MDM2, CDK4 ve p16 belirleyicilerinin liposarkom tanısına katkısı

Yumuşak doku (YD) sarkomları, 50'den fazla histolojik alt tiple, tüm yetişkin kanserlerinin sadece %1'ini oluştururlar. Liposarkom (LiSa), YD sarkomlarının en sık görülen alt tipi olup tüm sarkomların %15'ini oluşturmaktadır. Liposarkom tanısında histopatolojik incelemede lipoblast varlığının gösterilmesi altın standart olmakla birlikte dediferansiye liposarkom (DDLS) ve iyi diferansiye liposarkomda (İDLS) lipoblast varlığını histopatolojik düzeyde ortaya koyabilmek her zaman mümkün olmayabilir. Son yıllarda tanımlanmaya başlanan sitogenetik değişikliklerin floresan in situ hibridizasyon (FISH), PCR gibi moleküler yöntemlerle ortaya konması tanıya yardımcı yöntemlerdendir. Atipik lipomatöz tümör/iyi diferansiye LiSa'da moleküler düzeyde ring kromozomlar, dev veya farklı yapısal anomaliler gösteren kromozom formları yanı sıra MDM2, CDK4, HMGA2 ve CHOP genlerini kodlayan 12q13-15 bölgesinde amplifikasyonlar tanımlanmıştır. MDM2 amplifikasyonlarının olguların tama yakınında, CDK4 amplifikasyonunun %90'ında saptandığı belirtilmektedir. Çok sayıda tümörde kaybı ya da mutasyonu tespit edilen p16 geninin LiSa'lar açısından anlamı tam bilinmemekle birlikte yakın dönemde ALT/İDLiSa'larda p16 eksprese edildiği, lipomların ise büyük kısmında olmadığı gösterilmiştir. İmmunhistokimyasal inceleme yukarıda tanımlanan moleküler yöntemlere göre hızlı ve kolay uygulanabilmesi ve düşük maliyetli olması nedeni ile tercih edilmektedir. Literatürde immunohistokimyasal olarak MDM2, CDK4 ve p16 belirteçlerinin liposarkom tanısına katkısının araştırıldığı az sayıda çalışma bulunmaktadır. Çalışmamızda 2008-2018 yılları arasında Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalı'nda "Liposarkom" tanısı alan 57 olgu yanısıra ayırıcı tanıları arasına giren lipom, iğsi hücreli lipom gibi benign yağ doku tümörü tanısı alan 28 olgu ve diğer pleomorfik sarkomları içeren 10 olgu olmak üzere toplam 95 olguya ait tümörde immunohistokimyasal yöntemle MDM2, CDK4 ve p16 protein ekspresyonunun araştırılması amaçlandı. İmmunhistokimyasal belirleyicilerin liposarkom tanısına katkıları yanısıra yaş, tümör boyutu, tümör derecesi, tümör yerleşim yeri gibi klinikopatolojik verilerle ilişkisinin karşılaştırıldı. Çalışmamızda yer alan 95 olgunun 28'i (%29,4) benign lipomatöz tümör, 22'si (%23,15) İDLS, 21'i (%22,10) DDLS, 6'sı (%6,31) MLS, 8'i (%8,42) PLS ve 10'u (%10,52) PHS idi. Olguların 55'i (%57,9) erkek ve 40'ı (%42,1) kadın olup Erkek:Kadın oranı 1,37 idi. İyi diferansiye LiSa olgularının yaş ortalaması 65±11,3, DDLS grubunda 63±12,1 ve pleomorfik sarkom grubunda ise 6,5±16 idi. Tümör lokalizasyonlarına bakıldığında retroperiton ve batın içinde en sık DDLS saptandı. Çalışmamızda ortalama tümör boyutu 13,7±9,1 cm (2-47 cm) idi. Dediferansiye liposarkom olgularında (medyan tümör boyutu 20±10,3 cm) tümör boyutları, diğer tümör gruplarına göre istatistiksel olarak da daha yüksek idi (p=0,001). Dediferansiye LiSa olgularının %57,1'i derece II, %42,9'u derece III, MLS'un yarısı derece II ve derece III, PLS olgularının tümü derece III ve PHS grubunun ise %10'u derece II, %90'ı derece III idi. Demografik bulgularımız literatür verileri ile uyumlu bulundu. MDM2, ALT/İDLS'ların %68,2'sinde (n:15/22); DDLS'ların %90,5'inde (n:19/21) ve PHS'ların %10'unda (n:1/10) pozitif iken lipom, MLS ve PLS olgularında boyanma saptanmadı. MDM2'nin ALT/İDLS ve DDLS tanısında duyarlılığı %79, özgüllüğü %98, pozitif prediktif değeri (PPD) %97 ve negatif prediktif değeri (NPD) %85 olarak hesaplandı. CDK4, ALT/İDLS olgularının 19/22'sinde (%86,4) ve DDLS olgularının 15/21'inde (%71,4), benign lipomatöz tümörlerin ise altısında (%21,4) nükleer immunreaktivite gösterirken, MLS, PLS ve PHS'lerin hiçbirinde boyanma saptanmadı. CDK4'ün ayırıcı tanıdaki duyarlılığı %79, özgüllüğü %92, PPD %89 ve NPD'i %83 olarak hesaplandı. p16; ALT/İDLS olgularının %86,4'ünde (n:19/22), DDLS olgularının %71,4'ünde (15/21), benign lipomatöz tümörlerin ikisi (%7,1) yanısıra bir PLS (%12,5) ve bir PHS (%10) olgusunda nükeer immunreaktivite gösterirken, MLS olgularında boyanma görülmedi. p16'nın ALT/İDLS ve DDLS tanısında duyarlılık ve özgüllük değerleri sırasıyla %77 ve %92, PPD %89 ve NPD %83 olarak hesaplandı. Çalışmamızdaki MDM2, CDK4 ve p16 boyanma oranları literatür verileri ile genel olarak uyumlu bulunmuştur. Sonuç olarak MDM2, CDK4 ve p16 immunhistokimyasal belirleyicilerinin ALT/İDLS ve DDLS ayırıcı tanısında güvenilirlikle kullanılabilecek tarama testleri olduğu görülmektedir. Çalışmamızda MDM2, CDK4 ve p16 İHK sonuçlarının üçünün birarada kullanımı durumunda, tanı duyarlılığının %58, özgüllük ve PPD'inin ise belirgin şekilde artarak %100 olduğunu saptadık. Farklı ikili kombinasyonlarda da benzer sonuçlar elde ettik. İmmunhistokimyasal belirleyicilerin makrofaj gibi nontümöral hücreleri boyayabilmeleri; benign lipomatöz tümörler ve az sayıda da olsa diğer sarkomlarda pozitiflikler görülebilmesi nedeni ile tümörlerde birden fazla immunhistokimyasal belirleyici kullanılması önerilebilir. Ancak tek bir belirleyici ile çalışılacaksa CDK4 ve p16'nın nükleer boyanma yanısıra sitoplazmik boyanmalar da gösterebilmeleri nedeni ile özellikle ALT/İDLS olgularında değerlendirme zorlukları yaşanabileceği akılda tutulmalı ve MDM2'nin tercih edilmesi uygun olacaktır.