Carcinoma-hepatocellular
81 theses under this subject heading
Vücut kompozisyonu değişikliklerinin (sarkopeni, miyosteatoz, ciltaltı ve viseral yağ dokusu artışı) intraarteryal tedavi uygulanan primer ve sekonder karaciğer maligniteli hastalardaki prognostik rolünün araştırılması
Amaç: İntraarteryal tedavi uygulanan hepatoselüler kanser (HSK) ve metastatik kolorektal kanser (mKRK) hastalarında işlem öncesi hastaların vücut kompozisyon değişikliklerinin (sarkopeni, miyosteatoz, ciltaltı ve viseral yağ dokusu indeks artışı) tedavi yanıtına ve sağkalıma olan etkisini, ayrıca kontrol görüntülemelerde izlenen vücut kompozisyon değişimlerinin sağkalıma etkisini değerlendirmeyi amaçladık. Gereç ve Yöntem: 1 Ocak 2012-31 Aralık 2022 tarihleri arasında intraarteryal tedavi uyguladığımız toplam 160 HSK (ortalama yaş: 63.45±11.79, E/K:123/37) ve 146 mKRK (ortalama yaş: 59.98±11.94, E/K:90/56) hastasını belirledikten sonra hastaların işlem öncesi 30 gün içinde elde edilmiş BT tetkikleri üzerinden L3 vertebra seviyesinden ölçüm ile vücut kompozisyon parametreleri (iskelet kas alanı, iskelet kas dansitesi, ciltaltı yağ dokusu alanı ve viseral yağ dokusu alanı) belirlendi. Sarkopeni ve miyosteatoz tanımı için literatürde tanımlanmış sınır değerler; ciltaltı ve viseral yağlanma tanımları için ise kendi hasta populasyonumuzun ortanca değerleri kullanıldı. Vücut kompozisyon parametreleri ile tedavi yanıtı ilişkisi belirlendikten sonra tek ve çok değişkenli binominal lojistik regresyon yöntemi ile tedavi yanıtına etki eden faktörler araştırıldı. Ardından vücut kompozisyon değerleri sağkalım ilişkisi ve tedavi yanıtı-sağkalım ilişkisi Kaplan-Meier yaşam analizi yöntemi ile ortaya konuldu. Hastaların kontrol görüntülemelerinden HSK grubu için mRECIST, mKRK grubu için RECIST 1.1 kılavuzu doğrultusunda vücut kompozisyon değerlerindeki değişimler belirlendi ve negatif veya pozitif yöndeki değişikliklerin sağkalım ile ilişkisi Kaplan-Meier analizi ile ortaya konuldu. Ardından tek ve çok değişkenli Cox-regresyon yöntemi ile progresyonsuz ve genel sağkalıma etki eden faktörler araştırıldı. Ayrıca "propensity score matching" (PSM) yöntemi ile bazal değişkenlerdeki farklılıklar ortadan kaldırılıp seçici yanlılık azaltılarak sağkalımı etkileyen faktörler tekrar araştırıldı. Bulgular: Hepatoselüler kanser hasta grubunda lokal hastalık kontrolü oranı %77.7, objektif yanıt oranı %55.4 bulunmuştur. Tedavi yanıtını (objektif yanıt) etkileyen faktörler çok değişkenli lojistik regresyon analizi sonucunda erkek cinsiyet (odds oranı: 0.30, %95 güven aralığı: 0.11-0.81, p=0.017), ECOG skoru (odds oranı: 0.26, %95 güven aralığı: 0.08-0.89, p=0.032), AFP düzeyi (odds oranı: 0.36, %95 güven aralığı: 0.16-0.81, p=0.014) ve ALBI skoru (odds oranı: 7.23, %95 güven aralığı: 0.76-68.61, p=0.085)'dir. Hem sarkopenik hem miyosteatotik hastaların sağkalım süreleri karşı gruplara göre istatistiksel açıdan anlamlı olarak daha kısadır. Lokal hastalık kontrolü ya da objektif yanıtı olan hastaların sağkalım süreleri karşı gruplara göre istatistiksel açıdan anlamlı olarak daha uzundur. Kontrol görüntülemelerde iskelet kası indeksinde azalma olanların hem progresyonsuz hem de genel sağkalım süreleri daha kısayken iskelet kası dansitesinde azalma olanların genel sağkalım süreleri daha kısadır. Genel sağkalımı etkileyen faktörler çok değişkenli cox-regresyon analizi sonucunda önceden tedavi varlığı (hazard oranı:0.51, %95 güven aralığı: 0.31-0.84, p=0.009), Child evresi (p=0.004), albümin düzeyi (hazard oranı=1.56, %95 güven aralığı=1.06-2.31, p=0.024), AFP düzeyi (hazard oranı:1.83, %95 güven aralığı: 1.22-2.75, p=0.003), sarkopeni (hazard oranı=1.59, %95 güven aralığı=1.05-2.41, p=0.029), miyosteatoz (hazard oranı=1.96, %95 güven aralığı=1.32-2.92, p=0.001) ve kontrolde iskelet kası indeksinde azalma (hazard oranı=2.13, %95 güven aralığı=1.41-3.22, p<0.001) olarak sıralanabilir. "Propensity score matching" sonucunda vücut kompozisyon değerleri olarak sarkopeni (hazard oranı: 2.06, %95 güven aralığı: 1.24-3.42, p=0.005) ve kontrolde iskelet kas indeksinde azalma (hazard oranı: 2.27, %95 güven aralığı: 1.35-3.81, p=0.002) genel sağkalımı belirleyen faktörler arasındadır. Hepatik metastazı olan KRK hasta grubunda lokal hastalık kontrolü oranı %53.1, objektif yanıt oranı %23.4 bulunmuştur. Tedavi yanıtını (objektif yanıt) etkileyen faktörler çok değişkenli lojistik regresyon analizi sonucunda önceden tedavi varlığı (odds oranı: 4.21, %95 güven aralığı: 1.36-13.07, p=0.013) ve AST artışı (odds oranı: 0.22, %95 güven aralığı: 0.04- 1.07, p=0.061)'dır. Hem sarkopenik hem miyosteatotik hastaların sağkalım süreleri karşı gruplara göre istatistiksel açıdan anlamlı olarak daha kısadır. Lokal hastalık kontrolü ya da objektif yanıtı olan hastaların sağkalım süreleri karşı gruplara göre istatistiksel açıdan anlamlı olarak daha uzundur. Kontrol görüntülemelerde iskelet kas indeksinde azalma olanlarda progresyonsuz ve genel sağkalım süreleri istatistiksel anlamlı olarak daha kısa iken (sırasıyla p=0.028 ve p=0.016), iskelet kas dansitesi değişiklikleri ile sağkalım arasındaki ilişki istatistiksel açıdan anlamlı değildir (sırasıyla p=0.608 ve p=0.125). Genel sağkalımı etkileyen faktörler çok değişkenli cox-regresyon analizi sonucunda ECOG skoru (hazard oranı=2.08, %95 güven aralığı= 1.44-2.99, p<0.001), KCFT yüksekliği (hazard oranı=1.84, %95 güven aralığı=1.19-2.84, p=0.006), sarkopeni (hazard oranı=2.96, %95 güven aralığı=1.68-5.21, p<0.001), kontrolde iskelet kas indeksinde azalma (hazard oranı=2.03, %95 güven aralığı=1.16-3.55, p=0.013) ve miyosteatoz (hazard oranı=2.17, %95 güven aralığı=1.31- 3.58, p=0.002) olarak sıralanabilir. "Propensity score matching" sonucunda vücut kompozisyon değerleri olarak sarkopeni (hazard oranı: 1.91, %95 güven aralığı: 1.20-3.05, p=0.006) ve miyosteatoz (hazard oranı: 1.97, %95 güven aralığı: 1.00-3.87, p=0.049) genel sağkalımı belirleyen faktörler arasındadır. Sonuç: Hem HSK hem de mKRK hasta gruplarımızda bazal sarkopeni ve miyosteatoz hastaların progresyonsuz ve genel sağkalımı etkileyen faktörlerden birisi olup bu faktörlerin varlığı prognozu olumsuz yönde etkilemektedir. Ayrıca kontrol incelemelerde iskelet kas indeksindeki azalma da her iki hasta grubunda prognozu olumsuz yönde etkilemektedir.
