113
Archived Theses
2
DOIs Assigned
2%
DOI Rate
Discipline
Bazı 3(2H)-piridazinon türevlerinin sentezi ve biyolojik aktivitelerinin incelenmesi
Yapılan bu çalışmada 12 adet yeni 2-[[4-(Sübstitüe-fenil/benzil)-1-piperazinil]metil]-6-(4-metilfenil/fenil)-3(2H)-piridazinon türevi bileşik sentezlenmiştir.Sentezi yapılan bileşiklerin, yapıları elementel analiz, IR ve 1H-NMR spektrumları ile aydınlatılmıştır.Sentezlenen bileşiklerin COX-1 ve COX-2 enzimi üzerine inhibitör etkilerinin tayini COX-1 ve COX-2 in-vitro Peroksidaz Ölçüm Yöntemi kullanılarak yapılmıştır. COX-1 referans inhibitörü olarak SC-560 kullanılırken COX-2 referans inhibitörü olarak NS-398 kullanılmıştır. Bileşik 4'ün hem COX-1 hem de COX-2 inhibisyonu gösterdiği, bileşik 1, 6, 7 ve 9'un sadece COX-1 inhibisyonu gösterdiği, ancak, bileşik 3, 11 ve 12'nin ise sadece COX-2 inhibisyonu gösterdiği belirlenmiştir. Bileşik 2, 5, 8 ve 10'un ise anlamlı COX-1 veya COX-2 inhibisyon değerleri vermediği gözlenmiştir.Anahtar Kelimeler: 3(2H)-Piridazinon, Mannich bazları, Siklooksijenaz enzimleri
Piridazinon türevi antiplatelet etkili olabilecek bileşiklerin sentezi ve aktivitelerinin incelenmesi
Çalışmamızda, 2- ? 6-fenil-3(2H)-piridazinon-2-il ? etanamit, 2- ? 6-(4-metilfenil)-3(2H)-piridazinon-2-il ? etanamit, 2- ? 6-(4-klorofenil)-3(2H)-piridazinon-2-il ? etanamit ve 2- ? 6-(4-nitrofenil)-3(2H)-piridazinon-2-il ? etanamit türevleri ile etil 2-(6-(4-nitrofenil)-piridazin-3(2H)-on-2-il) asetat ve 2-(6-(4-nitrofenil)-piridazin-3(2H)-on-2-il)asetik asit bileşikleri olmak üzere yirmi altı yeni bileşiğin sentezi yapılmıştır. Bileşiklerin kimyasal yapıları Tablo-5'de gösterilmiştirSentezi yapılan bileşiklerin yapıları elementel analiz ve IR, 1H-NMR spektral sonuçları ile kanıtlanmıştırBileşiklerin antiplatelet etkisi aspirin referans alınarak türbidemetrik esaslı agregometre yöntemi kullanılarak yapılmıştır. Literatür verilerine göre antiplatelet etki göstereceği düşünülerek tasarlanan bileşiklerin antiplatelet etkinlik tayinlerinde bu aktivite görülmemiş ve daha sonrasında yapılan araştırmalar sonucunda bulunan PASS programına veriler girildiğinde biyolojik sonuçlarla uyumlu sonuçlar alınmıştır.Biyolojik testler ile antiplatelet etki göstermediği belirlenen bileşiklerin, PASS programından elde edilen verilere göre, multiple skleroz tedavisinde kullanımıyla ilgili olarak araştırılmalarının uygun olacağı değerlendirilmiştir.
6-(4-(sübstitüefenil)piperazin)-3(2h)pridazinon-2-il morfolinoasetamid türevlerinin sentezi, analjezik ve antiinflamatuvar aktivitelerinin araştırılması
Sunulan bu tezde 6-[4-(sübstitüefenil)piperazin]-3(2H)piridazinon-2-il morfolinoasetamit (Va-f) türevi yeni bileşikler sentezlenmiş ve analjezik ve antiinflamatuar aktiviteleri değerlendirilmiştir. Sentezi yapılan bileşiklerin yapıları IR, 1H-NMR spektrumları ve elementel analiz ile aydınlatılmıştır. Bileşiklerin yapıları ve fizikokimyasal verileri Tablo 4 de verilmiştir.6-[4-(Sübstitüefenil)piperazin]-3(2H)piridazinon-2-il morfolinoasetamid (Va-f) türevlerinin analjezik aktivite tayinlerinde fenilbenzokinon ile indüklenen kıvranma testi (PBQ testi) ve antiinflamatuar aktivite tayinlerinde ise karagenin tarafından indüklenen pençe ödemi testi (CPE testi) uygulanmıştır. Analjezik aktivite tayinlerinde asetilsalisilik asit (ASA), antiinflamatuar aktivite tayinlerinde ise indometazin standart bileşikler olarak kullanılmıştır. Bileşiklerin analjezik ve antiinflamatuar aktivite sonuçları Tablo 5 ve Tablo 6 da verilmiştir. 6-[4-(2-Florofenil)piperazin]-3(2H)piridazinon-2-il morfolinoasetamit Vd asetilsalisilik asitten (ASA) daha fazla analjezik aktivite göstermiştir. Vd aynı zamanda indometazine yakın antiinflamatuar aktivite göstermiştir. Bileşiklerin yan etkileri mide mukozası üzerinde değerlendirilmiştir. Bileşiklerin hiçbirisi mide ülseri oluşturma etkisi göstermemiştir.Bundan başka 6-[4-(4-florofenil)piperazin]-3(2H)piridazinon-2-il morfolinoasetamid Ve ve 6-[4-(3-triflorometilfenil)piperazin]-3(2H)piridazinon-2-il morfolinoasetamid Vf türevleri dikkat çekici analjezik ve antiinflamatuar aktiviteler göstermişlerdir. Bir çok analjezik ve antiinflamatuar etkili ilacın ülser yapıcı etkileri olduğu iyi bilinmektedir. Analjezik ve antiinflamatuar aktivite tayinlerinde standart madde olarak kullandığımız ASA ve indometazin de testlerde belirgin ülser yapıcı yan etki göstermişlerdir. 6-[4-(2-Florofenil)piperazin]-3(2H)piridazinon-2-il morfolinoasetamit Vd türevi aspirinden daha aktif ve indometasin kadar da aktif olmasına rağmen mide ülseri yapıcı etkisi bulunmamaktadır.6-[4-(Sübstitüefenil)piperazin]-3(2H)piridazinon-2-il morfolinoasetamit (Va-f) türevlerinin farmakolojik aktivite sonuçları 3(2H)-pyridazinon halkasının 6. konumunda bulunan arilpiperazin grubunun analjezik ve antiinflamatuar aktiviteyi etkilediğini göstermektedir.Anahtar Kelimeler: 3(2H)-piridazinon, aril piperazin, morfolinoasetamit, analjezik aktivite, antiinflamatuar aktivite
6-benzoil-2-okso-3h-benzotiyazolinin mannich bazları ve aktivite çalışmaları
Yaptığımız çalışmada 6-benzoil-2-okso-(3H)-benzotiyazolin halkasına sahip 9 tane Mannich bazı sentezlenmiş ve sentezlenen bileşiklerin antimikrobiyal aktiviteleri araştırılmıştır.Mannich bazlarının yüksek antibakteriyal etkinlik gösterdikleri bilinmektedir. Bunun yanı sıra 2-okso-(3H)-benzotiyazolin halkasının da antibakteriyal, antiinflamatuvar, antifungal gibi birçok biyolojik etkinliğe sahip olduğu literatür kayıtlarında mevcuttur. Verilen bilgiler ışığında uygun amin türevleri kullanılarak 6-benzoil-2-okso-(3H)-benzotiyazolin halkasının Mannich bazları sentezlenmiştir.Bileşiklerin kimyasal yapıları IR ve 1H-NMR spektrumları ile aydınlatılarak, elementel analiz verileri ile desteklenmiştir.Sentezlenen bileşiklerin, in vitro antibakteriyal ve antimikobakteriyal aktiviteleri in vitro antimikrobiyal duyarılık testleri kullanılarak araştırılmıştır.Sonuç olarak sentezlenen bileşikler arasında M.tuberculosis'e karşı 64 µg/ml MİK değerinde en yüksek antimikobakteriyal aktiviteyi bileşik 1, bileşik 2, bileşik 8 ve bileşik 9'un gösterdiği tespit edilmiştir.Anahtar Kelimeler: 2-okso-(3H)-benzotiyazolin, Mannich bazları, antibakteriyal, antimikobakteriyal etkinlik
Parasetamol, oksolamin sitrat, fenilefrin hidroklorür ve klorfeniramin maleatın Yüksek Performanslı Sıvı Kromatografisi (YPSK) yöntemi ile eşzamanlı miktar tayini
