Synthesis of new pyrrolizine derivatives via base-catalyzed carbocyclizations

Pirolizinler, antikanser, antitümor, antimalaryal, antiinflamatuar gibi çeşitli biyolojik aktiviteleri nedeniyle çok büyük öneme sahiptirler. Bu bileşikler, çok sayıda farmasötik aktivite göstermeleri sebebiyle birçok biyoaktif bileşiğin sentezinde ve uygulamasında yoğunlukla kullanılmaktadır. Çok sayıda pirolizinin çeşitli rahatsızlıklara karşı aktivitelerinin daha önceden kanıtlanmış olmasından dolayı, güncel araştırmalar pirolizinin yapısal özellikleriyle aril veya alkil gruplarının entegrasyonunun şaşırtıcı ve/veya zenginleşmiş biyokimyasal etkiler gösteren yeni ürünlerin oluşumunda etkili olabildiğini ortaya koymaktadır. Bu çalışma kapsamında, yeni aril veya alkil substitute pirolizin türevleri verebilen N-alkinil substitute olan pirolin yapılarının nükleofilik halkalaşmaları araştırılmıştır. Öncelikle, gerekli olan N-alkinil prolin türevleri, prolin esterlerin proparjil bromürle reaksiyonunu takiben Sonogashira kenetlenmesiyle türevlendirme yoluyla veya pirolidin-2-karboksilatlar, formaldehit ve bir seri asetilenle birlikte tek-kap A3-kenetlenmesiyle halkalaşma başlatıcılarının iyi ve orta verimlerde vermesiyle sentezlenmiştir. Takip eden basamakta, N-alkinil substitute prolinlerin nükleofilik halkalaşmaları veya daha özel olarak nükleofilik karbohalkalaşmaları, bu bileşikleri nükleofilik olmayan sterik ve kuvvetli bir baz olan lityum bis(trimetilsilil)amit ile muamele ederek yapılmıştır. Bu karbohalkalaşma reaksiyonlarının uygulanmasıyla, 7-fenil-2,3,5,7a-tetrahidro-1H-pirolizin karboksilatlar ve 7-butil-2,3,5,7a-tetrahidro-1H-pirolizin karboksilatların yeni bir serisi iyi ve mükemmel verimlerle hazırlanmıştır. Özetle, pirolizinlerin küçük ve yeni bir kütüphanesi, basit ve etkili üç basamaklı farklı kenetlenme reaksiyonlarını içeren bir yöntemle elde edilmiş ve bunun yanında N-alkinil bileşiklerinin pirolizinlere bu kolay dönüşümünün, son basamakta endo-dig halkalaşma mekanizmasıyla kontrol edildiği anlaşılmıştır.