HBV enfeksiyonu zemininde hepatosellüler karsinom gelişen olgularda prognostik risk faktörlerinin incelenmesi
HBV Enfeksiyonu Zemininde Hepatosellüler Karsinom Gelişen Olgularda Prognostik Risk Faktörlerinin İncelenmesi. Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı Uzmanlık Tezi. Ankara, 2023. Amaç: Hepatit b virüs (HBV) ilişkili hepatosellüler karsinom (HSK) olgularında sağkalıma etki eden faktörlerin incelenmesi amaçlandı. Yöntem: Ocak 2010 ile Ocak 2021 tarihleri arasında merkezimize başvuran ve çalışmaya katılım kriterlerini karşılayan 114 hastaya ait bilgiler olarak toplandı. Sirotik hasta ve non-sirotik hasta gruplarına ait karşılaştırıldı. Log-rank ve Cox regresyon analizi ile sağkalıma etki eden faktörler tanımlandı. Bulgular: Tek değişkenli sağkalım analizinde; vücut kitle indeksi (VKI), AFP, bilirubin düzeyleri, AST, GGT, ALP, albümin, albümin/ALP oranı, nötrofil/lenfosit oranı (NLO), en uzun tümör çapı, hipertansiyon, infiltratif tümör, asit, tedavi tipi sağkalım ile ilişkili bulundu. 64 (%56,1) hastada siroz mevcuttu, azalmış sağkalım ile ilişkili bulundu. Çok değişkenli analizde, ALP, asit, en uzun tümör çapı, AFP ve albümin sağkalımı etkileyen bağımsız faktörlerdi. Sirotik ve non-sirotik hastalar karşılaştırıldı; albümin, lökosit, nötrofil, trombosit, albümin/ALP oranı ve hipertansiyon sirotik grubunda daha yüksek izlendi. VKI, non-sirotik grubunda sağkalıma etki etmekte, sirotik grupta ise sağkalıma etkisiz bulundu. Sirotik hasta grubunda ise AST/ALT, globülin NLO, nötrofil ve lökosit sağkalıma etki etmekte, non-sirotik hasta grubunda ise sağkalıma etkisiz bulundu. Sonuç: Karaciğer fonksiyon testleri, hemogram ilişkili parametreler, tümör yüküne ilişkilin bulgular, AFP, siroz ve komplikasyonlarının literatürle uyumlu şekilde sağkalıma etki ettiği görüldü. Non sirotik hasta grubunda VKI artışı ile sağkalımda artış izlendi, hipertansiyon sıklığı sirotik olgulara göre daha yüksek bulundu. HBV ilişkili HSK gelişen olguların ⁓%30-50'sinde siroz izlenmemesi göz önüne alındığında, non-sirotik hastalarda metabolik etkenlerin sağkalıma ilişkin etkileri için ileri araştırmalara ihtiyaç duyulmaktadır. Anahtar kelimeler: Hepatit B virüs, Hepatosellüler karsinom, Sağkalım, Karaciğer sirozu
Hepatoselüler kanser hastalarında uygulanan tedavilerin sağkalım üzerine etkilerinin değerlendirilmesi
Hepatoselüler karsinomun (HSK) yüksek mortaliteyle seyreden bir hastalık olup, günümüzde tedavi seçenekleri ve tedavilerin etkinliklerine yönelik çok sayıda çalışma yürütülmektedir. Bu çalışma; literatürdeki mevcut bilgiler ışığında hastaların demografik, klinik, laboratuvar ve görüntüleme verilerine dayalı olarak cerrahi, ablasyon, transarteriyel kemoembolizasyon, transarteriyel radyoembolizasyon (TARE) ve sistemik tedavilerin HSK hastalarının sağkalım süreleri üzerindeki etkinliğini analiz etmektedir. Çalışmaya 311 hasta retrospektif olarak dahil edilmiştir. Hastalar, demografik ve klinik özelliklerine, aldığı tedavi seçeneklerine göre incelenmiş ve sağkalımları analiz edilmiştir. Medyan kümülatif sağkalım süresi 21,5 ay bulunmuştur. Ağır alkol tüketimi ve sigara kullanımının sağkalıma olumsuz etkisi olduğu, diğer demografik ve etiyolojik faktörlerin anlamlı etkisi olmadığı bulunmuştur. Çalışmamızda gastrointestinal sistem kanaması öyküsü ve hepatik ensefalopati varlığının sağkalım üzerine olumsuz etkisi gösterilmiştir. Ayrıca laboratuvar parametrelerinden hemoglobin düzeyi, sodyum, albümin, trombosit sayısı, lökosit sayısı, nötrofil lenfosit oranı, kan üre azotu, potasyum, alkalen fosfataz, gama glutamil transferaz, total ve direk bilirubin, aspartat aminotransferaz, alfa fetoprotein ve sedimentasyon düzeylerindeki bozuklukların sağkalıma etkisi gösterilmiştir (p<0,05). Radyolojik görüntülemelerde lezyon sayısı, tümör çapı, metastaz veya lenfadenopati varlığı, satellit lezyon varlığı çalışmamızda sağkalımı göstermede önemli prognostik faktörler olarak bulunmuştur. Hastaların 1 yıllık ve iki yıllık takiplerinde; ilk bir yıl içinde progresif hastalık olmasının sağkalıma olumsuz etkisi daha fazla olduğu gösterilmiştir. Performans durumu, albümin bilirubin indeksi, sağkalımda kullanımı anlamlı bulundu. Hasta popülasyonumuzda, mevcut skorlama sistemleri değerlendirildiğinde sağkalımı belirlemede Honkong Liver Cancer (HKLC) sisteminin diğer sistemlere kıyasla daha başarılı olduğu olduğu gösterilmiştir (p=0,000). Küratif tedavilerin küratif olmayan tedavilere göre belirgin sağ kalım avantajı sağladığı saptanmıştır. Primer tedavilerden TARE, TAKE, sistemik kemoterapilerin uygulandığı hastalarda sağkalım daha düşük bulundu (p=0,000). Multimodal tedavilerden lokorejyonel tedavi ve cerrahi uygulanan hastalarda sağkalım yüksek bulunmuştur (p=0,002). Hastaların aldığı tedavi modaliteleri sağkalıma etkisinin incelendiği, nakil hastalarının dahil edilmediği analizde; medyan sağkalım küratif tedavilerde 97,6 ay (80,4-114,9), tedavi almayan hastalarda 3,6 ay (1,4-5,7) olarak bulunmuştur.
Ratlarda deneysel olarak diethylnitrosamine ile indüklenen hepatosellüler karsinogenezis sürecinde urtica dioica'nin antitümör etkinliğinin araştırılması
Kanser, kardiyovasküler sistem hastalıklarından sonra en çok ölüme sebep olan bir hastalıktır. Karaciğerin primer malign tümörlerinin çok büyük bir kısmını hepatosellüler karsinom oluşturmaktadır. Dietilnitrozamin (DEN), genetik etkili kimyasal kansorejenlerin büyük bir kısmını teşkil etmektedir. DEN; sigara dumanında, kürlenmiş ve kızartılmış yemeklerde, kozmetik ürünlerde, alkollü içkilerde, işlenmiş et ürünlerinde, tarımda kullanılan kimyasallarda, çeşitli endüstriyel ürünlerde bulunmaktadır. Karaciğerde metabolize edilen DEN; karsinojenik, teratojenik, toksik ve mutajenik etkilere sahiptir. DEN, bilim dünyasında deney hayvanlarında karaciğer tümöründe indükleyici olarak yaygın şekilde kullanılmaktadır. Günümüzde alternatif tıpta yaygın bir şekilde kullanılan ısırgan otunun birçok medikal (antikanserojen, antiinflamatuar, antimikrobiyal, antitoksik, antioksidan, hepatoprotektif, antidiyabetik ve hipoglisemik) özelliklere sahip olduğu bilinmektedir. Bu çalışmada, ratlarda deneysel olarak DEN ile indüklenen hepatosellüler karsinogenezis sürecinde Urtica dioica tohumu ekstraktının (UDTE) antitümör etkinliği araştırılmıştır. Bu amaçla; toplam 40 rat, her biri 8'erli 5 gruba ayrıldı. Kontrol grubu, UDTE grubu; her bir rat günlük olarak orogastrik 1 ml UDTE (0,5 ml eter yağ ekstresi ve 0,5 ml etanol ekstresi), DEN grubu; 200 mg DEN/kg/rat, DEN+UDTE-1 grubu; 200 mg DEN/kg/rat + her bir rat günlük olarak orogastrik 1 ml UDTE (etanol ekstresi), DEN+UDTE-2 grubu; 200 mg DEN/kg/rat DEN+her bir rat günlük olarak orogastrik 1 ml UDTE (eter yağ ekstresi) aldı. 16 haftalık deneme sonunda nekropsileri yapılan ratlardan biyokimyasal ve histopatolojik analizler için örnekler alındı. Biyokimyasal olarak DEN uygulaması; AST, ALT ve LDH aktiviteleri ile TOS ve MDA düzeylerini artırırken, TAS, GSH, CAT, SOD ve GSH-Px düzeylerini ise azaltmıştır. Ancak DEN ile birlikte UDTE kullanımının antioksidan kapasiteyi artırdığı ve oksidatif stresi baskıladığı, karaciğer harabiyetini önlediği gözlenmiştir. Diğer taraftan DEN uygulamasının, tümör belirteçlerinden özellikle CA 15-3, CA 19-9 ve CA 125-II aktivitelerini ve apoptotik faktörlerden özellikle kaspaz-3 seviyelerini önemli ölçüde artırdığı, DEN ile birlikte UDTE kullanımının ise bu artışları azalttığı saptanmıştır. Patolojik olarak DEN grubunda karaciğerde ince granüler bir görünüm; histopatolojik olarak ise hepatositlerde yaygın olarak büyük ve küçük hücre değişimleri ile karakterize displaziler ile dejenerasyon, safra kanalı hiperplazisi, yangısal hücre infiltrasyonları, fibrozis ve kolestazis gözlendi. DEN+UDTE gruplarında bu morfolojik değişikliklerden büyük hücre değişimlerinin, kistik dejenere hepatositlerin ve fibrozisin oluşmadığı, diğerlerinin ise hafif düzeylerde kaldığı gözlendi. İmmunohistokimyasal olarak, DEN grubunda Hep par-1, AFP, kaspaz-3 ve iNOS boyamalarında belirgin reaksiyon gözlenirken DEN ile birlikte UDTE verilen gruplarda bu antikorların ekspresyonlarında anlamlı azalma olduğu saptandı. Bu bulgulara göre; DEN ile indüklenen hepatosellüler karsinogenezis sürecinde UDT ekstraktının güçlü antioksidan kapasitesi sayesinde doku hasarını engelleyerek çok belirgin düzeyde antitümör etkinliğe sahip olduğu sonucuna varılmıştır.
Hepatoselüler kanser ve kolorektal kanser karaciğer metastazlarına yönelik, mikrodalga ve radyofrekans ablasyon tedavilerinin uzun dönem sonuçlarının karşılaştırılması
Amaç: Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi girişimsel radyoloji departmanında, 2007 yılından beri, hepatik termal ablasyon uygulanan kolorektal kanser (KRK) ve hepatoselüler kanser (HSK) hastalarında, genel ve hastalıksız sağkalım ile lokal progresyonsuz sağkalımların belirlenmesi ve bu ölçümlerin hem hastalara hem de lezyonlara ait değişkenlere göre karşılaştırılması amaçlanmıştır. Gereç ve Yöntem: Ocak 2007 yılından beri termal ablasyon uygulanan kolorektal (n=74) ve hepatoselüler karsinom (n=67) hastaları belirlendi. Küratif ablasyon uygulanmayan ve takipleri yetersiz olan hastalar çalışmadan çıkarıldı. Hastaların sağkalımları Kaplan-Meier analizleri ile belirlendikten sonra, anlamlılığı için Logrank analizi uygulandı. Ayrıca değişkenler arasında daha ön plana çıkanı belirlemek için multivaryant Cox-regresyon analizi uygulandı. Lokal tümör progresyonu, rezidü ve komplikasyon gelişimi ile diğer değişkenler arasında olası ilişkiyi saptamak açısından Ki-Kare testi de uygulandı. Bulgular: Hem kolorektal karsinom metastazlı hastalarda, hem de hepatoselüler kanser hastalarında, uygulanan termal ablasyon tekniğinin Mikrodalga ya da Radyofrekans ablasyon olmasının, genel sağkalım ve karaciğerde progresyonsuz sağkalım değerlerine anlamlı etkisi saptanmamıştır (p>0,05). Ekstrahepatik metastaz varlığı, mutant K-Ras onkogeni ve metastazın orijin aldığı kolorektal segment, hepatik metastazlı KRK hastalarında sağkalımı istatiksel olarak anlamlı ölçüde etkilerken; ilk termal ablasyon uygulandığı dönemdeki hasta CHILD skoru, AFP değeri ve tümörün diferansiyasyon derecesi ise HSK hastalarında sağkalımı istatiksel olarak anlamlı etkilemektedir (p<0,05). Karaciğer metastazı ilk saptandığında, hepatik metastazlı KRK hastalarının neoadjuvan sistemik kemoterapi alması ya da almamaları arasında, sağkalım üzerine anlamlı etkisi saptanmamıştır. HSK hastalarında ise predispozan faktör ile sağkalım ölçümleri arasında anlamlı farklılık saptanmamıştır. Sonuçlar: Termal ablasyon teknikleri, gerek tek başına, gerekse kemoterapi, cerrahi ya da diğer girişimsel işlemler ile kombine edilerek; hem hepatik metastazlı KRK, hem de HSK hastalarının tedavilerinde ve sağkalımlarını arttırmada oldukça etkilidir. Hepatik metastazlı KRK hastalarında; ekstrahepatik metastaz varlığı, hastanın tüm takibi sürecinde LTP gelişimi, mutant K-Ras onkogeninin varlığı ve metastazın orijin aldığı primer kolon segmenti genel ve karaciğerde progresyonsuz sağkalım değerlerini anlamlı ölçüde etkilemektedir. Hepatoselüler karsinom hastalarında; ilk ablasyon tedavisi uygulandığında hastanın CHILD skoru, hastanın AFP değeri, tüm takibi sürecinde LTP gelişimi ve tümörün diferansiyasyon derecesi genel ve karaciğerde progresyonsuz sağkalım değerlerini anlamlı ölçüde etkilemektedir. Hem hepatik metastazlı KRK hem de HSK gruplarında, bu değişkenler lezyon bazında lokal progresyonsuz sağkalımı da etkilemektedir. Ayrıca iki ana hasta grubunda da uygulanan termal ablasyon tekniğinin MDA ya da RFA olmasının sağkalım ölçümlerine üzerine istatiksel anlamlı etkisi saptanmamıştır.