Bu çalışmada parasetamol, oksolamin sitrat, fenilefrinhidroklorür ve klorfeniramin maleatın piyasa müstahzarlarınauygulanabilecek hızlı, duyarlı ve ekonomik bir YPSK yöntemiyle eşzamanlımiktar tayini yöntemi geliştirilmiştir.Tabletteki etkin maddeler bölüm 3. 5. 4'te anlatıldığı gibiorganik faza alınmış, YPSK ve PDA dedektörü kullanılarak 265 nm'demiktar tayinleri yapılmıştır. Analizde Agilent Zorbax SB-CN; 150 mm x 4.6mm, 5 ?m kolonu 22 °C'de kullanılmıştır. Enjeksiyon hacmi olarak 10 ?Lbelirlenmiştir. Hareketli faz bileşenleri asetonitril 85:15 fosfat tamponu (pH4.00) ve akış hızı 1.5 mL/dk olarak ayarlanmış olup toplam analiz süresi3.34 dakika sürmüştür. Standart maddelerle yapılan çalışmalardaparasetamol için 0.02-0.12 mg/mL, oksolamin sitrat için 0.008-0.048mg/mL, fenilefrin hidroklorür için 0.0004-0.0024 mg/mL ve klorfeniraminmaleat için 0.00016-0.00096 mg/mL konsantrasyon aralıklarındadoğrusallık ve sırasıyla aşağıdaki doğruluk ve kesinlik değerleri (%BSS)elde edilmiştir (Tablo 25);Tablo 25. Doğruluk ve kesinlik çalı?ması sonuçlarıSonuçlarParasetamolOksolaminsitratFenilefrinhidroklorürKlorfeniraminmaleatDoğruluk 99.99 100.20 100.56 99.60Kesinlik(% BSS)0.12 0.18 0.36 0.59Miktar tayini yönteminin uygunluğu belirlendikten sonra USPXXIX kurallarına göre valide edilmiştir. Validasyon sırasında kesinlik,seçicilik, doğrusallık ve geri kazanım - doğruluk parametreleri belirlenmişve değerlendirilmiştir. Yüksek orandaki geri kazanım, yöntemin, ilaçların97formülasyonunda kullanılan katkı maddelerinden etkilenmediğinigöstermektedir.Geliştirilen yöntem hammadde veya farmasötik formdakiparasetamol, oksolamin sitrat, fenilefrin hidroklorür ve klorfeniramin maleatetkin maddelerinin aynı anda tayini için geliştirilmiş hızlı, basit, duyarlı veyüksek doğrulukta bir yöntem olduğu için teşhis ve miktar tayini analitikçalışmalarında kullanılabilir.Anahtar kelimeler: Parasetamol, Oksolamin sitrat, Fenilefrin hidroklorür,Klorfeniramin maleat, YPSK, Piyasa müstahzarları
Bazı 3(2H)-piridazinon türevlerinin sentezi ve biyolojik aktivitelerinin incelenmesi
Çalışmamızda [6-(4-klorofenil)-3(2H)piridazinon-2-il]propanamit türevi sekiz adet yeni bileşik sentezlenmiştir.Sentezi yapılan bileşiklerin yapıları elemental analiz, IR ve 1H-NMR spektrumları ile aydınlatılmıştır.Sentezlenen sekiz yeni bileşiğin analjezik aktiviteleri Modifiye Koster testi (Gerilme Testi) ile aspirin referans olarak kullanılarak incelenmiştir. Bileşik VII hariç diğer bileşiklerin aspirin kadar analjezik etkili olduğu, Bileşik IV,V ve VI'nın ise en az aspirin kadar analjezik aktivite gösterdiği görülmüştür.
6-Fenil(4-Metilfenil)-3(2H)Piridazinon-2-propiyonamid türevlerinin sentezi ve antimikrobiyal aktivitelerinin araştırılması
Sunulan çalışmada bir seri 6-fenil/4-metilfenil)-3(2H)-piridazinon-2-propiyonamit sentezlenmiştir. Yeni piridazinon türevlerinin yapısı IR, 1H-NMR ve elementel analiz verileri ile ispatlanmıştır. Sentezlenen bileşiklerin antimikrobiyal aktivitesi Escherichia coli (ATCC 25922/isole suş), Pseudomonas aeroginosa (ATCC 10145/ isole suş), Proteus mirabilis (ATCC 7002/ isole suş), Klepsiella pneumoniae (RSKK 574/ isole suş Acinetobacer baumannii (RSKK 02026/ isole suş), Staphylococcus aureus (ATCC 25923/ isole suş), Enterococcus faecalis (ATCC 29212/ isole suş) ve Bacillus subtilis (ATCC 6633/ isole suş), Candida albicans (ATCC 10231) ve Candida krusei (ATCC 6258) üzerinde araştırılmıştır.Sentezlenen bileşiklerin hepsi Pseudomons aeruginosa(Gram negatif bakteri), Acinobacter baumannii(Gram negatif bakteri) ve Staphylococcus aureus (Gram pozitif bakteri) üzerinde dikkat çekici aktiviteler göstermişlerdir. Geri kalan IVa ve IVb türevleri referans bileşiklerle kıyaslandıklarında Gram pozitif ve Gram negatif bakteriler üzerinde zayıf aktiviteler göstermişlerdir. Buna rağmen 6-fenil-3(2H)-piridazinon-2-il-propiyonamit IVa türevlerinin 6-metilfenil-3(2H)-piridazinon-2-il-propiyonamit IVb türevlerinden daha iyi antibakteriyel aktivite gösterdikleri söylenebilir.
Bazi yeni açilhomoserinlakton analoglarinin tasarimi, sentezi ve biyolojik aktiviteleri üzerinde çalişmalar
The inhibition of QS (Quorum Sensing) offers new hope in combatting multi-antibiotic resistant bacteria. Inhibiting bacterial QS systems instead of employing bactericidal or bacteriostatic strategies may find application in many different fields, such as medicine, agriculture and food technology. In a world where agricultural residues constitute a big problem, this approach can pave the way to a very soft antibacterial remedy. Also, this approach is highly attractive in terms of medicine because it does not impose harsh selective pressure on the development and emergence of resistance, from antibiotics, since QS is not directly involved in the processes essential for the growth of bacteria. Furthermore, QSI compounds are not expected to eliminate beneficial bacteria co-existing in the host. 48This study aimed to design and synthesize molecules that would be competitive inhibitors for the natural QS process of some certain bacteria.3-Acyl-2(3H)-benzoxazolone derivatives that have been synthesized by microwave assisted methods in this study, have major chemical structures such as AHL inhibitors. The structures of the compounds have been elucidated by IR, 1H-NMR, and microanalyses.The results showed that 7 of the 10 compounds which were successfully synthesized in this study, caused quorum sensing inhibition on 3 standard QS test bacteria. QSI activity for CV 12472 test bacteria was AMM38 %87, AMM40 %84, AMM39 %78, AMM37 %70, AMM44 %70, consequently in 1mg/ml concentration. QSI activity for CV VIR07 test bacteria was AMM38 %88, AMM39 %85, AMM40%83, AMM44 %75, AMM37 %75, consequently in 1mg/ml concentration. QSI activity for CV 026 test bacteria was AMM46 %88 and AMM43 %81, consequently in 1mg/ml concentration. Candidate codes AMM33, AMM34 and AMM45 due to their strong antibacterial activities were eliminated from QSI standard tests. Molecules which have antibiotic activities may cause wide damages in both membrane and chemistry of QS test bacteria which are selective just for QSI molecules.Promising results of molecular Modeling for AMM38 and AMM40 in competition with autoinducer in binding site were impressive.The tests are still being conducted to follow up on the above results and will lead us to do more extensive research. The design and evaluation of the new molecules based on these primary data will lead us to more novel, active and selective molecules.
