Pankreas kanserinde immün checkpointler ile hedef sinyal yolakları arasındaki ilişkinin incelenmesi

Pankreas kanseri agresif klinik seyri, geç evrede tanı alması ve mevcut tedavi yaklaşımlarına sınırlı yanıt vermesi nedeniyle en ölümcül kanser türlerinden biri olarak kabul edilmektedir. Tümör mikroçevresinin immün baskılayıcı yapısı ve genetik heterojenliği, bu kanser türünde immünoterapötik yaklaşımların etkinliğini ciddi şekilde kısıtlamaktadır. Bu bağlamda, immün kaçış mekanizmalarında rol oynayan immün checkpoint moleküllerinin moleküler düzeyde daha iyi anlaşılması ve bu hedeflerin düzenleyici sinyal yolakları ile ilişkilerinin aydınlatılması, yeni tedavi stratejilerinin geliştirilmesi açısından kritik öneme sahiptir. Bu doktora tez çalışmasında, pankreas kanserinde bağışıklık sistemini baskılayan VISTA, PD-L1, CD155, HVEM ve IDO1 gibi immün checkpoint moleküllerinin gen ve protein düzeyinde düzenlenmesine odaklanılmış; bu moleküllerin ekspresyon düzeylerini etkileyen potansiyel sinyal yolakları çeşitli küçük molekül inhibitörleri aracılığıyla deneysel olarak araştırılmıştır. Vorinostat, PF-562271, navoximod, importazole ve sepantronyum bromür gibi özgün kimyasal ajanların tekli ve kombinasyon halinde pankreas kanseri hücre hatlarında (Mia PaCa-2, BxPC-3, AsPC-1, PANC-1, CAPAN-1) uygulanması sonucunda; bu bileşiklerin antiproliferatif etkileri, hücre migrasyonu ve koloni oluşumu üzerindeki rolleri, apoptoz mekanizmaları ve immün checkpoint ekspresyonu üzerindeki düzenleyici etkileri kapsamlı olarak incelenmiştir. Çalışma sonucunda özellikle VISTA, PD-L1 ve CD155 moleküllerinin ekspresyon düzeylerinin bazı bileşik kombinasyonlarıyla anlamlı biçimde baskılandığı; bunun yanında TRIM15, Twist1, AGR2, LEF1 ve BIRC5 gibi tümör progresyonunda rol oynayan genlerin de modüle edildiği gösterilmiştir. Ayrıca BIRC5 inhibitörü sepantronyum bromürün tek başına ve navoximod ile kombinasyon halinde uygulanmasının sağlıklı hücre proliferasyonu ve migrasyonunu etkilemeden yalnızca tümör hücrelerinde immün checkpoint baskılaması sağladığı da tespit edilmiştir. Bu bulgular, tedaviye dirençli tümör mikroçevresinin yeniden programlanmasına katkı sunabilecek immünoterapötik stratejiler açısından önemli bir potansiyel taşımaktadır. Bu tez, pankreas kanseri biyolojisini immün regülasyon, epigenetik kontrol, hücre döngüsü ve tümör mikroçevresi dahil olmak üzere çok yönlü olarak değerlendirmiştir. Elde edilen veriler, immün checkpoint moleküllerinin farklı sinyal yolaklarıyla nasıl etkileşim kurduğunu ortaya koymakta; bu moleküllerin eş zamanlı hedeflenmesinin, immün kaçış mekanizmalarının aşılması ve immünoterapiye duyarlılığın arttırılması açısından güçlü bir strateji sunabileceğini göstermektedir. Sonuç olarak, bu tez çalışması; pankreas kanserinde immün kaçış mekanizmalarını hedefleyen küçük moleküller aracılığıyla, immün checkpoint moleküllerinin regülasyonuna dair önemli bulgular ortaya koymuş; böylece immünoterapiye dirençli tümör mikroçevresinin yeniden programlanmasına yönelik yenilikçi ve hedefe yönelik kombinasyon tedavileri için yeni nesil tedavi stratejilerinin geliştirilmesine ışık tutmuştur.