Kronik hepatit B'ye sekonder ileri evre fibrozis ve siroz hastalarında hepatoselüler karsinoma gelişimi riskinin; glipikan 3, heat shock protein-70, CD34 ve glutamin sentetaz ile değerlendirilmesi
Hepatoselüler karsinom (HSK) altıncı en sık kanserdir. Kanser ölümlerinin üçüncü en sık sebebidir (1). HSK hastalarının yarısından fazlasını kronik hepatit B (KHB) hasta-la-rı oluşturur. HSK hastalarının ana ölüm nedeni geç tanıdır. Bu nedenle erken tanı ölüm oranı başarılı nakil sonucu gibi klinik sonuçları iyileştimek için çok önemlidir (133). Bizim çalışmamızda Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesinde takip edilen 2003 Ocak-2013 Aralık tarihleri arasında Ishak skorlama sistemine göre fibrozis skoru 4 ve üzerinde karaciğer patolojisi olan KHB tanısı almış ve HSK gelişmiş hastalar çalı-şıldı. Çalışmaya bu şartlarda 31 hasta dahil edildi. Ayrıca karaciğer patolojisi olan KHB tanısı almış, fibrozis skoru 3'den küçük, HSK gelişmemiş 10 tane kontrol hasta grubu belirlendi. Hastaların hem HSK'ya hem de KHB'ye ait olan biyopsi materyalle-ri erken HSK tanısında kullanılan glutamin sentetaz (GS), Heat Shock Protein-70 (HSP-70), CD 34 ve glipikan-3 (GLP-3) doku belirteçleri kullanılarak değerlendirildi. Değerlendirme bu konuda deneyimli tek bir patolog tarafından yapıldı. Bu belirteç-lerle boyamadaki amaç, hastalarda HSK gösterilmeden hücresel düzeyde bir bozuk-luğun olup olmadığının test edilmek istenmesidir. Non-neoplastik dokuda bir bo-yanma saptanmasının ve bu hastalarda HSK'nın gelişmesinin, tarama algoritmasını kökten değiştirebileceği düşünüldü. Biyopsiyle gösterilmiş HSK'sı olan hastalarda, GS bütün non-neoplastik dokularda zayıf boyandı. Neoplastik dokuların ise çoğunda (%87,5) GS kuvvetli boyandı. HSP-70 non-neoplastik dokuların yarısında, neoplastik dokuların ise %87,5'unda kuvvetli boyandı. CD34 ise non-neoplastik dokuların çoğunda (%87,5) zayıf, neoplastik doku-ların tamamında kuvvetli boyandı. GLP-3 hem non-neoplastik hem de neoplastik dokuların %87,5'unda kuvvetli boyandı. GLP-3 boyanma patterni hem non-neoplastik hem de neoplastik dokularda benzerdi. Sonuç olarak, KHB'ye bağlı sirozu olan hasta-larda, karaciğer biyopsisinde güçlü GLP-3 boyanması, ileride bu hastalarda HSK geli-şimini tahmin edebilir.
Huh-7 hepatoselüler karsinoma hücrelerinde TRPC6 kanal aktivatörü hiperforinin SOCE ve proliferasyon üzerine etkileri
Amaç: Çalışmamızın amacı, Huh-7 insan hepatoselüler karsinoma hücre hattında geçici reseptör potansiyel 6 (transient receptor potential canonical 6, TRPC6) kanalının spesifik aktivatörü olan hiperforinin proliferasyon hızı, depo kontrollü kalsiyum girişi (SOCE) ve ilişkili proteinlerin (TRPC1, TRPC6, STIM1 ve Orai1) ekspresyonu üzerine olası etkilerini araştırmaktır. Metot: Bu çalışmada hiperforin inkübasyonunun (24 saat) TRPC1, TRPC6, STIM1 ve Orai1 mRNA ekspresyon düzeyleri üzerine olan etkilerini araştırmak amacıyla gerçek zamanlı kantitatif PCR (qRT-PCR, Light Cycler 480, Roche) analizi gerçekleştirildi. Hiperforinin SOCE üzerine etkilerini araştırmak amacıyla Fura-2 ile yüklenmiş Huh-7 hücrelerinde hücre içi kalsiyum konsantrasyonlarındaki değişim gerçek zamanlı olarak spektroflurometrede izlendi. Ayrıca hiperforinin Huh-7 hücrelerinin proliferasyonu üzerindeki etkileri gerçek zamanlı hücre analiz sistemi (xCELLigence) ile incelendi. Bulgular: qRT-PCR sonuçlarına göre, hiperforin TRPC1 mRNA ekspresyon düzeylerinde istatistiksel olarak anlamlı bir artışa neden olurken STIM1 ve Orai1 düzeylerinde azalma meydana gelmiştir. Diğer yandan, TRPC6 mRNA ekspresyon düzeylerinde istatistiksel olarak anlamlı olmamakla birlikte belirgin bir artış meydana gelmiştir. Kontrol hücrelerine kıyasla hiperforin ile inkübe edilen (2 saat) Huh-7 hücrelerinde siklopiazonik asitin (CPA) neden olduğu SOCE istatistiksel olarak anlamlı ölçüde artmıştır. Aynı zamanda hiperforin tek başına ya da CPA-aracılı SOCE sonrası uygulandığında hücre içi kalsiyum düzeyinde belirgin bir artışa neden olmuştur. Hiperforinin neden olduğu kalsiyum konsantrasyon artışlarında protein kinaz C'nin rolünü araştırmak amacı ile uygulanan PKC inhibitörü şeliritrin varlığında hiperforinin neden olduğu [Ca+2]i artışının belirgin düzeyde azaldığı belirlenmiştir. Hiperforin konsantrasyona bağlı olarak Huh-7 hücrelerinin proliferasyon hızı üzerinde anlamlı bir azalmaya neden olmuştur. Sonuç: Hiperforinin neden olduğu SOCE artışı, TRPC1 ve TRPC6 mRNA ekspresyon düzeylerindeki artışın bir sonucu olabilir. Hiperforinin Huh-7 hücrelerinde konsantrasyona bağlı olarak proliferasyon hızında neden olduğu azalma hiperforinin kanser tedavisi için potansiyel bir ilaç olabileceğini düşündürmektedir. Ayrıca, hiperforin hepatoselüler karsinoma hücrelerinde SOCE'nin aktivasyonu ve düzenlenmesinde önemli bir rol oynuyor olabilir. Anahtar Kelimeler; Hepatoselüler karsinoma; Huh-7; Kalsiyum; TRPC1; TRPC6
Hepatosellüler karsinoma hücre kültürlerinde ganoderma lucidum'un NRF2/are sistemi ve hemoksijenaz-1 (HO-1) üzerine etkileri ve sitotoksisite çalışmaları
Günümüzde dünyadaki altıncı en yaygın kanser türü hepatosellular karsinomadır. Bununla birlikte, hepatosellülar karsinoma(HCC) 'nın moleküler etiyolojisine odaklanan çalışmalar sınırlıdır. Nrf2 sinyal yolağı, bir dizi sitoprotektif genin ekspresyonunu arttırarak hücreleri çeşitli toksik maddelerden ve kanserojen maddelerden koruyabilir. G. lucidum, kanser de dahil olmak üzere çeşitli hastalıkların önlenmesi ve tedavisinde geleneksel tıpta kullanılmaktadır. Çalışmamızın amacı, G. lucidum'un HCC'deki potansiyel sitotoksik rolünü değerlendirmektir. Bu amaçla, hücre canlılığı testi ve Nrf2 sinyal yolağı ile ilgili proteinlerin analizi yapıldı. HCC hücreleri için G. lucidum'un en etkili konsantrasyonu 100 µg/ml olarak bulundu. 24, 48 veya 72 saat boyunca G. lucidum ekstraktları (100 veya 50 µg/ml) uygulandıktan sonra sitoplazmik / nükleer Nrf2 ve HO-1, NQO1 veya Keap1 protein seviyelerindeki süreye bağlı olarak değişiklikler gözlemlendi. 100 µg/ml ekstraktı içeren G.lucidum özütü çözeltisinin 24 saatlik ve 48 saatlik uygulamaları sonunda hücre canlılığının, sırasıyla, % 53 ve % 59 oranlarında engellediği gösterilmiştir. Sonuç olarak, bulgularımız G. lucidum'un HCC hücrelerinde anti-kanserojen etkiye sahip olduğunu göstermektedir. Ek olarak, fitokimyasal maddelerin kullanımı ile Nrf2 sinyal yolağının aktivasyonu da bu çalışma ile gösterilmiştir. Elde ettiğimiz veriler, kanser tedavisinde fitokimyasal maddelerin kullanımı ile sağlanan Nrf2 aktivasyonunun moleküler etki mekanizmalarının aydınlatılmasının önemini de vurgulamaktadır. ANAHTAR SÖZCÜKLER: Ganoderma lucidum, Nrf2/ARE yolağı, sitotoksisite, hepatoselüler karsinoma hücre hattı (HCC)
PET/BT pozitifliği hepatoselüler karsinom nedeniyle yapılan erişkin canlı vericili karaciğer transplantasyonunda düşük sağkalım göstergesi
PET/BT görüntülemenin HCC klinik evrelemesindeki rolü, karaciğer nakli için hasta seçimi, nüks ve sağkalımı predikte etmedeki yeri konusunda yeterli bilgi bulunmamaktadır. Bu çalışmanın amacı HCC nedeniyle canlı vericili karaciğer nakli planlanan olguların operasyon öncesi PET/BT pozitifliği ile transplant sonrası nüks, sağkalım ve histopatoloji arasındaki ilişkiyi değerlendirmektir. Haziran 2011 ile Aralık 2013 arasında HCC nedeniyle canlı vericili karaciğer nakli uygulanmış olan 60 hasta retrospektif olarak analiz edilmiştir. Pre-op görüntüleme verileri, histopatolojik özellikler, AFP, tümör sayısı ve çapı, nüks ve sağkalım, preop PET/BT taraması ile ilişkilendirilmiştir. Ortalama yaşı 53.8±7.99 olan toplam 60 hasta, ortalama olarak 20.6±10.96 ay izlenmiştir. PET/BT negatif ile pozitif olan hastaların sonuçları karşılaştırıldığında maksimum tümör çapı PET/BT pozitif olanlarda negatiflere göre daha büyük saptanmıştır (p=0.04). PET/BT pozitif hastalarda negatiflere göre daha yüksek mortalite ve nüks oranı saptanmıştır (p<0.05). Bir yıllık sağkalım PET/BT pozitif hastalarda negatiflere göre anlamlı oranda düşük çıkmıştır (%82 vs %100) (p=<0.05). Buna rağmen AFP, evre, diferansiyasyon derecesi ve mikrovasküler invazyonda farklılık saptanmamıştır (p>0.05). Bu çalışma, transplantasyon öncesi PET/BT pozitifliğinin HCC'de kötü prognoz göstergesi olduğunu ve canlı vericili karaciğer transplantasyonundan sonra düşük sağkalım ve yüksek nüks oranı olduğunu göstermektedir.