Montelukast sodyum içeren tabletlerde safsızlık tayini ve yöntem validasyonu
Bu çalışmada Montelukast Sodyum tablette bulunan bozunma kaynaklı safsızlıkları için ICH Q2(R1) Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology'' referans ve Montelukast Sodyum'un ilaç ana dosyası kaynak alınarak metot geliştirilen safsızlık tayininin yapılması ve analitik yöntem validasyonu yapılması amaçlanmıştır.Çalışmada hareketli faz olarak asetonitril ve sodyum dihidrojen fosfat dihidrat çözeltisi (pH=3.7 ) UV-Vis dedektör ? = 225nm ` de kullanılmıştır. Bu kromatografik şartlarda Montelukast Sodyum'un yapısına uygun, etkin madde ile etkileşime girmeyen, metal safsızlıkları bulunmayan Symmetry C18, 150x3.9mm, 5µ kolon seçilmiştir.Safsızlık metodunda 1-[[[(1R)-1-[3-[(1E)-2-(7-klor-2-kinolinil)etenil]fenil]-3-(2- karboksi fenil)] propil]tiyo]metil]-siklopropan asetik asit disodyum (Safsızlık A), 1-[[[(1R)-1-[3-[(1E)-2-(7-klor-2-kinolinil) etenil]fenil]-3-[2-(1-hidroksi-1-metiletil)]fenil]metil] siklopropan asetik asit (Safsızlık B) için geri kazanım LOQ seviyesinde % 126.9 , 1-[[[(1R)-1-[3-[(1E)-2-(7-klor-2-kinolinil)etenil]fenil]-3-[1-hidroksi-1metiletil)fenil]propil]sülfinil]metil] siklopropan asetik asit (Safsızlık C) için LOQ seviyesinde geri kazanım ortalama % 107.6 , için geri kazanım LOQ seviyesinde ortalama %101.5, 1-[[[(1R)-1-[3-[(1E)-2-(7-kloro-2-)etenil]fenil]-3-[2-[1-(1- metil)etanil)]fenil]propil]tiyo]metil] siklopropan asetik asit (Safsızlık D) için geri kazanım LOQ seviyesinde ortalama % 102.6 ve Montelukast Sodyum için geri kazanım LOQ seviyesinde ortalama % 98.1 bulunmuştur.Tüm safsızlıklar için 0.000005 ? 0.003 mg/ml konsantrasyon aralığında doğrusallık bulunmuştur.Kesinlik parametresinde ise safsızlık tayini için standart Montelukast Sodyum çözeltisinden elde edilen pik alanlarının relatif standart sapması 0.4 bulunmuştur.Yenilenebilirlik parametresi testinde1-[[[(1R)-1-[3-[(1E)-2-(7-klor-2-kinolinil)etenil]fenil]-3-(2-karboksifenil)]propil]tiyo]metil]-siklopropan asetik asit disodyum (Safsızlık A), 1-[[[(1R)-1-[3-[(1E)-2-(7-klor-2-kinolinil) etenil]fenil]-3-[2-(1-hidroksi-1-metiletil)]fenil]metil] siklopropan asetik asit(Safsızlık B), 1-[[[(1R)-1-[3-[(1E)-2-(7-klor-2-kinolinil)etenil]fenil]-3-[1-hidroksi-1metiletil)fenil]propil]sülfinil]metil]siklopropan asetik asit (Safsızlık C), 1-[[[(1R)-1-[3-[(1E)-2-(7-kloro-2-)etenil]fenil]-3-[2-[1-(1-metil)etenil)]fenil] propil]tiyo]metil]siklopropan asetik asit (Safsızlık D) için pik alanı değerlerinin bağıl standart sapması sırasıyla 0.82, 0.75, 0.81, 1.09 olarak tespit edilmiştir.Safsızlık metodu sonuçları farklı analist ve farklı cihaz kullanılarak tekrar edildiğinde sonuçların birbirinden farklı olmadığı bulunmuştur. Sağlamlık testinde metodun yapılan değişimlerden anlamlı bir şekilde etkilenmediği gözlemlenmiştir. Sistem uygunluk testleri sonucunda sistemin doğru ve yeterli olduğu kanıtlanmıştır. Çözelti stabilitesi çalışmaları 48 saatin sonucunda alanlardan elde edilen % değişim sonucunda standart çözeltisinin ve test çözeltisinin stabil olduğu görülmüştür.Hızlandırılmış stabilite çalışmalarında Montelukast Sodyumun bozunma ürünü olarak bilinen safsızlıklarının değerinde artış gözlenmiş fakat artışın ilaç ana dosyasında belirtilen sınır içerisinde kaldığı, böylece yöntemin Montelukast Sodyumu safsızlıkları için seçici olduğu kanıtlanmıştır.
Valsartan-hidroklorotiazit içeren tabletlerde yeni miktar tayini yöntemi ve validasyonu
Valsartan ve hidroklorotiazit'in aynı anda analizi için bir ultra performans likit kromatografi yöntemi sunulmuştur. Bu yöntemde; bir ters-faz kolonu (Acquity UPLC BEH C18 2.1*50 mm 1.7 µm) 0,4 ml/dk akış hızındaki asetonitril NaH2PO4 tampon (pH:2,5) gradient karışımından oluşan bir hareketli faz ile 280 nm dalga boyunda iki bileşiğin ayrılması için kullanılmıştır. Kromatografik ayırım 25 ? C'de yapılmıştır. Geliştirilen yöntem kısa bir süre içerisinde valsartan-hidroklorotiazitin iyi bir şekilde ayrılmasını sağlamıştır. Bu şartlar kullanılarak, valsartan için 2,266 dk; hidroklorotiazit için 1,084 dk alıkonma zamanı elde edilmiştir.Taze hazırlanmış standart çözelti kromatogramında validasyon prosedürünün bir parçası olan ayrışma, seçicilik, asimetri ve teorik plaka sayısı gibi çeşitli parametreleri kontrol etmek için sistem uygunluk testleri yapılmıştır. Geliştirilen yöntem tamamen valide edilmiştir. Valsartan ve hidroklorotiazit için doğrusallık elde edilmiştir. Geliştirilen yöntemin geçerliliğini ve uygulanabilirliğini göstermek için geri kazanım çalışması yapılmıştır. Yüksek orandaki geri kazanım; yöntemin, ilaçların formülasyonunda kullanılan katkı maddelerinden ve yardımcı maddelerden etkilenmediğini göstermektedir.Geliştirilen ultra performans likit kromatografisi çalışması, hammaddede ve farmasötik formülasyonlarda valsartan ve hidroklorotiazitin aynı anda tayini için geliştirilmiş olan yöntem hızlı, basit, yüksek kesinlik ve doğruluktadır. Geliştirilen bu yöntem, ekonomik ve zaman kazandırdığı için, kalite kontrol laboratuvarlarında kullanılabilir.Anahtar sözcükler: Valsartan; Hidroklorotiazit; Validasyon; Ultra Performans Likit Kromatografisi
2019-nCoV virüsüne karşı etkili olabilecek moleküllerin ilaç yeniden yapılandırma ve makine öğrenim yaklaşım yöntemleri ile saptanması
Tez kapsamında virüsün hızla yayılmasını ve kendi kendine replikasyonunu önlemek için SARS-CoV-2'nin yeni inhibitörlerinin bulunması ve inhibitör tasarlamak için derin öğrenme yöntemi kullanılarak RdRp inhibitörü olarak kullanılan Favipiravir'e benzer moleküller üretilmesi hedeflendi. Bu amaçla, SMILES temsilleri kullanılarak Favipiravir'e benzer 75 molekül üretmek için Eğitimli Yapay Sinir Ağları kullanıldı. Moleküler yerleştirme çalışmaları kullanılarak moleküllerin RdRp'ye bağlanma özellikleri incelendi. Bu bileşikler ayrıca SARS-CoV-2 yaşam döngüsü için bir diğer önemli enzim olan 3CLpro'ya karşı da test edildi. Favipiravir'den daha iyi bağlanma enerjilerine ve RMSD değerlerine sahip bileşikler, RdRp ve 3CLpro inhibitör aktivitelerine sahip benzer yapıları bulmak için ChEMBL ilaç veri tabanında benzerlik analizi ile arandı. Benzerlik araştırması, üretilen moleküllere yapısal olarak benzer yeni 220 potansiyel RdRp ve 3CLpro inhibitörü buldu ve bu bileşikler, moleküler yerleştirme çalışmaları ile reseptör etkileşimleri açısından tekrar değerlendirildi. Bileşiklerin, RdRp proteaz'a karşı 3CLpro'dan daha iyi etkileşim gösterdiği bulundu. Bu sonuç, yapay zekanın daha spesifik olarak RdRp inhibitörleri olarak hareket eden favipiravire benzer yapıları doğru bir şekilde ürettiğini ortaya koymuştur. Ayrıca RdRp ile en iyi etkileşimi gösteren moleküllere Lipinski kuralları uygulanmış ve potansiyel ilaç adayı olarak 7 bileşik belirlenmiştir.
