Küçük hücreli dışı akciğer karsinomlarında sperm-ilişkili antijen 9'un, tümör ilişkili makrofajların ve vasküler endotelyal büyüme faktörü'nün anjiyogenezis ve tümör progresyonundaki rolü

Tümör mikroçevresi tipik olarak kronik inflamasyon ve stromal hücreler, büyüyen damar hücreleri ve inflamatuar infiltratı içeren konak komponentlerinden oluşmaktadır ve bu mikroçevrenin kanser gelişimi ile davranışında önemli bir rol oynadığı düşünülmektedir. Tümör mikroçevresinde geniş bir lökosit spektrumu bulunmaktadır. Bu lökositler tümör gelişim ve progresyonunda çift etkili role sahiptirler; immün hücreler tümör hücrelerini elimine edip anti-tümöral yanıtta etki edebildikleri gibi, uygun tümör hücreleri ile uyarıldıklarında tümör büyümesi ve progresyonuna sebep olurlar. Tümör mikroçevresindeki inflamatuar infiltratın iyi bilinen bir diğer komponenti de tümör ilişkili makrofajlar (TAM-Tümör Associated Macrophages)'dır. TAM'lar kemokinler gibi birçok mediatörün üreticisidirler ki bu mediatörler kronik inflamatuar sürecin aktivasyonu ve progresyonunu sağlar. Ayrıca bazı kanserlerde de TAM sayısının tümör hücre apoptozu ve CD8+ hücrelerin varlığı ile korele olduğu gösterilmiştir. Akciğer kanserli hastalarda ise TAM'ların önemi, yüksek TAM sayısı ve kötü prognoz arasındaki ilişki ile gösterilmiştir. Tümörler neovaskülarizasyon olmadan ancak 2-3 mm çapa ulaşabilirler. Tümörün büyümesi için yeni damar yapıları ile desteklenmesi gerekmektedir, yeni damarların oluşumu ise endotel hücre proliferasyonu ve migrasyonunu stimüle eden faktörler arasındaki dengeye bağlı olan kompleks bir süreçtir. Bu olaylar kaskadının tetiklenmesi için tümör hücrelerinden çeşitli enzimler, büyüme faktörleri ve anjiogenik maddeler salınması gerekir. Vasküler büyüme faktörlerinin prototipi 'vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF)'dir. VEGF, damar permeabilitesini arttırıp, endotele spesifik mitojenik faktör olarak etki göstererek endotelyal hücre büyümesinde rol oynayan anjiyogenik bir faktördür. Son yıllarda yapılan çalışmalarda, VEGF overekspresyonunun küçük hücreli dışı akciğer kanserlerinin (KHDAK) prognozuyla ilişkili olduğu gösterilmiştir. Sperm-ilişkili antijen 9 (SPAG9), birçok kanser grubunda salgılanan ve güçlü immün yanıta neden olan 'kanser testis antijen (KTA)' ailesinin bir üyesidir. KTA'lar primer olarak normal testis dokusunda eksprese edilen proteinlerdir. Bu antijenler diğer normal dokularda çok düşük seviyelerde eksprese edilirken, çeşitli kanseröz dokularda artmış ekspresyonları görülmektedir. Yapılan çalışmalarda da KHDAK olgularında, kanserli dokularda, komşu non-kanseröz dokular ile karşılaştırıldığında SPAG9 protein ekspresyonunun daha yüksek olduğu bulunmuş olup, ekspresyonun daha yüksek olduğu hastalarda ise düşük olanlara göre prognozun daha kötü olduğu görülmüştür. Ayrıca SPAG9 baskılanması sonucunda VEGF ekspresyonunun azaldığı saptanmış olup, SPAG9'un VEGF üzerinden vaskülarizasyonu arttırdığı da belirtilmiştir. Son yıllarda yapılan bu çalışmalar ile birlikte çalışmamızda, KHDAK'lerinde VEGF, tümör mikroçevresindeki TAM ve tümör ilişkili lenfositlerin tümör progresyonuna etkisi, SPAG9 proteininin prognoz ile ilişkisini ve tüm bunların KHDAK prognozu üzerine etkisini araştırmayı amaçladık. Çalışmamızda Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Patoloji Anabilim Dalı'nda Ocak 2011-Mayıs 2016 tarihleri arasında tanı almış 80 KHDAK olgusu retrospektif olarak incelendi. Hemotoksilen&Eozin kesitleri tekrar gözden geçirildi; klinikopatolojik parametreler değerlendirildi. Ayrıca SPAG9, CD68, CD4, CD8 ve VEGF antikorları immünohistokimyasal yöntem ile tüm olgularda çalışıldı. Çalışmamızda KHDAK'lu hastaların progresyonunda SPAG9 ekspresyonunu, SPAG9'un VEGF üzerindeki etkisini ve ayrıca tümör mikroçevresindeki TAM'lar ve lenfositlerin etkisini araştırmaya çalıştık. SPAG9 ekspresyonunun, KHDAK'larında tümör progresyonunu hızlandırdığını, tümör hücre invazyon, migrasyon ve metastaz yeteneği kazandırdığını bilmekteyiz. Çalışmamızda SPAG9 ekspresyon şiddeti yüksek olan olgularda, lenfovasküler invazyonun daha fazla olduğunu gördük ve bu tümörlerin pTNM evresinin daha yüksek olduğunu saptadık. Ayrıca SPAG9 ekspresyonu yüksek olan olgularda VEGF pozitif ekspresyon oranının daha fazla olduğunu saptadık. Tümör mikroçevresindeki TAM'ların ve lenfositlerin tümör progresyonu ile ilişkisi olduğunu bilmekteyiz. Çalışmamızda da TAM sayısı fazla olan tümörlerde TNM evresinin daha yüksek olduğunu gösterdik. Tümörü infiltre eden CD4+ ve CD8+ T lenfositler ile klinik parametreler arasında ise anlamlı bir ilişki saptamadık. Bu çalışma sonucunda, SPAG9 proteininin ve VEGF ekspresyonu ile tümörü infiltre eden TAM sayısının kötü prognoz ile korele olduğunu düşünmekle beraber bu konuda daha fazla olgu üzerinde çalışma yapılması gerektiğini söyleyebiliriz.