Progesteron ve D vitamininin karaciğer kanseri hücreleri üzerine etkilerinin araştırılması
Amaç: Kolestaz, karaciğer hastalıklarının en yaygın semptomlarından birisidir. Progesteronun, gebelik sürecinde kullanılmasının kolestaz riskini arttırdığına dair çalışmalar mevcuttur. Çalışmamızda, insan kolestaz örnekleri ile ilgili genlerin ifadesinde benzerlik gösterdiği bildirilmiş olan HepG2 hücre hattı model olarak kullanılmıştır. Bu çalışmanın amacı, progesteronun HepG2 hücre proliferasyonu ve karaciğer enzim düzeylerine etkilerini belirlemek, ayrıca D vitamininin progesteron muamelesinin sebep olabileceği olası sitotoksik etkileri engellemede rolü var mıdır incelemektir. Yöntem: Progesteron ve D vitamini tek başına veya birlikte uygulandıktan sonra HepG2 hücre canlılığı ve karaciğer enzimleri alanin aminotransferaz (ALT), aspartat aminotransferaz (AST) ve laktat dehidrogenazın (LDH) düzeyleri saptanmıştır. Bulgular: Hücrelere uygulanan progesteron dozlarından sadece 1mM ve 2 mM uygulama yapılmayan kontrol hücrelerine kıyasla hücre canlılığında anlamlı bir azalmaya yol açmıştır. Ek olarak, 1mM ve 2mM progesteron uygulaması AST ve LDH değerlerini anlamlı olarak düşürmüştür. D3 vitamininin 0,008 µM ve 166,667 µM dozları aralığında HepG2 hücrelerinde sitotoksik bir etkiye sahip olmadığı belirlenmiştir. Ayrıca, D3 vitamini uygulanmış hücrelerde ALT, AST ve LDH değerlerinde anlamlı bir fark görülmemiştir. Progesteronun tek uygulandığı hücrelerle, progesteron ve D vitamininin birlikte uygulandığı hücreler arasında hücre canlılığı ve karaciğer enzim düzeyleri benzer bulunmuştur. Sonuç: Kullanılan doz ve inkübasyon sürelerinde D vitamininin progesteron muamelesinin sebep olabileceği olası sitotoksik etkileri engellemede rolü olmadığı düşünülmektedir.
Sağlık alanında makine öğrenmesi yöntemlerinin uygulanması: Bir açık veri seti üzerinde modellemeler ve hastalık tahmini için risk faktörlerinin belirlenmesi
Amaç: Bu çalışmanın amacı, hepatoselüler karsinomun (HCC) farklı evreleri arasında circRNA ekspresyon profillerini karşılaştırarak biyobelirteç adaylarını belirlemek ve bu biyobelirteçlerin klinik karar destek sistemlerine entegrasyon potansiyelini açıklanabilir yapay zekâ (XAI) yöntemleri aracılığıyla değerlendirmektir. Materyal ve Metot: Çalışmada, açık erişimli circRNA mikrodizi verileri kullanılarak normal karaciğer dokusu, metastaz yapmamış HCC ve metastatik HCC örnekleri analiz edilmiştir. Diferansiyel ekspresyon analizi, istatistiksel yöntemler ve biyoinformatik yaklaşımlar aracılığıyla gerçekleştirilmiştir. Bulgular, görselleştirme teknikleri (UMAP, volcano, MD plot) ile desteklenmiş ve 11 farklı makine öğrenmesi algoritması üzerinde test edilmiştir. Model kararlarının şeffaf şekilde yorumlanabilmesi için SHAP tabanlı açıklanabilirlik yöntemleri uygulanmıştır. Bulgular: Analizler sonucunda her iki HCC grubuna özgü farklı circRNA imzaları belirlenmiştir. Metastatik olgularda yüksek logFC ve SHAP skorlarıyla tanımlanan circRNA'lar metastatik progresyonla ilişkili biyobelirteç adayları olarak öne çıkarken; non-metastatik grupta erken evre tümör biyolojisini yansıtan özgün moleküller saptanmıştır. Makine öğrenmesi modellerinin doğruluk ve ROC-AUC değerleri yüksek bulunmuş, SHAP analizi ile biyolojik anlamlılığı yüksek transkriptler öne çıkarılmıştır. Sonuç: Bu tez, circRNA'ların HCC'nin farklı evrelerinde moleküler imza olarak kullanılabileceğini ve XAI temelli yaklaşımların biyobelirteç keşfinde güçlü bir araç sunduğunu göstermektedir. Elde edilen bulgular, klinik karar destek sistemlerine bütünleşmiş edilebilecek güvenilir biyobelirteç adaylarının tanımlanmasına katkı sağlamaktadır. Bu yönüyle çalışma, HCC biyoinformatiğinde hem transkriptomik hem de yapay zekâ temelli metodolojileri birleştiren özgün bir çerçeve sunmaktadır. Anahtar Kelimeler: Açıklanabilir Yapay Zekâ, Biyobelirteç, circRNA, Hepatoselüler Karsinom, Makine Öğrenmesi, SHAP.
Rezeksiyon uygulanmış primer karaciğer kanserlerinin patolojik özellikleri
Hepatoselüler karsinom dünyada dördüncü sıklıkta görülen kanserdir. Bu çalışmada etyopatogenezdeki etkili olan faktörler (yaş, cinsiyet HBV gibi) tümörün paterni, diferansiasyonu, lenfovasküler invazyon ve prognostik parametreler arasındaki ilişki araştırılmıştır.İnönü Üniversitesi Tıbbi Patoloji Anabilim Dalı'nda 2005-2010 yılları arasında hepatoselüler karsinom tanısı almış 82 olgu çalışmaya dahil edilmiştir. Hematoksilen eozin (HE) boyalı kesitler tümörün histopatolojik özel tipi, diferansiasyonu, paterni, anjiolenfatik invazyonu, perinöral invazyonu, kapsül invazyonu, büyük damar invazyonu, tümör dışı karaciğer dokusunda siroz varlığı, displastik nodül varlığı ile yaş, cinsiyet dağılımı ve etyoloji tekrar değerlendirildi.Olguların yaşları 11-76 arasında değişmekteydi. Olguların % 89'u erkek, %11'i kadındı. Hem erkeklerde hem de kadınlarda en sık etken kronik HBV enfeksiyonu %73,1 idi.Olguların %43,9'u iyi diferansiye, %45'i orta derecede diferansiye, %9,7'si az diferansiyeydi. Erkeklerde HSK en sık orta derece diferansiye, kadınlarda en sık iyi diferansiyeydi.Hepatoselüler karsinom özel tipleri içerisinde yer alan Fibrolameller karsinom sadece bir olguda görüldü.Prognoz hakkında fikir vermek için hepatoselüler karsinom raporlarında, en büyük tümör çapı, diferansiasyon, özel tipleri, lenfovasküler invazyon, büyük damar invazyonu, kapsül invazyonu, zemine siroz varlığı belirtilmelidir.Anahtar Kelimeler: Hepatoselüler karsinom, fibrolameller karsinom, siroz, kronik viral hepatit, HBV.
Hepatosellüler kanserde canlı vericili karaciğer nakli
Amaç: Karaciğer nakli, Hepatosellüler kanser (HSK) tedavisinde genel kabul görmüş bir tedavi modalitesidir. Ancak nakil yapılacak hastaları belirlemede, birbirinden farklı ve rakamlara dayanan çok sayıda kriter mevcuttur. Bunlardan en yaygın kullanılanı Milan kriterleridir. Biz kriter olarak hastalığın karaciğere sınırlı olmasını ve makrovasküler invazyon olmamasını canlı vericili nakil için yeterli görmekteyiz. Bu çalışmada bu kriterler göz önüne alınarak yapılan karaciğer nakli olgularımızın sonuçları değerlendirildi.Materyal-Metod: HSK tanısıyla 105 hastaya karaciğer nakli yapıldı. Ameliyat sonrası erken dönemde kaybedilen ve kadavradan nakil yapılan hastalar dışında kalan toplam 74 hasta değerlendirildi. Hastaların 65'i (% 88) erkek, 9'u (% 12) kadındı. Ortalama yaş 53'tü (19-69). Tek değişkenli Kaplan-Meier ve çok değişkenli Cox proportional hazards modeli ile genel ve hastalıksız sağkalım analizi yapıldı, p<0.05 anlamlı kabul edildi.Bulgular: Hastaların 32'si (% 43) Milan kriterlerinin içinde, 42'si (% 57) ise dışındaydı. 1 ve 2 yıllık genel sağkalım, Milan kriterleri içindeki hastalarda % 72 ve % 68, dışındakilerde sırasıyla % 61 ve % 58'di. Hastalıksız sağkalım oranları, 1 ve 2 yıl için Milan kriterleri içinde kalan hastalarda % 72 ve % 68 iken, dışındakilerde sırasıyla % 60 ve % 55 bulundu (p>0,05). Milan kriterleri içinde ve dışında olan hastalarda tümör nüksü sırasıyla % 0 ve % 36 idi (p=0.0002). Genel sağkalım açısından sadece AFP değeri, hastalıksız sağkalım açısından ise AFP değeri ve diferansiasyon derecesi istatistiksel olarak anlamlı bulundu.Sonuç: Milan kriterleri dışında kalan hastalarda beklenildiği üzere nüks açısından sonuçlar daha kötüdür ancak, kadavra organ bulunmasının zor olduğu ülkelerde, bu hastalar için canlı vericili karaciğer naklinin tek tedavi şansı olduğunu düşünüyoruz. Kadavra karaciğerlerin bu hastalarda kullanılmasının uygun olmadığına inanıyoruz.