In vitro memeli makrofajları üzerindeki karbon kuantum noktalarının immünomodülatör aktivitelerinin incelenmesi
Kuantum noktaları, biyouyumluluklarının yanı sıra floresan özellikleri nedeniyle de tıpta ve biyolojide kullanılmıştır. Tıbbi ve biyolojik uygulamalarda, ilaç dağıtımı ve fonksiyonel gruplara bağlı olarak bazen tedavi ajanları olarak yaygın kullanılmasının yanı sıra in vivo görüntüleme kapasitelerinden de faydalanılmaktadır. Floresan özellikleri sayesinde hücrelerin fonksiyonel heterojenliği, membran taşıma proteinlerinin difüzyon hareketleri ve hücre içi organel etiketleme gibi hücre taşıma mekanizmalarını incelemek için kullanılabilmektedir. Kolayca değiştirilebilen doğaları, fonksiyonel grupların yapılarına eklenerek hücrelerin ve vücudun içindeki lokalizasyon özelliklerinin yanı sıra farklı işlevler kazanmalarını sağlamaktadır. Çalışmaların çoğunda olası immünomodülatör rolleri ihmal edilmiş ve çalışmamızda ilaç dağıtım aracı olarak veya inflamasyona karşı aktif bileşen olarak kullanılabilecek bir dizi yeni karbon kuantum noktası üretmeyi amaçladık. Bu yeni karbon kuantum noktaları, ELISA yöntemiyle enflamatuar sitokinlerin üretimi üzerindeki etkilerini incelemek için in vitro olarak aktive edilmiş memeli makrofajları üzerinde test edildi. Sonuçlarımız, fonksiyonel gruplara bağlı olarak, bu yeni karbon kuantum noktalarının farklı immünomodülatör aktivitelerinin olduğunu göstermektedir. Bunların bir seti, makrofajların tepkisini ve hücre canlılığını etkilemeyecek güvenli ilaç dağıtım ajanları olarak kullanılabileceği gibi başka bir setinin de anti-inflamatuar ilaç adayı olarak değerlendirilebileceği sonucuna Ulaşılmıştır.
Eczacıların farmakovijilans ile ilgili bilgi düzeyi, tutum ve davranışlarının ölçümlenmesi ve bildirim etkinliğinin arttırılmasına yönelik çalışmalar
Advers ilaç reaksiyonları toplum sağlığını tehdit eden önemli bir sorundur. Bu nedenle, pazarlama sonrası dönemde ilaç güvenliğinin yakından izlenmesi ve görülen advers etkilerin bildirimi büyük önem arz etmektedir. Advers etkilerin özellikle sağlık çalışanları tarafından yeterince bildirilmediği bilinmektedir ve bu da farmakovijilans sisteminin gelişiminde önemli bir engel oluşturmaktadır. Eczacı, en ulaşılabilir sağlık hizmeti uzmanı olması nedeniyle ilaç güvenliğinin izlenmesi ve advers etkilerin bildirilmesinde büyük rol oynamaktadır. Bu çalışma, Türkiye genelindeki eczane eczacılarının farmakovijilans hakkındaki bilgi, tutum ve davranışlarının incelenmesi amaçlanmıştır. Bu amaçla, online anket uygulaması ile 737 eczane eczacısının çalışmamıza katılımı sağlanmıştır. Anket, eczacıların sosyo-demografik bilgileri, farmakovijilans ve diğer vijilans çeşitleri hakkındaki bilgileri, advers ilaç reaksiyonu bildirimi ile ilgili tutumları hakkında bilgi edinmeye yönelik sorulardan oluşmaktadır. Çalışmamız sonucunda, eczacıların eczane eczacılığına yeni başlayanların, yaşça daha genç olanların ve öğrenim düzeyi daha yüksek olanların farmakovijilans bilgi düzeyinin de daha yüksek olduğunu görülmüştür. Öğrenim düzeyi arttıkça farmakovijilans, kozmetovijilans, fitovijilans, biyolojik ilaçlar ve biyobenzerler için farmakovijilans, iyi farmakovijilans uygulamaları ve tıbbi cihaz uyarı sistemi bilgi düzeyi de artmaktadır. Çalışmamıza katılan eczacıların '%19.8'i şimdiye dek advers etki bildirimi yapmış olmakta, %80.2'si ise hiç bildirim yapmamıştır. Eczacıların advers etki bildirmesini etkileyen faktörler arasında en çok, advers etki olduğundan emin olamama, çok bilinen yan etkiler olması, zaman kısıtlılığı, bildirim için yeterli bilgiye ulaşamamak, bildirim sürecinin zorluğu ve bildirimin nasıl yapılacağını bilememek yer almaktadır. Çalışmamızdan elde edilen verilere göre, Türkiye'de eczacılar tarafından yeterli advers etki bildirimi yapılmamaktadır. Eczane eczacılarının aktif olarak advers etki bildirimi yapmalarını sağlamak için çeşitli inovatif yollar geliştirilmeli, zamandan tasarruf sağlayarak bildirim yapmalarını kolaylaştıracak yeni yöntemler ile advers etki bildirimleri yeterli düzeye ulaştırılmalıdır.
Tip 2 diyabetus mellitus hastalığına karşı özgün GLP-1R agonistlerinin tasarımı, sentezi, analizi ve karakterizasyonu
Başta ülkemiz olmak üzere gelişmiş ve gelişmekte olan ülkelerde Tip 2 diyabet mellitus (T2DM) hastalığına sahip insan sayısı, hızla artmaktadır. Bu çalışmada Tip 2 diyabet hastalığında umut vadeden bir hedef olan Glukagon Benzeri Peptid-1 ve bu enzime bağlı yolaklar üzerinden etki göstermesi beklenen özgün moleküller tasarlanmış, sentezlenmiş, saflaştırılmış ve moleküler modelleme çalışmaları gerçekleştirilmiştir. Sentezlenip saflaştırılan moleküllerin saflıklarının tayininde NMR ve LC-MS yöntemleri kullanılmıştır. Ardından bu maddelerin antidiyabetik etkileri in silico metotlarla önceden belirlenen altı farklı protein hedefine karşı değerlendirilmiştir. Bilgisayar destekli ilaç tasarımı yöntemlerinden ADME analizi, moleküler kenetleme ve moleküler dinamik simulasyonları kullanılmıştır. Elde edilen sonuçlar moleküle ve hedefe bağlı olarak değişsede genel olarak iyi protein-ligand etkileşimleri gözlenmiştir. Ulaşılan bulgular bu moleküllerin ilaç öncü molekülleri olarak büyük potansiyele sahip olduğunu ortaya koymaktadır.
Amoksisilin' in insan plazmasında HPLC ile miktar tayini yöntemi ve validasyonu
TEZ KONUSU: Amoksisilin' in nsan Plazmasında HPLC ile Miktar Tayini Yöntemive ValidasyonuADI -SOYADI: Hatice Demet ÇEL KTEZ DANIŞMANI: Prof. Dr. Tuncel ÖZDENANAB L M DALI: Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Kimya Anabilim DalıYILI: 2007STATÜSÜ: Yüksek LisansÖZETBu çalışmada, antibakteriyel ilaçlar içerisinde önemli bir yere sahipbir β-laktam antibiyotiği olan penisilin türevi amoksisilin etkin maddesinin insanplazmasında HPLC yöntemiyle miktar tayini yöntemi geliştirilmiştir.Plazmadaki amoksisilin sıvı-sıvı ekstraksiyon yöntemi ile organikçözücü sitemi içine alınmış, HPLC ve floresans dedektör kullanılarak miktar tayiniyapılmıştır. Miktar tayininde dedektör eksitasyon için 355 nm, emisyon için 435nm' ye; kolon sıcaklığı ise 40 0C' ye ayarlanmıştır. Hareketli faz akış hızı 1 mL/dakolup toplam analiz süresi 10 dakikadır. Yöntemde iç standart olarak ampisilinkullanılmıştır. Yöntemin 0.1 ile 20 µg/mL konsantrasyon aralığında doğrusalolduğu kanıtlanmıştır. Bağıl geri kazanım ise % 77.33 bulunmuştur.Miktar tayini yönteminin uygunluğu belirlendikten sonra FDAkurallarına göre valide edilmiştir. Validasyon sırasında özgünlük, seçicilik,doğruluk, kesinlik, doğrusallık, geri kazanım ve stabilite parametreleri belirlenmişve sonuçlar istatistiksel olarak değerlendirilmiştir.Yapılan validasyon çalışmaları sonucunda geliştirilen yönteminamoksisilin etkin maddesine ait farmakokinetik, farmakodinamik vebiyoyararlanım biyoeşdeğerlik çalışmalarında kullanılabilecek hassas,tekrarlanabilir ve kolay uygulanabilir olduğu belirlenmiştir.
