NMR analysıs and amber desıgn of novel amınoglycosıde antıbıotıcs

Gazi Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü'ne sunulan bu doktora teziAmerika Birleşik Devletleri'nde Wisconsin Üniversitesi Eczacılık Fakültesi(WÜEF) Eczacılık Bilimleri Anabilim Dalı'nda eski danışmanım Prof. UlfertHornemann laboratuvarında 2000-2002 yıllarında elde ettiğim organic sentez veNMR verileri ve A.B.D.'deki danışmanımın emekli olması nedeniyle 2006 Ocakayında Gazi Üniversitesi Eczacılık Fakültesi İlaç Kimyası Anabilimdalı'natransfer olduktan sonra yeni danışmanım Prof. Ningur Noyanalpanlaboratuvarında elde ettiğim hesaplamalı ilaç geliştirme verilerinin bir senteziolarak yazılmıştır. Bu tez iki farklı ama yinede alakalı konuların ilişkilendirilmesiile birarada derlenmiştir.Wisconsin Üniversitesi'ndeki birinci tez konusu HIV (HumanImmunodeficiency Virus) TAR (Trans Activating Region) RNA'sını inhibeedecek potansiyele sahip olabileceği tarafımdan önerilen aminoşeker ile modifiyeolmuş bir antisens RNA`nın (kısaca AMAR = Aminosugar Modified AntisenseRNA) sentezi, bu AMAR bileşiğinin bağlanabileceği 17-mer'lik modifiye olmuşbir RNA hairpin (saç tokası yapılı) reseptörünün sentezi, ve AMAR ve RNAhairpin ile bağlanma çalışmaları üzerine kurulu idi. Wisconsin Üniversitesindekidoktora tezi laboratuvar çalışmalarımda 17-mer lik hairpin RNA nın sentezitamamlandı ve bununla ilgili deneysel veriler Bölüm-1 (Chapter 1) deverilmektedir. AMAR'ın elde edilmesi ile ilgili ara basamaktaki sentezlertamamlanmış ancak AMAR bileşiginin elde edilmesi son basamaklarda çok düşük(<10%) verimden ve bazı yan ürünlerin oluşmasından dolayı kromatografikyöntemlerle saflaştırılamamıştır. Sentez verimini arttırabilmek için literatürdekifarklı yöntemlerin denenmesi için ek süre talebinde bulunulmuş ancak zamandanfazla kaybedilmemesi açısından Wisconsin Üniversitesi'ndeki tez komitesiüyelerim [Prof.Dr. Ulfert Hornemann (WÜEF), Prof.Dr. Ronald Burnette(WÜEF), Prof.Dr. John Kao (WÜEF), Prof.Dr. Sandro Mecozzi (WÜEF), veProf.Dr. Samuel Butcher (WÜ Biyokimya)] farklı bir konu ama yinede deneyleri198daha az zaman alacak bir konunun teze alınmasını uygun görmüştür. WisconsinÜniversitesi'nde AMAR projesi çalışmaları esnasında AMAR bileşiğininhazırlanması için kullanılan neomycin B aminoglikosit antibiyotiğinin hidrolizi ileelde edilen neamin aminoglikosit antibiotiğinin NMR bulgularının pH ya bağlıolarak değiştiği bulunmuş ve bu bulguların AMAR projesi için sorun teşkil edipetmiyeceği neamine antibiotiğinin farklı pH değerlerindeki tek ve iki boyutluNMR çalışmaları ile irdelenmiştir. Elde edilen bu NMR bulguları ışığındaA.B.D.'deki tez konum 2002 Aralık ayı içerisinde değiştirilmiştir ve GaziÜniversitesi'ne 2006 yılında transfer olduktan sonra yeni tez konum?Aminoglikosit antibiyotiklerinin NMR analizi ve yeni türden aminoglikositantibiyotiklerin AMBER ile dizaynı? olarak belirlenmiştir. Neamin aminoglikositantibiyotiği üzerine olan A.B.D.'deki NMR çalışmaları 2006 yılından sonra GaziUniversitesi Eczacılık Fakültesi'ndeki hesaplamalı bulgularımla birleştirilmiş vebu bulguların yeni türden aminoglikosit antibiyotiklerin geliştirilmesindekullanılabileceği irdelenmiştir.Sayfa 1-190 arasında altı bölüm olarak İngilizce'si yazılan bu tezin Türkçeözeti iki bölüm olarak aşağıda verilmektedir. Birinci bölümde A.B.D.'de birincitez konusu AMAR projesi üzerine yapılan çalışmalar (İngilizce tezde Chapter 1),ikinci bölümde ise ikinci tez konusu olan neamin aminoglikosit antibiyotiğiüzerine yapılan A.B.D.'deki NMR çalışmaları ve Türkiye'deki AMBERçalışmaları (İngilizce tezde Chapter 2- 6) İnglizce tezdeki Şekil (Figure, Fig.),Tablo (Table, Tab.), İnput (Input, Inp.), Komut (Command, Com.), Denklem(Equation, EQ.), Program (Script, Scpt.) ve referanslara (Reference, Ref.) atıflardabulunarak takip eden kısımlarda özetlenmektedir.