Apigenin ve Ramucirumab'ın deneysel olarak indüklenen hepatosellüler karsinom üzerine tedavi edici etkileri
Hepatosellüler karsinom (HCC), hepatositlerden köken alan, karaciğerin en sık görülen primer malign tümörüdür. Apigenin, antioksidan, antiinflamatuvar, antibakteriyel ve antiviral özelliklere sahiptir. Ayrıca; apigeninin son yıllarda tümör süpresör etkinliği gösterilmiştir. Ramucirumab (RAM), damar endotelyal büyüme faktörü reseptör-2'yi (VEGFR-2) inhibe eden, monoklonal antikordur ve klinikte kanser tedavisinde kullanılmaktadır. Çalışmamızda Dietilnitrosamin (DEN) uygulanarak yapılan deneysel hepatosellüler kanser modelinde Apigenin ve Ramucirumab'ın STAT-3, iNOS, CIP2A, NF-κB, PI3K, AKT, AFP, PTEN ve VEGFR-2 düzeylerine etkileri incelenmiştir. Çalışmamızda 30 adet erkek Wistar Albino türü sıçanlar her grupta 6 adet olacak şekilde, kontrol, sham, DEN, DEN+Apigenin, DEN+Ramucirumab olmak üzere 5 gruba ayrıldı. Deney başlangıcında kontrol ve sham grupları haricindeki bütün gruplardaki sıçanlara 7 hafta boyunca haftada bir kez DEN (50 mg/kg) intraperitonal (i.p) enjekte edildi. Kontrol grubuna hiçbir uygulama yapılmadı fakat sham grubuna bu 7 hafta boyunca sadece %10'luk DMSO uygulaması yapıldı. 7 hafta sonunda 2 hafta bütün gruplara hiçbir uygulama yapılmadı ve 10. haftadan itibaren Apigenin (25 mg/kg) haftada her gün ve Ramucirumab (6 mg/kg) haftada 3 gün (pazartesi, çarşamba, cuma) %10 DMSO'da çözülerek i.p yoluyla, 2 hafta süresince uygulandı. Deney sonunda sıçanlardan kan ve karaciğer doku örnekleri alınarak, plazma ve doku süpernatantları ELISA yöntemiyle değerlendirildi. Kalan karaciğer doku örnekleri hematoksilen-eozin ile boyanarak, saptanan lezyonlar histopatolojik olarak sınıflandırıldı. Çalışmada elde edilen bulgulara göre, DEN grubunda hem serum hem de karaciğer dokusunda kontrol grubuna kıyasyal STAT-3, iNOS, CIP2A, NF-κB, PI3K, AKT, PTEN, VEGFR-2 ve AFP parametreleri artmış olduğu gözlendi. Tedavi grubu olan Apigenin; AFP, VEGFR-2, PTEN ve CIP2A serum düzeylerini anlamlı şekilde düşürürken, AKT, PI3K, NF-κB, STAT3 ve iNOS serum düzeylerindeki bu düşüş anlamlı olmamıştır. Karaciğer dokusundaki AFP, VEGFR-2, PI3K ve NF-κB düzeyleri anlamlı şekilde düşerken, AKT, PTEN, CIP2A, STAT3 ve iNOS düzeylerindeki düşüş istatistiksel olarak anlamlılığa ulaşamamıştır. Diğer tedavi grubu olan Ramucirumab uygulamasında ise serum AFP, VEGFR-2, PTEN, CIP2A ve iNOS değerlerinde anlamlı bir azalış görülürken, serum AKT, PI3K, NF-κB ve STAT3 düzeylerinde bu azalış anlamlı olmamıştır. Karaciğer dokusunda bütün parametreleri düşürmüş olmasına rağmen sadece STAT3 düzeyindeki düşüş istatistiksel anlamlılık göstermemiştir. Histopatolojik değerlendirmeler de biyokimyasal bulgularla güçlü bir korelasyon sergilemiş; DEN grubunda hidropik dejenerasyon, nekroz ve atipik hepatositler içeren lezyon alanı gözlenirken, Apigenin grubunda seyrek atipik hücreler, Ramucirumab grubunda ise atipik hücrelere rastlanmamıştır. Sonuç olarak, Apigenin ve Ramucirumab'ın kemoterapötik etki gösterdiği fakat Ramucirumab'ın anti-kanserojenik etkisinin daha fazla olduğu bulunmuştur. Bu farklılığa da her iki ajanın etki mekanizmalarında ki farklılığın sebep olabileceğini düşündürmektedir.
Sosyal pediatri polikliniği'ne başvuran hepatit B taşıyıcı annelerin bebeklerinin hepatit B serolojilerinin değerlendirilmesi
Amaç: HBs Ag pozitif annelerin bebeklerinin immünoprofilaksi başarısını, aşı yanıtlarını ve aşı yanıtsızlık durumunda olası sebepleri araştırmak, aşı yanıtsızlığı olan bebeklerin belirlenmesi ve aşı kürünün tekrarı, tedavi gereken bebeklerin tedavilerinin yapılması, annelerin takip durumlarını araştırmak, babaların aşılanma durumlarını tespit etmektir. Gereç ve Yöntem: Hasta grubunu 01.04.2020 ile 01.08.2021 tarihleri arasında Ankara Bilkent Şehir Hastanesi Kadın Hastalıları ve Doğum Hastanesi'nde doğan HBs Ag pozitif annelerin bebekleri oluşturdu. Hepatit B yüzey antijeni pozitif sonuçlanan 39 anne bebeği çalışmaya dahil edildi. Bu bebeklerin hepsine doğumdan hemen sonra hepatit B aşısı ve ve hepatit b immunglobun (HBIG) uygulanmıştı. Hepatit B aşı kürü 0,1 ve 6. ay şeklinde uygulanmıştı. Hastaların hastane bilgi sistemindeki kayıtlarından bilgilerine ulaşılmış, excel dosyasına işlenmiştir. Bebeklerin son aşı dozundan en az bir ay sonra Hbs Ag ve Anti Hbs değerlerine bakılmıştır. Bebeklerin Anti Hbs değerlerine anne yaşı, doğum şekli ve kilosunun etkisi, annelerin takibe gitmesine eğitim ve gelir düzeyinin etkisi araştırılmıştır. Çalışmadaki veriler değerlendirilirken SPSS (Statistical Package for Social Sciences 28 version) programı kullanılmıştır. Mann Whitney U, Kruskal-Wallis, Ki kare testleri ve lojistik regresyon modeli ile istatistiksel analiz yapılmış p<0,05 düzeyi istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmiştir. Bulgular: HBs Ag pozitif anneden doğan 39 bebek çalışmaya dahil edilmiştir. Olguların 23' ü (%59) kız, 16'sı (%41) erkek bebekten oluşmaktadır. Üç doz aşı uygulamasından sonra anti HBs bakılan bebeklerin %95'inde koruyucu Ab düzeyi oluştuğu görülmüştür. İki bebekte anti Hbs negatif olarak saptanmıştır. Erkek cinsiyette, sezeryan doğumda, 37 hafta üzeri doğum haftası olan bebeklerde anti Hbs ortalamaları daha yüksek bulunmuştur. Fakat istatistiksel anlamlılık tespit edilmemiştir (p>0,05). Sonuç: İlk trimesterde tüm hamilelerin hepatit B yönünden taranması, Hbs Ag pozitif sonuçlananlara ileri testlerin yapılması ve pozitif gelenlerin 26-28. haftada tetkilerinin tekrarı gerekmektedir. Antiviral tedavi kararı HBV DNA seviyesine göre alınmaktadır. HBs Ag pozitif gebelerin bebeklerine doğumu takiben hemen hepatit B aşı ve HBIG uygulanmalıdır. Aşı kürü tamamlandıktan en erken bir ay sonra HBs Ag ve Anti HBs düzeyi kontrol edilmeli ve anti-HBs titresi 10 mIU/mlL altında titresi olan bebeklere aşı kürü tekrar edilmelidir. Hepatit B enfeksiyonu aşı ile korunabilen bir hastalıktır. Bu hastalıkla mücadelenin en önemli basamaklarından biri perinatal bulaşın engellenmesidir. Anahtar Kelimeler: Hepatit B Virusu, Aşı, Perinatal Bulaş, Anti Hbs, HCC
Hepatoselüler karsinom (HEPG2 hücre hattı) üzerinde borik asit uygulamasının glutatyon peroksidaz enzim aktivitesi üzerine etkisi