Bazı 6-(tiyazol-4-il)-2-okso-3h-benzoksazol türevlerinin sentezi ve siklooksijenaz inhibitör etkileri üzerinde çalışmalar
Bu tez konusu kapsamında hem selektif COX-2 inhibitör hem de Tx sentaz inhibitör aktiviteyi aynı molekül yapısında tasıyarak olası kardiyovasküler yan etkilerinden arınmıs moleküllerin tasarlanması, sentezi ve siklooksijenaz izoformları (COX-1 ve COX-2) üzerinde inhibitör aktivitelerinin arastırılmasını amaçladık. Daha önce bildirilmis 1,3-diaril sübstitüe heterosiklik ana yapısını tasıyan COX-2 inhibitörleri ve Tx Sentaz inhibitörleri temel alınarak tasarlanmıs yapılarımızda, tiyazol merkez halkası etrafında aril sübstitüentleri olarak 2-okso-3H-benzoksazol ve sübstitüe fenil halkaları meta konumlarda yerlestirilmistir. 2-okso-3H-benzoksazol halkasının 3. konumunda asetik asit ve esterleri ve fenil halkasının 2. ve 4. konumlarında ?F, -Cl, -OCH3 gibi sübstitüentlerle türevlendirmeye gidilmistir. Sentezlenen bilesiklerin yapıları IR, 1H-NMR ve elementel analiz verileri ile kanıtlandıktan sonra, 10 ?M bilesik konsantrasyonunda, COX-1 ve COX-2 enzimleri üzerinde inhibitör aktiviteleri arastırılmıstır. Sentezlenen bilesiklerden etil 2-[6-(2-(4-florofenil)-1,3- tiyazol-4-il)-2-okso-3H-benzoksazol-3-il]asetat (10), etil 2-[6-(2-(4- klorofenil)-1,3-tiyazol-4-il)-2-okso-3H-benzoksazol-3-il]asetat (11) ve etil 2- [6-(2-(4-metoksifenil)-1,3-tiyazol-4-il)-2-okso-3H-benzoksazol-3-il]asetatın (12) COX-1 inhibitör etkileri tespit edilmistir. Aktivite açısından ester kalıntısı ve fenil halkasının para konumunda elektron çekici sübstitüent varlıgı önemli gözükmektedir. Anahtar kelimeler: 1,3-diaril COX-2 inhibitörleri, 2-okso-3Hbenzoksazol, tiyazol, Tx sentaz inhibitörleri
BazıBazı 6-(Sübstitüe Tiyazol-4-İl)-2-Okso-3H-Benzotiyazol yapısındaki bileşiklerin sentezi ve selektif COX inhibitör aktivitelerinin tayini üzerinde çalışmalar
Bu çalısmada istenmeyen etkileri en aza indirilmis ancak NSA'lerle karsılastırıldıgında antienflamatuvar etkinligini korumus veya daha yüksek aktiviteye sahip 6 nolu konumunda 2,4-diaril-tiyazol yapısı tasıyan, 2-okso-3H-benzotiyazolon türevi bilesiklerin sentezi amaçlanmıstır. Bu amaçla selektif COX-2 inhibisyonu ve TxA2 sentaz inhibitörü aktivitesi gösterebilecegini düsündügümüz 6-(sübstitüefenil-1,3- tiyazol-4-il)-2-okso-3H-benzotiyazol yapısında (Bilesik 1-6), etil [6- (sübstitüefenil-1,3-tiyazol-4-il)-2-okso-3H-benzotiyazol-3-il]asetat (Bilesik 7-12) ve [6-(Sübstitüefenil1,3-tiyazol-4-il)-2-okso-3H-benzotiyazol-3- il]asetik asit (Bilesik 13-18) yapısında bilesikler sentez edilmistir. Sentezi gerçeklestirilen bilesiklerin COX-1 ve COX-2 inhibisyon aktiviteleri in vitro test sistemlerinden ELISA testi kullanılarak incelenmistir. COX-1 için SC-560, COX-2 için DuP-697'nin referans alındıgı test sonuçlarına göre 2-okso-3H-benzotiyazol halkasının 3. konumunda asetik asit veya ester kalıntısı tasıyan bilesiklerde digerlerden daha yüksek COX-1 inhibitör etkinlik bulunmustur. Ayrıca, bilesiklerden 4- florofenil sübstitüsyonuna sahip olanlarda selektif COX-2 inhibisyonunun arttıgı gözlenmistir. Anahtar Kelimeler: Tiyazol, 2-okso-3H-benzotiyazol, selektif COX-2 inhibitörleri, organik sentezlerde mikrodalga radyasyonu.
Bazı 5-kloro-6-(tiyazol-4-İL)-2-okso-3H-benzotiyazol türevlerinin sentezi ve COX inhibitör etkileri üzerinde çalışmalar
Bu yüksek lisans tezinin amacı COX-2 inhibitörü olabileceği düşünülen, aynı zamanda TxA2 sentaz inhibitörü de olabilecek bileşiklerin sentezini gerçekleştirmek ve bu bileşiklerin in vitro enzim immünaliz yöntemi ile COX-2 selektivitelerini araştırmaktır. Çalışmamızda merkezi halkası tiyazol olan 1,3 diaril yapısında 12 adet bileşik tasarlanmış ve sentezlenmiştir. Tasarlanan bileşiklerin 6 tanesi aynı zamanda TxA2 sentaz inhibitörlerinin farmakoforik grubuna sahip olduğu için, bu bileşiklerin TxA2 sentaz inhibisyonu yaparak antiplatelet aktivite göstereceği de düşünülmüştür. Tasarlanan bileşikler, merkezi tiyazol halkasına meta konumlarından bağlanmış olan 5-kloro-2-okso-3H-benzotiyazol ve fenil halkalarını içermektedir. Fenil halkasının 2 ve 4 numaralı konumlarına F, Cl, OCH3 gibi küçük grupların sübstitüsyonu ile türevlendirmeye gidilmiştir. Elde edilen bileşiklerin yapıları IR, 1H-NMR ve elementel analiz verileri ile kanıtlanmıştır. Bileşiklerin 10 ?M konsantrasyonda, COX-1 ve COX-2 enzimi inhibitör aktivitesi araştırılmıştır. Bileşiklerden [5-kloro-6-[2-(2-klorofenil)-1,3-tiyazol-4-il]- 2-okso-3H-benzotiyazol-3-il]asetik asit yapısındaki (Bileşik 8) ve [5- kloro-6-[2-(4-florofenil)-1,3-tiyazol-4-il]-2-okso-3H-benzotiyazol-3- il]asetik asit (Bileşik 12) yapısındaki iki bileşiğin COX-inhibitör etkileri dikkat çekici bulunmuştur. Birincisi asetik asit artığının yapıya girmesi ile COX-1 ve COX-2 inhibitör etkinin artışını ortaya koymuş, ikinci bileşik ise COX-2 inhibitör selektivitenin de artışını ortaya koymuştur. Anahtar Kelimeler: Tiyazol, 5-kloro-2-okso-3H-benzotiyazol, COX-2 selektif inhibitörler, TxA2 inhibitör aktivite
Bazı 5-Kloro-6-(Sübstitüe Tiyazol-4-il)-2-Okso-3H-Benzoksazol türevlerinin sentezi ve COX inhibitör aktivitelerinin belirlenmesi üzerinde çalışmalar
