Sağlıklı ve tip 2 diyabet modeli oluşturulan ratlarda verapamilin saksagliptinin farmakokinetiği üzerine etkisi

Diabetes Mellitus (DM) kronik hiperglisemi ile seyreden, insülin sekresyonunda tamamen ya da kısmen eksiklik ile karakterize metabolik bir hastalıktır. İnsülin sekresyonunda kısmen azalma ve/veya perifer dokularda insülin direnci ile karakterize olan ve diyabet vakalarının yaklaşık %90'ını oluşturan şekli ise Tip 2 Diabetes Mellitus (T2DM)'dir. T2DM hastalarının en önemli hastaneye yatış ve ölüm nedeni olarak kardiyovasküler yan etkiler gösterilmektedir. Bir dipeptidil peptidaz-4 (DPP-4) inhibitörü olan saksagliptinin, T2DM hastalarında glisemik kontrolü sağlamak amacıyla kullanımı önerilir. Verapamil ise bir kalsiyum kanal blokörü olup; hipertansiyon, supraventriküler taşiaritmi ve anjina pektoris gibi kardiyovasküler rahatsızlıklarda kullanımı önerilir. Bu çalışmada sağlıklı ve T2DM modeli oluşturulmuş ratlarda verapamilin, saksagliptinin farmakokinetiği üzerine etkisinin araştırılması amaçlanmıştır. Çalışmada dört farmakokinetik çalışma grubuna (n=192) ek olarak metot validasyon çalışmaları (n=20) ile beraber toplam 212 adet erkek Wistar Albino ırkı rat kullanıldı. Sağlıklı saksagliptin (SS, n=48), sağlıklı verapamil + saksagliptin (SVS, n=48), diyabetik saksagliptin (DS, n=48) ve diyabetik verapamil + saksagliptin (DVS, n=48) grupları farmakokinetik çalışma gruplarını oluşturdu. Ayrıca farmakokinetik çalışma gruplarında, farmakodinamik farklılıkların belirlenmesi için kan glikoz düzeyleri araştırıldı. Etkileşim gruplarındaki ratlara verapamil yedi gün boyunca 10 mg/kg dozunda, saksagliptin ise tüm gruplara sekizinci gün tek doz 20 mg/kg dozunda gastrik gavaj yardımıyla oral yolla uygulandı. Plazma saksagliptin ve 5-hidroksi saksagliptin (5-HS) düzeyleri, yüksek basınçlı sıvı kromatografisi-UV kullanılarak belirlendi. Farmakokinetik parametreleri hesaplamak için bölmesiz metot kullanıldı. SS grubunda saksagliptinin yarılanma ömrü (t1/2λz) 3,97 saat; eğri altında kalan alan (EAA0-∞) değeri 22,84 saat*μg/mL; ortalama kalış süresi (MRT0-∞) 5,11 saat; total klerensi (Cl/F) 875,3 mL/saat/kg; dağılım hacmi (Vdalan/F) 5017,51 mL/kg; doruk konsantrasyonu (Cdoruk) 4,8 ± 1,07 μg/mL ve doruk konsantrasyona ulaşma süresi (Tdoruk) ise 1,5 saat olarak belirlendi. Diyabet ve verapamilin kombine etkisiyle saksagliptine ait t1/2λz ve EAA0-∞ değerlerinde artış gözlenirken; Cl/F değerinde düşüş belirlendi. Verapamil uygulaması ve diyabetik durumun varlığı, saksagliptine ait Cdoruk değerinde artış; Tdoruk değerinde ise düşüşe neden oldu. Metabolit-Ana ilaç Oranı [MAO: (EAA0-∞(5-HS) / EAA0-∞(Saksagliptin))] SS, SVS, DS ve DVS grupları arasında sırasıyla 2,85; 1,5; 2,09 ve 1,01 değerlerinde tespit edildi. Saksagliptin uygulaması ile tüm gruplarda kan glikoz düzeylerinin azaldığı, verapamil ön tedavisi gören gruplardaki azalmanın da daha yüksek oranlarda gerçekleştiği tespit edildi. Verapamilin kan glikoz düzeylerindeki düşüşe katkısı diyabetik rat gruplarında, sağlıklı rat gruplarına kıyasla daha yüksek sayıda örnekleme zamanında istatistiksel olarak anlamlıydı. Diyabetik hastalarda verapamil, saksagliptinin terapötik etkinliğini artırabilir. Ancak bu çalışmada saksagliptinin tek doz kullanılması ve sınırlı sayıda rat üzerinde gerçekleştirilmesi sebebiyle, farmakokinetik ve farmakodinamik verilerin farklı popülasyonlarda tekrarlı uygulama ile ortaya çıkacak sonuçlarla tespit edilmesi ve bu sonuçların hangi mekanizmalar üzerinden şekillendiğinin belirlenmesi, T2DM hastalarında saksagliptin ve verapamil kullanımlarına katkı sağlayacaktır.