Hepatoselüler Karsinom (HepG2 Hücre Hattı) Üzerinde Borik Asit Uygulamasının Glutatyon Peroksidaz Enzim Aktivitesi Üzerine Etkisi Hepatoselüler Karsinom, çoğunlukla karaciğer hastalığı olan ve siroz gelişen hastalarda ortaya çıkan en yaygın primer karaciğer malignitesidir. Sitokrom P-450 (CYP450); ilaç, ksenobiyotikler, kolesterol ve safra asidi sentezinde, streoid sentezi ve katabolizmasında rol oynayan enzim sistemidir. CYP450 enziminin, artan aktivitesinin lipit peroksidasyonuna ve ROS üretimine yol açtığı bilinmektedir. Glutatyon Peroksidaz enzimi (GPx) hücrelerin sitoplazmasında bulunup H2O2'den kaynaklanan oksidatif hasara karşı hücreleri koruyan antioksidan enzimdir. GPx enziminin, anjiyogenez ve tümör hücrelerinin proliferasyonunu inhibe ettiği bildirilmiştir. Ayrıca GPx enziminin, immün aracılı mekanizmalarla hepatoselüler karsinom oluşumunu önlediği ve ilerlemesini baskıladığı da bilinmektedir. GPx enziminin inhibisyonunun hücrede programlanmış ölüme neden olduğu bildirilmiştir. Bor elementi vücuda su ve bitki kaynaklı besinlerden alınır, gastrointestinal sistemde neredeyse tamamen emilir ve kanda borik asit olarak dolaşır. Çalışmalarda borik asitin, uygulanan doz ile bağlantılı olarak bazı kanser türlerinde, proliferasyonu inhibe ederek apoptozu indüklediğini göstermiştir. Bu çalışmada, HepG2 hücre hattında borik asitin GPx aktivitesi üzerindeki etkisi in vitro olarak araştırılmıştır. GPx aktivitesi spektrofotometrik olarak ölçülmüştür. Borik asitin GPx enzimi üzerine inhibisyon etkisi gözlendiği tespit edilmiştir. Borik asitin GPx enzimi üzerine sitotoksitesini belirlemek için hücre canlılık testi uygulanarak inhibisyon seviyeleri ölçülmüştür. Bu çalışmada, GraphPad Prism 9 programı kullanılarak, HepG2 hücreleri üzerine uygulanacak borik asit dozu 236,7 mM olarak belirlenmiştir ayrıca borik asit uygulanan ve uygulanmayan HepG2 hücrelerinde GPx konsantrasyonlarının anlamlılık düzeyleri gösterilmiştir. Sonuç olarak, borik asit hepatoselüler karsinom hücreleri üzerinde glutatyon peroksidaz enzim aktivite düzeyinde anlamlı inhibisyon etkisi göstermiştir. Anahtar Kelimeler: Borik Asit, Glutatyon Peroksidaz, Hepatoselüler Karsinom
Hepatoselüler karsinom hücrelerinde hipoksi ile indüklenen faktör-1 inhibisyonunun GLUT1 ve paraoksonaz enzim ailesi üzerine etkisinin incelenmesi
Hipoksi ile indüklenebilir faktör-1 (HIF-1), hipoksiye adaptasyonun ana düzenleyicisi olan bir transkripsiyonel aktivatördür. Kanser hücreleri artan miktarda ROS üretir ve bu da oksidatif stresin oluşmasına yol açar. Oksidatif stresin azaltılması amacı ile antioksidan savunma sisteminde yer alan enzimlerden paraoksonaz (PON, EC 3.1.8.1) ailesi (PON1, PON2 ve PON3) devreye girer. Bir glukoz taşıyıcısı olan GLUT1'in ekspresyon seviyesi değişikliğinin bir çok kanser tipinde HIF-1 ekspresyon seviyesi ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Laktat dehidrogenaz (LDH), sitozolde laktat üreterek, glikoliz yoluyla devam eden ATP üretimini kolaylaştıran bir enzimdir. HIF-1α'ın artışı ile glukoz taşıyıcılarının ve LDHA'nın artan ekspresyonu, hızla prolifere olan tümör hücrelerinin ihtiyaçlarına mükemmel bir adaptasyon sağlar. Çalışmamızda; HepG2 hücre hattında oluşturulan normoksik ve hipoksik koşullarda HIF-1α inhibitörü Echinomycin'in PON aktiviteleri (paraoksonaz ve laktonaz) ve HIF-1α, GLUT1, LDHA ve PON ailesi protein düzeyleri analiz edilmiştir. HepG2 hücrelerinde Echinomycin'in IC50 dozu WST-1 testi ile 5.7 μM olarak belirlenmiştir. HIF-1α için uygulanması gereken hipoksik zaman aralığı ELISA ve western blot analizleri ile "4 saat" olarak belirlenmiştir. Spektrofotometrik olarak ölçülen PON aktivitelerindeki değişiklikler istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur. Western blot yöntemi ile ölçülen PON1, PON2, PON3, HIF-1α, GLUT1, LDHA proteinlerinin ekspresyonlarındaki değişiklikler de istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur. Anahtar Kelimeler: Glukoz taşıyıcıları, hepatoselüler karsinom, HIF-1α, hipoksi, laktat dehidrogenaz, laktonaz, paraoksonaz
Normoksik ve hipoksik koşullarda hepatosellüler karsinom hücrelerinde ve eksozomlarında paraoksonaz enzim ailesi ile PI3K/AKT sinyal yolağı ilişkisinin incelenmesi
Hepatoselüler karsinom (HCC), hipoksik tümör mikroçevresi ve oksidatif stres ile karakterize edilen, kansere bağlı ölümlerin önde gelen nedenlerinden biridir. Enzimatik bir antioksidan olan paraoksonazın (PON) (EC 3.1.1.2), hücreleri oksidatif stresten koruyarak, apoptozun engellenmesi ve kanser hücresinin sağkalımında rol oynadığı düşünülmektedir. ROS detoksifikasyonunda, redoks homeostazında ve PON düzenlenmesinde Fosfatidilinositol-3-kinaz (PI3K)/Akt sinyal yolağı etkilidir. Sinyal iletimine aracılık eden eksozomlar karsinogenez süreciyle de yakından ilişkilidir. Non-invaziv olarak elde edilen eksozom içeriklerinin, erken tarama, erken tanı, terapötik etkilerin izlenmesi ve ilaç direncinin saptanmasında kullanılabilirliği son yıllarda dikkat çekmektedir. Hipoksi ve oksidatif stres koşullarında, eksozom salınımı artmakta ve eksozom içeriği değişmektedir. Çalışmamızın amacı, normoksik ve hipoksik koşullarda hepatosellüler karsinom hücre hattında (HepG2) ve eksozomlarında, PON enzim ailesi ile PI3K/Akt sinyal yolağı proteinlerinin ilişkisini belirlemektir. Çalışmamızda, MACS sistemiyle HepG2 hücre hattı eksozomları izole edilerek Bradford, SEM ve NTA yöntemleriyle karakterize edilmiştir. HepG2 hücre hattı için uygun hipoksi maruziyet süresinin belirlenmesi adına farklı hipoksik zaman dilimlerinde (2, 4, 6, 12 ve 24 saatler) HIF-1α protein seviyeleri western blot ve ELISA kullanılarak tespit edilmiştir. Hem normoksik hem de uygun süredeki hipoksik koşullarda çoğaltılan HepG2 hücre hattından hücre ve eksozom lizatları elde edilmiştir. Paraoksonaz ve laktonaz enzim aktiviteleri spektrofotometrik olarak tayin edilmiştir. Ayrıca PON enzim ailesi (PON1, PON2, PON3) ve PI3K/Akt sinyal yolağı proteinleri (Akt, p-Akt, mTOR, p-mTOR) western blot ile analiz edilmiştir. Çalışmamız sonucunda HepG2 hücre hattı için uygun hipoksi maruziyet süresi 4 saat olarak belirlenmiştir. Söz konusu HepG2 hücre hattından eksozomlar başarılı bir şekilde izole edilmiştir. Normoksik koşullara kıyasla hipoksik koşullarda, PON enzim ailesi (PON1, PON2, PON3) protein düzeylerinde anlamlı bir artış olmasına rağmen, paraoksonaz ve laktonaz enzim aktivitelerinde azalma tespit edilmiştir (p˂0.05). Hipoksik koşullar; Akt, p-Akt, mTOR ve p-mTOR düzeylerinde, HepG2 hücrelerinde artışa sebep olurken, eksozomlarında azalmaya sebep olmuştur. Bu sonuçlara göre; hipoksik koşullarda PON enzim aktivite azalmasının HCC'nin karsinogenez sürecine katkı sağladığı gösterilmiştir. PON enzimlerinin ekspresyon artışının da onkogen gibi davranarak PI3K/Akt sinyal yolağının aktifleşmesinde rol oynadığı düşünülmektedir. PI3K/Akt ve PON arasındaki bu ilişkide eksozomların da rol oynadığı tespit edilmiştir. Anahtar Kelimeler: Eksozom, Hepatosellüler karsinom, Hipoksi, Paraoksonaz, PI3K/Akt sinyal yolağı.
