HL-60 hücre hattında mevastatin ve 5-aza-2-deoksisitidinin apoptotik ve epigenetik etkilerinin belirlenmesi

Statinler hiperkolesterolemi ve sonrasında gelişen kardiyovasküler hastalıkların tedavisi için en çok kullanılan ilaçlardır. Statinler, mevalonat sentezini baskılayarak, hem kolesterolün hem de izoprenoid ara ürünlerinin (farnesilpirofosfat ve geranilgeranil pirofosfat) seviyesinde azalmaya neden olur. Bu nedenle, statinler translasyon sonrası protein izoprenilasyonunu etkiler. Dolayısı ile statinlerin etkisi kolesterol seviyesindeki azalmadan beklenenden daha fazla olabilir. Hematopoietik tümörlerde, DNA hipermetilasyonu tümör baskılayısı genlerin inaktivasyonunda yaygın görülen bir mekanizmadır. Apoptotik yolaklarda iş gören çok sayıda genin kanser hücrelerinde metillenmiş olduğu belirlenmiştir ve bu genlerin DNA metil transferaz inhibitörleri ile ifadesinin yeniden sağlanması hücreleri apoptoza duyarlı hale getirmektedir. Bu çalışmada, Mevastatinin tek başına ve 5?-Aza-2-Deoksisitidin (DAC) ile birlikte kullanımın HL-60 hücreleri üzerine olan apoptotik ve epigenetik etkilerini araştırmayı amaçladık. Mevastatinin tek başına ve DAC sonrasında kullanılmasının doza ve zamana bağlı olarak apoptotik cevaba neden olduğunu gösterdik. DAC'nin apoptotik etkisinin Mevastatin varlığında daha da arttığını bulduk. Bu bulgular, kontrol grubu ile karşılaştırıldığında, apoptotik ve anti-apoptotik genlerin mRNA ifade düzeylerindeki uygun değişimlerin olması ile doğrulandı. Ayrıca CASP3 ve CASP8 genlerinin HL-60 hücrelerinde metile olmadığını belirledik. Statinlerin ve DAC'nin moleküler etkilerinin tam olarak belirlenmesi lösemi tedavisi için yeni moleküler hedeflerin tanımlanmasına olanak sağlayacaktır.