak HSK grubunda yer alan ve AFP düzeyleri normal sınırlarda olan 3 hastadan ikisinde IL-18 düzeylerinin ortalama değerin üzerinde olduğu ve bunlardan birinde IL-10 düzeyinin de ortalama değerin üzerinde olduğu saptandı. Sonuç olarak, IL-6, 10 ve 18 düzeylerinin HBV enfeksiyonunun farklı evrelerinde artmış olduğu saptandı. IL-6 ve 10 HSK da artarken, IL-18, tüm HBV formlarında artmış olarak bulundu. Anahtar kelimeler: Hepatit, karaciğer sirozu, hepatoselüler karsinoma, sitokin
Investigating the role of kras mutation in peritoneal carcinomatosis
The peritoneal carcinomatosis comprises a sequence of complex events starting from tumour detachment from its primary site, surviving in the peritoneal cavity, adherence to mesothelial surface, penetration, and invasion into submesothelial space where it can form a secondary tumour. Gastrointestinal cancers, particularly pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) and colorectal carcinoma (CRC), have tendencies to metastasise to the peritoneum, so we investigated the underlying reasons of this proclivity in this project. We formed our hypothesis from a case where a patient had hepatocellular carcinoma (HCC) rupture, tumour spillage was found in the peritoneal cavity, and it was still viable. However, neither by the time of the surgery nor in three-year post-operation follow-up was any peritoneal dissemination observed. With the inspiration of this case, this project focused on the effect of KRAS mutation. Due to its frequency in PDAC and CRC, we transduced KRAS mutation to HCC cell lines, which originally held a wild-type KRAS, and investigated the molecular alterations caused by this mutation. We also examined pre-metastatic niche formation in the form of fibrotic reaction when HCC cells co-cultured with hepatic stellate cells. As a result, we found that HCC cells could proliferate, migrate, or form colonies without needing an additional mutation, which supports our clinical case. We created a screen that includes genes that have a role in peritoneal carcinomatosis, fibrosis and are related to KRAS mutation in general. We did not observe significant changes that KRAS induced in adhesion and penetration steps of peritoneal carcinomatosis. However, we gathered compelling information about gene expression patterns that differ in diverse co-culture conditions. This could help us understand tumour-stromal cell crosstalk and could be employed as the foundation for further evaluations of tumour premetastatic niche formation.
Kronik hepatit C virüs infeksiyonunda antiviral tedavi sonrası virolojik yanıtın devamlılığı ve de novo hepatoselüler kanser riski
AMAÇ: Bu çalışmada amacımız, kronik Hepatit C virüs infeksiyonu olan hastalarda direk etkili antiviral ajanlar ile uzun süreli kalıcı viral yanıt oranının belirlenmesi ve hastalarda de novo hepatosellüler kanser gelişme riskini araştırmaktır. Bu çalışmada ayrıca HSK'ye ait risk faktörlerinin araştırılması amaçlanmıştır. MATERYAL-METOD: Bu prospektif çalışma 63'ü erkek, 47'si kadın 110 kronik Hepatit C virus infeksiyonlu hastadan oluşturuldu. Hastalar ayrıca sirotik (n=48) ve nonsirotik (n=62) olmak üzere 2 gruba ayrıldı. Hastalar direkt etkili antiviral ile tedaviden sonra 4-45 ay (medyan 28) takip edildi. Hastalar kalıcı viral yanıt oluştuktan sonra, Hepatit C virus nüksü, hepatosellüler kanser progresyonu veya de novo hepatosellüler kanser gelişim riski açısından takip edildi. Hastalara yılda bir dinamik MR çekildi. Bu çalışmaya Haziran 2015 ile Mayıs 2019 yılları arasında Direkt etkili antiviral ile tedavi edilen ve tedavi sonrası en az 1 yıl takip edilen 110 hasta alındı. BULGULAR: Direkt etkili antiviral ile tedavi edilen hastalarda kalıcı viral yanıt oranı 107/110 (%97.3) olarak saptandı. Nonsirotik hastalarda kalıcı viral yanıt oranı 62/62 (%100),sirotik hastalarda kalıcı viral yanıt oranı 45/48 (%93.75) idi. Tüm hastalar 3-42 ay (medyan 26) takip edildi. Daha önceden hepatosellüler kanser olan bir hastada progresyon meydana gelirken, önceden hepatosellüler kanseri olmayan 44 sirotik hastanın 3'ünde de novo hepatosellüler kanser geliştiği saptandı (3/44, %6,8; 2,91/yıl). Hastalardaki HSK gelişim risk faktörleri olarak MELD (p<0.005), Child Pugh skoru (p<0.05) saptandı. SONUÇ: Kronik hepatit C virus infeksiyonlu hastalarda direkt etkili antiviral ile tedavi emniyetli ve güvenlidir. Bu hastalarda tedavi oldukça başarılıdır. Kronik hepatit C virus infeksiyonu olan sirotik hastalarda hepatosellüler kanser gelişimi yıllık %2.9 oranında olmuştur. Karaciğer sirozu olan kronik hepatit C virus infeksiyonu hastalarında direkt etkili antiviral ile tedaviden sonra kalıcı viral yanıt gelişse bile bu hastalarda hepatosellüler kanser nüksü ve de novo hepatosellüler kanser gelişim riski açısından bu hastalarda takibe devam edilmelidir.