Kordon kökenli mezenkimal kök hücrelerinin hepatosit hücrelerine farklılaştırılmasının optimizasyonu
Karaciğer hastalıkları dünyanın ve Türkiye'nin ciddi sağlık problemlerinden biridir. Son yıllar da siroz, karaciğer kanseri gibi giderek artan karaciğer hastalıkları oldukça yaygın olup çoğu hepatosit fonksiyon kaybına neden olmaktadır. Günümüzde karaciğer hastalıklarının tedavisinde kullanılan çeşitli yöntemler uygulanmasına rağmen, halen karaciğer tedavisine yönelik etkin bir çözüm bulunamamıştır. Bu nedenle de son yıllar da karaciğer hastalıklarına yönelik kök hücre temelli alternatif tedavi yöntemleri geliştirilmektedir. Günümüzde karaciğer hastalıklarının tedavisine yönelik kök hücre çalışmalarında; kemik iliği, adipoz doku, kordon kanı ve kordon matrisi (Wharton jeli) gibi farklı kök hücre kaynakları kullanılmaktadır. Çeşitli yöntemler kullanılarak izole edilen kordon kökenli (Wharton jeli) mezenkimal kök hücrelerin yüksek çoğalma potansiyeli, düşük immünojeniteleri ve sahip oldukları farklılaşma kapasiteleri karaciğer hastalıklarının tedavisine yönelik uygulamalarda kullanılabilmesi açısından son derece umut vericidir. Karaciğer hastalıkları tedavisi için mezenkimal kök hücrelerden hepatosit hücrelerine farklılaştırmada çeşitli sitokinler, büyüme hormonları ve kimyasal ajanları içeren farklı protokoller kullanılmıştır. Ayrıca farklı kaynaklardan izole edilen mezenkimal kök hücrelerin hepatosit hücrelerine farklılaşma potansiyelleri de aynı değildir. Mezenkimal kök hücrelerin hepatosit hücrelerine farklılaşma potansiyeli bir taraftan izole edildiği kaynak çeşitliliğine bağlı olarak değişirken, diğer taraftan da farklılaşmada kullanılan hepatojenik sitokinler, büyüme hormonları ve diğer kimyasal ajanların uygulanma kombinasyonlarına bağlı olarak değişmektedir. Buna göre de şimdiye kadar mezenkimal kök hücrelerin hepatosit hücrelerine farklılaştırılmasına dayalı çeşitli çalışmalar bulunmasına rağmen, henüz daha etkin bir protokol geliştirilememiştir. Buna göre de bu tez çalışmasının amacı; insan kordon kanından, kordon veninden ve kordon matrisinden (Wharton jeli) mezenkimal kök hücrelerinin izolasyonunun, devamlı kültürünün ve kriyoprezervasyonunun yapılması, aynı zamanda kordon matrisinden (Wharton jeli) elde edilen mezenkimal kök hücrelerin hepatojenik hücrelere farklılaştırılması için ilk kez olarak daha etkin protokolün geliştirilmesi ve geliştirilen bu protokole dayanarak ülkemizde ilk kez olarak kordon matrisi kökenli (Wharton jeli) mezenkimal kök hücrelerden hepatojenik hücrelerin elde edilmesi olmuştur. Ayrıca, doku mühendisliğinde kullanılmak üzere titanyum dioksit, titanyum gümüş, gümüş ve çinko gibi çeşitli nanopartiküllerin ilk kez olarak kordon matrisinden elde edilen mezenkimal kök hücreler üzerindeki etkisinin belirlenmesi amaçlanmıştır. Deneylerde; farklı izolasyon (Ficoll, enzimatik, eksplant), mikroskobik, kültür, hücre sayımı ve canlılık tayini 3-(4,5-dimetiltriazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolium bromid (MTT), histolojik (Periyodik Asit Shift Boyası), moleküler (Eş Zamanlı Polimeraz Zincir Reaksiyonu) ve Flow Sitometrik yöntemler kullanılmıştır. Veriler, SPSS version 15.0 for Windows programı ile değerlendirilerek ve p < 0,05 değeri istatistiki olarak anlamlı kabul edilmiştir. Elde edilen mikroskobik ve Flow Sitometrik analizler sonucunda; kordon matrisinden (Wharton jeli) eksplant yöntemiyle kısa sürede, fazla miktarda, enzim kullanmadan sağlıklı mezenkimal kök hücrelerin izolasyonu gerçekleştirildi. Histolojik ve moleküler sonuçlar doğrultusunda; 20 ng/ml bFGF, 50 ng/ml HGF, 10 ng/ml FGF-4, 20 ng/ml EGF, 1 µM/L Deksamethazon, 5 mM Nikotinamid, 50 mg/ml ITS, 20 mM Napiruvat içeren % 10 FBS eklenmiş 1:1 oranında ki DMEM-F12 (Fenol red'siz)-IMDM medyum farklılaştırma kültür ortamı olarak, 10 ng/ml FGF-4, 20 ng/ml HGF, 50 ng/ml OSM, 5 mM Nikotinamid, % 1 DMSO, 50 mg/ml ITS, 1 µM Deksamethazon içeren %10 FBS eklenmiş 1:1 oranında ki DMEM (Düşük Glukozlu Fenol red'siz)- William's E medyum olgunlaşma kültür ortamı olarak kullanılarak geliştirdiğimiz bu yeni protokol ile en etkin hepatojenik farklılaşma gerçekleştirildi. Diğer protokollerle karşılaştırıldığında, geliştirdiğimiz bu etkin yeni protokol ile elde edilen hepatojenik hücrelerin, kontrol (mezenkimal kök hücre) ve hepatosit (Hep 3B) hücre gruplarına göre; yapılan Eş Zamanlı Polimeraz Zincir Reaksiyonu sonucunda albumin (ALB) ve alfa feto protein (AFP) gen ekspresyon düzeylerinin istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde en çok eksprese olduğu belirlendi (PANAVO ***<0,001). Sitokeratin 18 (CK-18) gen ekspresyonunun ise, hepatosit (Hep 3B) hücre grubuna kıyasla yaklaşık 4 kat arttığı, kontrol (mezenkimal kök hücre) grubuna kıyasla yaklaşık 2 kat arttığı görüldü. Sonuçta mevcut protokollerden farklı olarak geliştirilen bu yeni protokol ile, kordon matrisi kökenli mezenkimal kök hücrelerden hepatosit özelliklerine daha çok sahip hepatojenik hücrelerin farklılaştırılması gerçekleştirildi. Ayrıca, MTT sonuçları da; titanyum, titanyum gümüş, gümüş ve çinko nanopartiküllerinin yüksek dozlarının kordon kökenli mezenkimal kök hücreler için toksik etki yaptığı ve hücrelerin proliferasyonunu azalttığı belirlendi. Kordon kökenli mezenkimal kök hücrelerde titanyumun EC50 değeri 20.58, titanyum gümüşün EC50 değeri 33.3, gümüşün EC50 değeri 12.11, çinkonun EC50 değeri 3.1 'dir. EC50 değeri en yüksek olan titanyum gümüş nanopartikülünün toksik etkisinin en az olmasından dolayı kordon matrisinden (Wharton Jeli) elde elde edilen mezenkimal kök hücreler için kullanımın en uygun olduğu tespit edildi. Yapılan çalışmalar sonucunda karaciğer hastalıklarına yönelik kök hücre çalışmaları alanında ilk kez olarak kordon matrisi kökenli (Wharton jeli) mezenkimal kök hücrelerin hepatojenik (hepatosit benzeri) hücrelere dönüştürülmesinde en etkin protokol geliştirilmiş oldu. Geliştirdiğimiz bu yeni protokol ile ülkemizde ilk kez olarak kordon matrisi kökenli (Wharton jeli) mezenkimal kök hücrelerden hepatojenik (hepatosit benzeri) hücreler elde edilmiş oldu. Sonuç olarak; kordon matrisi kökenli mezenkimal kök hücrelerin hepatositlere farklılaştırılması için geliştirilen bu yeni protokol diğer kaynaklardan elde edilen mezenkimal kök hücreler içinde uygulanabilir. Bu yöntemle elde edilen hepatojenik hücreler karaciğer hastalıklarında hücre temelli tedavilerde, aynı zamanda da doku mühendisliğinde yeni ilaçların geliştirilmesinde ve toksisite araştırılmalarında, ayrıca toksik olmayan konsantrasyonları belirlenmiş olan titanyum, titanyum gümüş, gümüş ve çinko nanopartiküllerinin de ileri de ilaç, aşı ve doku mühendisliğinin çeşitli alanlarında kullanılabileceği önerilebilir.
Hepatoselüler karsinomda doksorubisin yüklü mikrosferlerle transarteriyel kemoembolizasyon
Amaç: HSK'lı uygun hasta gruplarında, Doksorubisin yüklü mikrosiferler ileTAKE tedavisinin etkinliğini değerlendirmek ve diğer tedavi yöntemleriylekarşılaştırmaktır.Gereç ve Yöntem: Çalışmaya, daha önce HSK tanısı almış, Şubat 2007-Nisan2010 tarihleri arasında DC Bead ile kemoembolizasyon tedavisi uygulanan 39'u erkek,6'sı kadın, toplam 45 hasta dahil edildi. Hastaların ortalama yaşı 59,7 (min: 14, max:77) idi. Hastaların, işlem öncesi standart prosüdürlerden sonra abdominal aortografileri,selektif çölyak ve SMA anjiyografileri yapılarak selektif veya süperselektif olarak DCBead ile embolizasyon işlemleri yapıldı. Hasta takipleri ve tedavi etkinliği RECISTkriterlerine uygun olarak yapıldı ve değerlendirildi.Bulgular: Kümülatif sağkalım oranları 3 ay, 6 ay, 1 yıl, 2 yıl ve 3 yıl içinsırasıyla % 97,4, % 94,7, % 74,5, % 61,8 ve % 39,7 olarak saptandı. Tümör boyutuna,Child-Pugh sınıflamasına, etiyolojik etkene, Okuda ve Barcelona Evreleme Sistemlerinegöre yapılan gruplandırmada, gruplar arasında sağkalım sürelerinde anlamlı farklılıklarsaptandı. Hastalardan en uzun yaşayan 40. ayda takipte olup, en kısa yaşam süresi 1aydı. İşlem başarısı % 100 olarak gerçekleşti. Hiçbir hastada hayatı tehdit edenkomplikasyon gelişmedi.Sonuç: Uygun hastalarda, DC Bead TAKE tedavisi, yaşam süresine vekalitesine olumlu katkıları olan, yan etkisi oldukça az, hastalar tarafından kolay tolereedilebilen etkili bir tedavi yöntemi olup, geleneksel TAKE'ye üstündür.Anahtar Kelimeler: Hepatosellüler Karsinom, DC Bead, TransarteriyelKemoembolizasyon
Hepatosellüler karsinomaya neden olan genlerin gen ekspresyonunun kantitatif ölçümü