Bu çalısmada 5-kloro-2-okso-3H-benzoksazolden hareketle 5- kloro-6-(2-sübstitüe fenil-1,3-tiyazol-4-il)-2-okso-3H-benzoksazol ve [5-kloro-6- (2-sübstitüe fenil-1,3-tiyazol-4-il)-2-okso-3H-benzoksazol-3-il] asetik asit ve bu asitlerin esteri olan 1,3-diaril yapısına sahip 18 yeni bilesigin sentezlenmesi, yapılarının kanıtlanması ve COX-1 ve COX-2 inhibitör etkinliklerinin degerlendirilmesi amaçlanmıstır. Sentezlenen bilesiklerde merkezi halkayı tiyazol, aril sübstitüsyonları ise 3-sübstitüe-5-kloro-2-okso-3H-benzoksazol ve 2. ya da 4. konumunda sübstitüent tasıyan fenil halkası olusturmustur. 5-kloro-2-okso-3Hbenzoksazol halkasının 3. konumundaki sübstitüsyonları asetik asit ve ester kalıntısı, fenil halkasındaki sübstitüsyonları ise flor, klor, metoksi gibi küçük gruplar olusturmustur. Sentezlenen 1,3-diaril-tiyazol türevlerinin literatür verilerine dayanarak selektif COX-2 inhibisyonu göstermesi düsünülmüstür. Asetik asit kalıntısı tasıyan 1,3-diaril türevlerinin ise selektif COX-2 inhibisyonun yanında TXA2 sentaz inhibitör aktivite de göstermesi beklenmistir. Elde edilen bilesiklerin yapıları IR ve 1H-NMR spektrumları ile aydınlatılmıs ve elementel analiz verileri ile desteklenmistir. Sentezlenen bilesiklerin COX-1 ve COX-2 inhibitör aktiviteleri 10 ?M konsantrasyonda enzim immünanaliz yöntemi kullanılarak belirlenmistir. Sentezlenen bilesiklerden etil {5-kloro-6-[2-(2-florofenil)-1,3-tiyazol- 4-il]-2-okso-3H-benzoksazol-3-il}asetat (Bilesik 11) selektif COX-2 inhibitör aktivite artısını degerlendirmek açısından {5-kloro-6-[2-(4-metoksifenil)-1,3- tiyazol-4-il]-2-okso-3H-benzoksazol-3-il}asetik asit (Bilesik 16) ise COX-1 ve COX-2 inhibitör aktivitedeki artısı belirlemek açısından önemli bulunmustur. Anahtar kelimeler: 1,3-diaril heterosiklik bilesikler, selektif COX-2 inhibisyonu, 5-kloro-2-okso-3H-benzoksazol
Bazı benzimidazol türevlerinin platin(II) ve platin(IV) kompleksleri üzerinde çalışmalar
Bu çalışmada, 2-Mdroksimetübenzimiclazol ve 5(6)-kloro-2- hidroksimetilbenzimidazol taşıyıcı-liganddan birisini taşıyan ve kapalı formülleri [P1L2CI2], [PtLafe] ol311 dört adet Pt(II) kompleksi ve eksen ligand olarak -klor veya -hidroksil veya -asetat gruplarını taşıyan ve kapalı formülleri [PIL2CI4], [PtL2Cl2(OH)2], [PtL2Cl2(OCOCH3)2] olan altı adet PuTV) kompleksi sentezlendi. Sentezlenen komplekslerin in vitro antitumor etkileri Hücre Kültürü yöntemi kullanılarak insan HeLa (serviks adenokarsinom) ve MCF-7 (meme kanseri) hücrelerine karşı test edildi.Taşıyıcı-ligandlar, 1,2-fenilendiamin veya 4-kloro-l,2- fenilendiamin ile glikolik asitin 5 N hidroklorik asit içinde kondensasyonu ile elde edildi. Pt(II) kompleksleri, taşıyıcı-ligand ile potasyum tetrakloroplatinat veya potasyum tetraiyodoplatinatm etanol-su içindeki reaksiyonlan ile sentezlendi. Pt(IV) kompleksleri, Pt(II) komplekslerinin asetik asit veya asetik asit anhidriti veya hidrojen peroksit ile reaksiyonları ile sentezlendi. Sentezlenen Pt(ir) ve Pt(TV) komplekslerinin kimyasal yapılan, elementel analiz verileri ve İR ve 'H-NMR spektrumları ile belirlendi. Genel olarak, HeLa (serviks adenokarsinom) ve MCF-7 (meme kanseri) hücrelerine karşı test edilen kompleksler arasında 2-hidroksimeti.l- benzimidazol taşıyıcı-ligandını taşıyan komplekslerin, 5(6)-kloro-2-hidroksimetil- benzimidazol taşıyıcı-ligandını taşıyan komplekslerden, ayrıca Pt(D) komplekslerinin Pt(IV) komplekslerinden daha aktif olduğu saptandı. Bileşik 1 ve 2' nin HeLa (serviks adenokarsinom) hücresine karşı 20 uM konsantrasyonda, Bileşik 1, 2, 4, 7 ve 8' in MCF-7 (meme kanseri) hücresine karşı sırasıyla 20, 10, 20, 20, 20 uM konsantrasyonda aktif olduklar belirlendi. HeLa (serviks adenokarsinom) Ve MCF-7 (meme kanseri) kanser hücrelerine karşı sisplatinden daha az etkili olan bu kompleksler karboplatin ile karşılaştırılabilir sitotoksik etki gösterdi.
2-merkaptometilbenzimidazol'ün beta-metil-beta-nitrostirenlerle verdiği katım bileşiklerinin sentezi ve biyolojik aktivitelerinin incelenmesi
Çalışma grubumuzun daha önceki çalışmalarının devamı olarak, antibakteryel ve antifungal aktiviteleri ayrıntılı olarak incelenen J3-metil-J3- nitrostiren türevlerinin aktif çifte bağlarına 2-merkaptometilbenzimidazoP ün katımı ile 2-[(2-nitro-l-fenilpropil)tiyometil]benzimidazol 3 yapısına sahip orjinal bileşikler sentezlenmiştir. Sentezlenen bileşik 3 türevlerinin yapılan İR, NMR, Kütle ve elementel analiz yöntemleri kullanılarak aydınlatılmıştır. H fK 3 ^ R= 4-H, 4-C1, 4-N02, 4-CH3, 4-OCH3, 4-OH, 3-0CH3, 4-OC2H5, 4-N(CH3)2,4-Br. 3-Metil-P-nitrostiren 2 ve bileşik 3 türevlerinin Gram (+) (S. aureus, S. feacelis) ve Gram (-) (E. Coli, P. aeruginosa) bakterilere karşı antibakteryel ve C.albicans, C. parapsilosis'e türü maya benzeri mantarlara karşı antifungal aktiviteleri tayin edilmiştir. Standart olarak Ampisilin trihidrat ve Oksikonazol nitrat kullanılmıştır. Bileşik 3 türevleri antibakteryel aktivite testinde Ampisilin trihidrat ile, bileşik 2 türevleri ise antifungal aktivite testinde Oksikonazol nitrat ile kıyaslanabilir düzeyde aktivite göstermektedirler.
