Hiperglisemik nöropati ve mitokondriyal fonksiyonun ilintisi: Mitokondri (dis)fonksiyonu ve mitofaji/otofaji modülasyonunun potansiyel nöroprotektif etkisi üzerine in vitro araştırmalar

Nöropati, kronik hiperglisemili hastaların yaklaşık yarısında gelişen en yaygın komplikasyondur. Mitokondri disfonksiyonunun ve mitofaji/otofaji modülasyonundaki bozuklukların, hiperglisemik nöropatinin patogenezinde kritik rolleri olduğu gösterilmiştir; ancak bu modülasyonları düzenleyen ajanların nöroprotektif etkisi araştırılmamıştır. Bu bağlamda tez çalışmasının amacı, bu modülasyonları düzenlediği bilinen seçilmiş ajanların (anetol trition, ürolitin A, rapamisin ve metformin ile kombinasyonlarının), dorsal kök gangliyon (DKG) nöron hücre kültüründe hiperglisemi ile tetiklenen in vitro strese karşı nöroprotektif etkilerini test ederek, tedavi edici potansiyelleri için kanıt sunmaktır. Hiperglisemik nöropatinin hücresel modeli olarak (12 haftalık) C57BL/6J farelerden elde edilen DKG nöronları kültüre edildi. Test ajanlarının yüksek glukoz konsantrasyonunda (YG, 50 mM) inkübe edilen nöronlar üzerindeki nöroprotektif etkileri, 70 saat boyunca gerçek zamanlı hücre analizi yöntemi (xCELLigence) ile "hücre indeksi" ana ölçüm parametresi kullanılarak incelendi. İstatistik analizler, tek yönlü ANOVA ve Fisher'in LSD post-hoc testi ile gerçekleştirildi ve 0.05'ten küçük p değerleri anlamlı kabul edildi. YG maruziyeti, DKG nöronlarının hücre indeksinde anlamlı düzeyde düşüşe yol açtı (p=0.006). YG ile eşzamanlı anetol trition uygulamasının herhangi bir dozunda YG nörotoksisitesini anlamlı olarak önleyemedi (p>0.05). YG ile eşzamanlı ürolitin A (10 μM veya 30 μM) veya rapamisin (0.1 μM veya 0.3 μM) uygulamasının YG nörotoksisitesini önlediği saptandı (sırasıyla p=0.01, p=0.04, p=0.036 ve p=0.008). YG ile eş zamanlı metformin veya test ajanlarıyla kombinasyonlarının YG nörotoksisitesini anlamlı düzeyde önleyemediği tespit edildi (p>0.05). Bu tez çalışması ile, mitofaji/otofaji modülatörü ajanlar olan ürolitin A ve rapamisin'in fare DKG nöronlarında doz bağımlı olarak YG nörotoksisitesine karşı nöroprotektif kapasiteye sahip olduğuna dair özgün kanıtlar elde edildi. Bu çalışmanın sonuçlarına ve aracılık eden moleküler mekanizmalar hakkında kanıta yönelik daha ileri in vivo preklinik ve klinik çalışmalara ihtiyaç vardır. Anahtar Sözcükler: Diyabetik Nöropati, Hiperglisemi, Mitofaji, Mitokondri, Otofaji