Hepatosellüler karsinoma genel olarak kronik karaciğer hastalığı veya siroz zemininde gelişmekte olan ve dünya genelinde en yaygın ölüm nedeni olan karaciğerin primer bir tümorüdür. Günümüzde bu kanser tipi için etkili tedavi yöntemleri yeterli olmadığından yeni terapatik stratejilere ihtiyaç duyulmaktadır.Bu tez çalışmasında hepatik stellat hücre hatlarında (LX-2, primer insan hepatik stellat hücre) ve hepatosellüler karsinoma hücre hatlarında (HepG2, Huh7), Vitamin D2 ve serbest yağ asidinin(FFA) stres ligand genleri olan MICA ile MICB ve profibrojenik genler olan COL1?, ?-SMA ve TGF-ß'nın gen ekspresyonu üzerine olan etkisi moleküler düzeyde çalışılmıştır. Çalışmada LX-2 hücre hattı, 24 saat boyunca VD2(10-6) ve 0,5mM, 1mM FFA ile, primer hepatik stellat hücre hattı, 24 saat boyunca VD2(10-6) ve 0,25mM FFA ile, HepG2 ve Huh7 hücre hatları ise 24, 48 ve 72 saat boyunca VD2(10-6) ve 0,5mM FFA ile tedavi edilmiştir. Gen ekspresyon düzeyleri qRT-PCR yöntemiyle ölçülmüştür. Çalışma sonucunda kontrol örneklerine kıyasla, 0,5 mM ve 1 mM FFA'lı tedavinin LX-2 hücrelerinde ?-SMA ve TGF-ß'nın gen ekspresyonunu indüklediği,VD2'nin FFA ile indüklenen ?-SMA ve TGF-ß'nın ekspresyonunu önemli düzeyde azalttığı, hemVD2'li hem de FFA'lı tedaviden sonra COL-1?'nın ekspresyonun önemli düzeyde azaldığı gözlenmiştir. LX-2 hücre hattında VD2'nin MICA ve MICB gen ekspresyonunu etkilemediği, Primer stellat hücre hattında ise VD2'nin MICA gen ekspresyonunu etkilediği, fakat FFA'nın MICA ve MICB gen ekspresyonunun etkilemediği gözlenmiştir. HepG2 hepatosellüler karsinoma hücre hattının VD2 tedavisinden sonra MICA ve MICB gen ekspresyonunun etkilendiği, Huh7 hücre hattında ise VD2'nin 72 saatlik tedaviden sonra MICB gen ekspresyonunu etkilediği gözlenmiştir. Bu çalışmanın sonucunda in vitro ortamda VD2'nin hepatik stellat hücrelerin profibrojenik ve inflamatuar aktivitesini etkilediği gözlenmiştir.Anahtar Sözcükler: Hepatosellüler karsinoma, hepatik stellat hücreler, MICA/B, Vitamin D2
Dev primer karaciğer tümörlerinde hepatektomi sonuçlarımız
Primer karaciğer tümörleri özellikle doğu coğrafyasında en sık rastlanan tümörlerdendir. Bu nedenle farklı tedavi modeliteleri üzerinde sıklıkla durulmaktadır. Çalışmamızda 1997?2012 yılları arasında Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Genel Cerrahi Anabilim Dalı'nda hepatektomi yapılan dev primer karaciğer tümörlü hastaların retrospektif klinik analizi yapılmıştır.Bu çalışmada tedavi edilen 68 olgunun demografik bilgileri, tümör histolojik tipi, tümörün boyutu ve yerleşim yeri, peroperatif laboratuvar ve radyolojik tetkikleri, kullanılan preoperatif yardımcı yöntemler, yapılan hepatektomi teknikleri, peroperatif kan transfüzyonu, operasyon süresi, postoperatif yatış süresi, postoperatif mortalite ve morbidite, nüks oranları ve yaşam süreleri incelendi.Olguların 45 (%66,2)'i erkek 23 (%33,8)'ü kadındı. Ortalama yaş 50,2 (15-80) idi. Olguların histopatolojik inceleme sonrası 46 (% 67,8)'sı hepatoselüler karsinom, 7 (% 10,3)'si mezenkimal tümörler, 6 (% 8,8)'sı kolanjioselüler karsinom, 6 (% 8,8)'sı nöroendokrin tümör, 2 (% 2,9)'si kist adenokarsinomu iken, 1 olgu (% 1,5) non-Hodkign lenfoma olarak bulundu. Hepatektomi yapılan 68 olgunun 31'inde kronik karaciğer hastalığı saptanmış olup bu olguların tümü hepatoselüler karsinomdu.Tümörün karaciğer içindeki yerleşimi, tümör boyutları, hastanın genel durumuna göre olgulara farklı cerrahi teknikler uygulandı. Tümörün lokalizasyonuna göre olguların 38 (% 55,9)'ine sağ hepatektomi, 7 (% 10,3)'sine genişletilmiş sağ hepatektomi, 18 (% 26,5)'ine sol hepatektomi, 2 (% 2,9)'sine sol lateral segmentektomi, 2 (% 2,9)'sine kaudat lobektomi, 1 (% 1,5)'ine sol hepatektomi ve kaudat lobektomi yapıldı.Operasyon süresi ortalama 158,3 (s.s±46,4) dakikaydı. Operasyonda kullanılan transfüzyonu ise ortalama 3,2 (s.s±3,1) üniteydi. Olguların postoperatif yatış süreleri ortalama 14,4(s.s±9,3) gündü.Olguların 26 (% 38,2)'sında komplikasyon gelişti.Olguların takiplerinde 21 (% 30,9)'inde lokal, intrahepatik ve uzak metastaz gelişirken, 47 (% 69,1)'sinde nüks saptanmadı. 1.yıl sonunda % 78,26 (45)'sı, 3. yıl sonunda % 58,93 (34)'ü 5. yıl sonunda % 46,22 (26)'si 10 yıl sonunda % 7,01 (4)'i yaşamakta idi.Bütün bu bulgular ve incelenen literatür bilgileri sonucunda klinik deneyim, preoperatif değerlendirme, radyolojik olanaklar ve teknolojik destek arttıkça major hepatik rezeksiyonların azalan morbidite ve mortalite oranları ile yapılabileceği kanaatindeyiz.Anahtar Kelimeler: Karaciğer, Primer, Hepatoselüler karsinom, Hepatektomi, Komplikasyon
Karaciğer spesifik mikro-RNA 122'nin hepatoselüler karsinomadaki yeri ve önemi
Giri? ve Amaç: Hepatoselüler karsinomanın erken evrede saptanması prognoz ve hasta yönetimi açısından çok önemlidir. Hepatoselüler karsinomayı erken aşamada tespit edecek ideal bir marker henüz yoktur. MicroRNA-122, Hepatoselüler karsinoma?da anlamlı olabilecek yeni bir biyomarker olabilir.Gereç ve Yöntem: Bu çalışmada, Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Balcalı Hastanesinde 2011-2012 yıllarında tedavi gören 43 hepatoselüler karsinoma hastasının ve 43 sağlıklı kontrol grubunun serumunda real time-PCR metodu kullanılarak microRNA-122 düzeyleri saptandı.Bulgular: Hepatoselüler karsinomalı hasta grubunun serum miR-122 değerikontrol grubuna göre anlamlı olarak daha yüksek bulundu.( hasta grubu ort.: 0,030173±0,053, kontrol grubu ort.: 0,00493±0,015, p<0.0001 ) ROC eğrisi altında kalan alana göre (0,724) hasta grubunda miR-122 için cut-off değer belirlendi. Ayrıca hastaların miR-122 değerleri, Hepatoselüler karsinoma?da anlamlı olan diğer diagnostik, klinik, prognostik verilerle karşılaştırıldı.Sonuç: Çalışmamızda farklı kliniklerde takip edilen farklı evrelerdeki hepatoselüler karsinoma hastalarının serumunda real-time PCR metodu ile miR-122?yi gösterdik ve bu değerleri hastaların diğer diagnostik, klinik, prognostik verileriyle karşılaştırdık. MicroRNA?ların yakın dönemde yeni ve iyi biyomarkerlar olarak rutin kullanıma geçeceği düşünülmektedir. Şu dönemde hastanın serum miR-122 değeri viral hepatit, hepatoselüler karsinom, karaciğer tümör rezeksiyonu ya da karaciğer transplantı gibi durumlarda tedavi öncesi ve sonrası, ameliyat öncesi ve sonrasında bakılankontrollerle karaciğerdeki nekroinflamasyonun giderildiğinin ciddi bir göstergesi olabilir. Ancak miR-122 tek başına hepatoselüler karsinomada tanı, prognoz ve surveyansı göstermede iyi bir biyomarker olmayabilir. Diğer tanısal, klinik, prognostik göstergelerle birlikte kullanılması daha anlamlı olabilir. Anahtar Sözcükler: Hepatoselüler, Karsinom, microRNA-122
Hepatosellüler karsinomda eEZH2, Bmi-1, HSP70, CAP2 ve glutamin sentetaz proteinlerinin immünohistokimyasal yöntemle araştırılması ve bulguların agresif klinik davranıştaki rolünün değerlendirilmesi
Giriş-Amaç: Hepatosellüler karsinom, genel olarak kronik karaciğer hastalığı veya siroz zemininde gelişen, dünya genelinde en ölümcül olan tümörler arasında ön sıralarda yer alan, karaciğerin primer bir tümörüdür. Dünyada 5. en sık görülen kanser olup, kansere bağlı ölümlerde 3. sırada yer almaktadır. Bu çalışmada Hepatosellüler karsinomda EZH2, Bmi-1, HSP70, GS ve CAP2 proteinlerinin ekspresyonunu ve agresif klinik davranış üzerindeki etkisini değerlendirmeyi amaçladık. Gereç-Yöntem: Çalışmaya Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalı?nda 2007-2012 yılları arasında incelenen 50 Hepatosellüler karsinom olgusu dahil edildi ve immünohistokimyasal yöntem ile EZH2, Bmi-1, HSP70, GS ve CAP2 antikorları uygulandı. Bulgular: Çalışmaya dahil edilen hastaların 41?i (% 82) erkek, 9?u (% 18) kadındı. Hastaların 29?u eks olmuştur ve tahmini yaşam süreleri 30±3 (24-37) ay olarak belirlenmiştir. Hastaların 22?sinde (% 44) damar invazyonu mevcut olup invazyon olan grupta ortalama yaşam süresi 16±3 ay iken, invazyon izlenmeyen grupta ise 36±4 ay idi ve bu sonuç istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p=0.019). Glutamin Sentetaz ile 22 olguda (% 44) düşük düzeyde, 28 olguda (% 56) yüksek düzeyde ekspresyon saptanmıştır. Ekspresyon düzeyleri yüksek olgularda, tahmini yaşam süresi 15±2 ay iken; GS?ın düşük düzeyde ekspresyon gösterdiği olgularda ortalama yaşam süresi ise 38±4 ay olarak belirlenmiştir (p=0,018). Bmi-1 ile 32 (% 64) vakada düşük, 18 vakada (% 36) yüksek düzeyde ekspresyon görülmüştür. Bmi-1 ile yaşam süresi karşılaştırıldığında ekspresyon düzeyi yüksek olan grupta ortalama yaşam süresinin daha kısa olduğu saptanmıştır (p=0,008). Bmi-1 sonuçları ile tümör çapı kıyaslandığında, Bmi-1 ekspresyon düzeyi yüksek olan grupta tümör çapının daha büyük olduğu saptanmıştır (p=0.037). Damar invazyonu olan grubun Bmi-1 ekspresyon düzeyinin daha yüksek olduğu görülmüştür (p=0.004). EZH2 ile 36 olguda (% 72) düşük düzeyde, 14 olguda (% 28) yüksek düzeyde ekspresyon izlenmiştir. Düşük düzeyde ekpresyon izlenen 36 hastanın 23?ü, yüksek düzeyde ekspresyon izlenen 14 hastanın ise 6?sının eks olduğu öğrenilmiştir. EZH2 ekpresyon düzeyleri ile hastaların yaşam süreleri arasındaki ilişki istatistiksel olarak anlamlıdır (p=0,034). Tartışma-Sonuç: Bu çalışma GS, EZH2 ve Bmi-1?in Hepatosellüler karsinom tanısında ve takibinde prognostik bir gösterge olarak kullanılabileceğini göstermiştir. Bu proteinlerin ekspresyon düzeyi arttıkça yaşam süresinin kısaldığı görülmüştür. GS, EZH2 ve Bmi-1 ekspresyonu ile HSK gelişimi ve malign davranışı arasında açık bir ilişki olduğu saptanmıştır. Böylece, GS, EZH2 ve Bmi-1, HSK?a karşı yeni tedavi stratejilerinin geliştirilmesinde hedef moleküller olabilir. Anahtar Sözcükler: Hepatosellüler karsinom, GS, EZH2, Bmi-1, İmmünhistokimya