2-aminotiyofenol ile beta-nitrostirenlerin verdiği yeni tipte nitroetan türevlerinin sentezi, reaksiyonları ve antimikrobiyal aktivitelerinin incelenmesi
p-Nitrostiren 1 türevleri çok değişik farmakolojik aktivitelere sahiptirler. Özellikle antibakteriyel ve antifungal aktiviteleri ayrıntılı olarak incelenmiştir. p-Nitrostirenlerin doymuş türevleri de benzer aktivitelere sahiptirler. Bu bileşiklerin ortak özellikleri iyi ayrılabilen gruplar taşımalarıdır. Bu düşünce esas alınarak p-nitrostirenlerin aktif çifte bağlarına iyi aynlabilen grup karakteristiklerine sahip p-nitrostirenler ile kıyaslanabilir aktiviteleri olan katılma ürünlerinin sentezi planlanmış ve böylece daha iyi aktivite gösteren bileşiklere ulaşmanın mümkün olabileceği düşünülmüştür. Bu amaçla 2- aminotiyofenol ve p-Nitrostirenlerin katılma ürünü olan 1-[(2-aminofenil ) tiyo]-1-fenil-2- nitroetan 2 bileşikleri sentezlenmiştir. Bu çalışmada sentezlenen bileşik 2 türevlerinin tamamı özgün bileşiklerdir. Bileşiklerin yapılan İR, 1H-NMR ve eleman analizleri ile saptanmıştır. CH=CH-N02 ^^S-CH-Cr^-NO, 1 -2 Antibakteryal aktivite testlerinde Gram (+) bakterilerden Stafilacoccus aureus ve Bacillus subtilis, Gram(-) bakterilerden Klepsiella pneumoniae ve Escherichia coli kullanılmıştır. Antifungal aktivite testlerinde ise Candida albicans, Candida stellatodea, Candida parapsilosis, Candida pseudotmpicalis gibi maya benzeri funguslar kullanılmıştır. Testlerde mikrodilüsyon metodu kullanılmış ve MİK değerleri ^ıM/ml olarak değerlendirilmiştir. Antibakteriyel ve antifungal aktivite çalışmalarında sırasıyla ampisilin sodyum ve klotrimazol standart olarak kullanılmıştır. Sentezi yapılan bileşiklerin erime dereceleri ve reaksiyon verimleri ağağıda gösterilmiştir. 1-[(2-aminofenil ) tiyo]-1-fenil-2-nitroetan türevlerinin antibakteriyal aktivitesi p-nitrostiren türevleri ile kıyaslanmıştır. Bileşik 1 ve 2 türevleri zayıf antibakteriyel aktivite göstermektedirler, fakat bazı 1 ve 2 türevlerinin dikkat çekici antifungal aktiviteleri vardır ve genellikle p-nitrostiren türevleri daha aktifdir. Çalışmalanmızda tezin ana konusunu oluşturan 1-[(2-aminofenil)tiyo]-1-fenil-2- nitroetan türevleri sentezlendikten sonra bu türevlerin üçüncü konumda nitro grubu taşıyan ve literatürde kayıtlarına rastlanmayan 1,5-benzotiyazepin 3 türevlerine halka kapatılması yapılmıştır. R=H, CH3
Triazol halkası içeren antifungal ilaçlarda miktar tayini çalışmaları
- 92 - VII. ÖZET Flukonazol ve ıtrakonazol içeren değişik farmasötik biçimdeki ilaçlar sistemik mantar infeksiyonlarında ve özellikle kandidiazis'de etkin bir şekilde kullanılmaktadır. Tedaviye yeni sunulan bu ilaçlar henüz hiçbir farmakopede yer almamaktadır. Yapılan literatür incelemelerinde anılan etken maddelerin farmasötik preparatlarında kantitatif amaçla yapılmış herhangi bir çalışmaya rastlanmamıştır. Bu amaçla flukonazol ve ıtrakonazol 'Un ülkemizde ruhsatlandırılmış piyasa örneklerinde nitel ve nicel çalışmalar yapılması düşünülmüştür. Nitel tayinlerde ITK ve YBSK yöntemlerinden yararlanılmıştır. ITK çalışmalarında denenen 21 değişik solvent sisteminde flukonazol ve ıtrakonazol 'Un yanısıra imidazol halkası taşıyan diğer antifungal ilaçların RfxlOO değerleri bulunmuştur. Kullanılan solvent sistemlerinde flukonazol ve ıtrakonazol * Un diğer antifungal ilaçların yanında nitel değerlendirmesine imkan verecek uygun Rf değerleri bulun muştur. Ayrıca ITK yöntemi ile en düşük etken madde miktarını saptama çalışmaları yapılmıştır.- 93 - YBSK yönteminde önerilen kolon, hareketli faz ve çalışma koşullarında yedi değişik antifungal ilaç için uygun alıkonma zamanları (retention time) elde edilmiştir. Nicel tayinlerde dansitometri, YBSK, UM ve İR spektroskopisi ile susuz ortamda potansiyometrik titrasyon yöntemleri kullanılmıştır. Dansitometrik çalışmalarda plak Üzerine tatbik edilen farklı konsantrasyonlardaki standart maddelerin 261 nm'deki absorbans değerlerinden yararlanılmıştır.Oluşturulan regresyon denklemleri flukonazol ve ıtrakonazol preparatlarının kantitatif tayininde kullanılmıştır. YBSK yöntemi ile yapılan kantitatif çalışmalarda internal standart olarak ketokonazol kullanılmıştır. Etken madde/internal standart oranları ve etken madde/internal standart pik alanı oranları kullanılarak regresyon denklemleri oluşturulmuş ve bunlardan yararlanılarak preparatların kantitatif tayinleri yapılmıştır. UV spektroskopisi yönteminde her iki etken madde nin 0.1 N HC1 ve MeOH'de saptanan A max noktasındaki absor bans değerlerinden yararlanılmıştır. Oluşturulan regresyon denklemleri kantitatif tayinlerde kullanılmıştır. İR spektroskopisi yönteminde KBr tablet tekniği uygulanmıştır. Flukonazol için 675 cm-1 ve 960 cm-1' deki karekteristik piklerden yararlanılmıştır. Internal standart- 94 olarak dehidrokolik asit kullanılmıştır. Regresyon denklemlerinin oluşturulması ve kantitatif çalışmalarda, etken madde ve internal standart' m log PB/Po değerlerinin oranları kullanılmıştır.Dehidrokolik asit ıtrakonazol için uygun bir internal standart olmadığından bu yöntem ıtrakonazol 'e uygulanamamıştır. Susuz ortamda yapılan potansiyometrik titrasyon yönteminde, dönüm noktası titrasyon eğrisinden yararlanılarak ve en yüksek gerilim farkı türevini (A E) bularak saptanmıştır. Uygulanan yöntemlerin kendi aralarında duyarlılık acısından istatistiksel irdelenmesi yapılmıştır.
Bazı 4-dihidroksiboril-DL-fenilalanin türevlerinin Au(III) ve Pt(II) komplekslerinin sitotoksik, anjiyogenik ve antianjiyogenik etkileri üzerine çalışmalar
Kanser tedavisinde, kemoterapi sıklıkla başvurulan bir yöntemdir. Proteinlerin ve enzimlerin pek çoğunun biyolojik aktivitesinin bu yapıların metal merkezlerine bağlı olduğu görüşünden hareketle pek çok metal kompleksi potansiyel kemoterapötik ajan olarak düşünülmüş ve heterosiklik ligandların geçiş-metal kompleksleri konusunda geniş kapsamlı çalışmalar yapılmıştır. Aynı zamanda, bor bileşiklerinin kanser tedavisinde kullanımı ile ilgili çalışmalar bulunmaktadır. Son yıllarda yapılan deneysel çalışmalar antianjiyogenik mekanizmaların gelecekte kanser tedavisinde önemli bir rol oynayabileceğini göstermektedir.Bu çalışmada, 4-dihidroksiboril-DL-fenilalanin'in 1,8-diaminonaftalen, N,N'-difeniletilendiamin ve N,N'-difenilbenzamidin ile kondensasyon ürünlerinin Au(III) ve Pt(II) kompleksleri elde edilmiştir. Bileşiklerin yapıları 1H NMR, IR, MS ve elementel analiz spektroskopik yöntemleri ile aydınlatılmıştır. Aktivite çalışmalarında, bileşiklerin HUVEC ve A549 hücreleri üzerindeki sitotoksisitelerinin belirlenmesinde MTT yöntemi kullanılmıştır. Test maddelerinin anjiyogenik ve antianjiyogenik potansiyelleri HUVEC tüp formasyon yöntemi ile belirlenmiştir.
Bazı 1-(2-aril-2-okzoetil)-2-[(morfolin-4-il)tiyoksometil]benzimidazol türevlerinin sentezi ve antikanser etkilerinin araştırılması
Bu çalışmada, bazı yeni 1-(2-aril-2-okzoetil)-2-[(morfolin-4-il)tiyoksometil]benzimidazol türevlerinin sentezi ve antikanser etkilerinin araştırılması amaçlanmıştır. Bunun için, 2-(klorometil)benzimidazolden, Willgerodt-Kindler reaksiyonu ile 2-[(morfolin-4-il)tiyoksometil]benzimidazol oluşturulmuş, daha sonra bu bileşik bazı 2-bromo asetofenon türevleriyle, aseton içinde potasyum karbonat varlığında reaksiyona sokularak, sonuç bileşikleri elde edilmiştir. Bileşiklerin yapıları; FT-IR ve 1H-NMR, 13C-NMR ve MS spektral analiz verileri yardımıyla aydınlatılmıştır.Bileşiklerin antikanser aktiviteleri, C6, MCF-7 ve A549 tümör hücreleri üzerinde MTT, BrdU yöntemi kullanılarak ve akım sitometrisi ile ölçülmüştür. Test sonuçlarına göre bileşiklerin MCF-7 ve C6 hücrelerine A549 hücrelerinden daha fazla aktivite gösterdiği ve aralarında en aktif bileşiklerin 6, 7, 9 ve 12 olduğu tespit edilmiştir. Ayrıca fenil halkası üzerinde 4-kloro sübstitüenti taşıyan bileşik 9'un C6 ve A549 hücrelerine standart ilaçlar Cisplatin ve Doksorubisin'den daha aktif olduğu gözlenmiştir.
Bazı yeni tiyazolin türevlerinin sentezleri ve antimikrobiyal etkilerinin araştırılması
Medisinal kimyada, antimikrobiyal ilaç tasarlama ve geliştirme çalışmalarında, hidrazon yapısı taşıyan tiyazolin türevi bileşikler büyük önem kazanmıştır.Bu çalışmada, hidrazon yapısı taşıyan yeni tiyazolin türevleri sentezlenmiş ve bu bileşiklerin antimikrobiyal etkileri araştırılmıştır.1-(Ariltiyoasetil)-4-aril tiyosemikarbazitlerin 2-bromoasetofenon türevleri ile reaksiyonu sonucu N'-(3,4-diariltiyazol-2(3H)-iliden)-2-(ariltiyo)asetohidrazit türevleri elde edilmiştir. Bu bileşiklerin yapıları, kızıl ötesi (IR), 1H-nükleer manyetik rezonans (1H-NMR), 13C-nükleer manyetik rezonans (13C-NMR), kütle spektrumları (MS) ve elementel analiz ile aydınlatılmıştır.Sentezlenen bileşiklerin S. aureus, L. monocytogenes, E. coli, P. aeruginosa, M. luteus, B. subtilis, A. parasiticus, P. chrysogenum, T. harzianum, A. ochraceus, F. solani, F. moniliforme, F. culmorum ve C. albicans'a karşı antimikrobiyal etkileri değerlendirilmiştir.Antibakteriyel etki çalışmaları, B-5, B-22 ve B-40 bileşiklerinin P. aeruginosa'ya karşı streptomisin kadar etkili olduklarını göstermiştir.Sonuç bileşiklerinin tamamı, T. harzianum, A. ochraceus, F. solani, F. moniliforme, F. culmorum ve C. albicans'a karşı kayda değer antifungal etki göstermiştir.
Nıemann-pıck hastalığında kullanılan ilaçlara genel bakış, etki mekanizmaları ve yeni potansiyel ilaçların tasarlanması
Niemann Pick disease is one of the lysosomal storage disorders which negatively affect the metabolism and give rise to genetic mutations. There are four forms of this disease: Niemann-Pick Type A, B, C, and D. In contrast, the metabolic basis of Types C and D Niemann?Pick disease, genetically distinct from Niemann?Pick Type A and B. Lysosomal/late endosomal sequestration of endocytosed low density lipoprotein (LDL)-derived cholesterol is considered the hallmark phenotypic feature of the Niemann-Pick Type C lesion, together with a block or delay of LDL-induced cholesteryl ester formation in living cells. A decrease in cholesterol content within the LSOs can be possible by one or a combination of the following mechanisms: (1) increase in the cholesterol efflux from the LSOs; (2) decrease in the uptake of cholesterol; (3) decrease in the hydrolysis of cholesteryl esters by LAL. Considering on the second mechanism to execute might have reasonable two options: (1) decreasing absorbed cholesterol level by inhibition of NPC1L1; (2) down-regulating NPC1L1 gene expression. Previous studies have shown that down-regulation of NPC1L1 gene expression is possible activations of PPARs in vitro both in human and mouse models. In the present study, this second option is evaluated and studied on PPARs agonists for exploring a possible treatment NPC disease. To create a new scaffold Compound 1, 1a, 2, 2a, 3, 4, 5, 5a and 6 were synthesized by modification of AL26-18, lead compound, which had derived from clofibrate due to fibrates are one of the most known-studied group as PPAR agonists. On the lead compound especially has been focused on the aromatic portion and synthesis of isoster compounds that are Comp. 1a, 2a and 5a for modification. Biological activity results show that all compounds have good business competitiveness full or partial, respectively on PPAR? and PPAR?, compared to the AL26-18 (Comp. 1). In some cases, the activity on PPAR? proves to be even better compared to the compounds used as reference. According to these studies, some of these compounds could be effective for treating NPC disease. Key Words: Niemann?Pick type C1 (NPC1), PPARs, clofibrate
Yeni benzotiyazol türevlerinin sentezi ve farmakolojik etkilerinin değerlendirilmesi
Bulaşıcı hastalıklar insan sağlığına yönelik giderek artan bir tehdit oluşturmaktadır. Mikroorganizmaların antimikrobiyal ilaçlara karşı dirençli hale gelmesi mikrobiyal hastalıkların etkin bir şekilde tedavi edilmesini zorlaştırmakta, komorbid hastalık varsa ölüm oranlarının artmasına sebebiyet vermektedir. Son yıllarda mikrobiyal enfeksiyonları tedavi etmek amacıyla yeni terapötik ajanların tasarlanması ve geliştirilmesi büyük önem arz etmiştir. Bu tez kapsamında benzotiyazol halkası hidrazit/hidrazon grubu ile birleştirilerek 4-[((5-klorobenzotiyazol/benzotiyazol-2-il)tiyo)metil]-N'-(alkil/arilmetilen)benzohidrazit türevleri (3a-3j) sentezlenmiştir. Elde edilen bileşiklerin yapıları 1H-NMR, 13C-NMR ve kütle spektroskopisi ile aydınlatılmıştır. Bileşiklerin antibakteriyel ve antifungal aktiviteleri gram pozitif, gram negatif bakteri ve mantarlara karşı etkinlikleri rapor edilmiştir. Minimum inhibisyonu konsantrasyonu değerlendirildiğinde, gram negatif bakterilerde Aeromonas hydrophila'ya karşı (kloramfenikol MİK: 78.12 µg/mL) 3d bileşiği 312.5 µg/mL MİK değeri ile gram pozitif bakterilerde Bacillus cereus'a karşı (kloramfenikol 78.12 µg/mL MİK) 3a ve 3c bileşikleri 312.5 µg/mL MİK değeri ile antibakteriyel etki göstermiştir. Filamentöz küflerden Aspergillus niger'e karşı (ketokonazol MİK: 78.12 µg/mL) 3a ve 3b (MİK 312.5 µg/mL), Aspergillus flavus'a karşı 3d, 3e, 3g ve 3i (312.5 µg/mL MİK) ve Aspergillus parasiticus'a karşı 3d ve 3i (MİK 312.5 µg/mL) bileşiklerinin en yüksek antifungal aktivite gösteren bileşikler oldukları saptanmıştır.
Antikanser etkili yeni hidrazon türevlerinin sentezi, biyolojik aktiviteleri ve yapı-etki ilişkilerinin değerlendirilmesi
Kanser, dünya çapında ölümlerin başlıca nedenlerinden biridir. Mide kanseri tüm kanserlerin %5,6'sını oluşturmaktadır. H. Pylori ise mide kanserine neden olan en önemli patojendir. Üreaz ise nitrojen döngüsü için önemli bir enzim olarak bilinir ve mikrobiyal protein sentezi ve mikroorganizmaların büyümesi için oldukça önemlidir. Özellikle H. pylori'nin asidik pH'nın üstesinden gelip, mide ortamının mukus tabakasındaki bakterileri kolonize etmesini sağlar. Bu tez çalışmasında, 10 yeni hidrazon türevi (3a-3j) sentezlendi ve kimyasal yapıları NMR spektroskopisi kullanılarak aydınlatıldı. Daha sonra sentezlenen bileşiklerin antikanser etkileri iki farklı mide kanseri (SNU1 ve AGS) hücresi kullanılarak değerlendirildi. Bileşiklerin H. pylori'ye karşı antibakteriyel etkileri incelendi ve üreaz enzimine karşı inhibisyon potansiyelleri değerlendirildi. Antikanser aktivite sonuçları incelendiğinde, özellikle 3c bileşiği her iki kanser hücresine karşı (IC50= 54,10±1,72 ve 44,51±1,80 µM) referans ilaç sisplatinden (IC50= 84,80±3,31 91,85±2,24 µM) daha etkili olduğu bulunmuştur. Antibakteriyel aktivite sonucuna göre yine 3c bileşiğinin 4 µg/mL MIC değeri ve 8 µg/mL MBK değeri ile bileşikler arasında H. pylori'ye karşı en etkili bileşik olarak bulunmuştur. Bileşiklerin üreaz enzimine karşı inhibisyon potansiyelleri tiyoüre ile kıyaslanmıştır. Özellikle 3b, 3c, 3f ve 3j bileşiklerinin üreaza karşı pozitif kontrol olarak tiyoüreden daha yüksek etki gösterdiği bulunmuştur. Moleculer doking çalışması ise enzimin aktif bölgesi (üreaz) ile bileşik 3c arasındaki etkileşimi analiz etmek için gerçekleştirildi.
Alzheimer ve parkinson hastalıklarının tedavisinde etkili olabilecek yeni bileşiklerin tasarımı, sentezi ve biyolojik etkilerinin araştırılması
Alzheimer ve parkinson hastalığı, kişinin hayat kalitesini bilişsel, duygusal ve davranışsal işlevlerdeki bozulmalar nedeniyle azaltmaktadır. İnsanların yaşam süresinin uzaması ve yaşlı nüfusunun artmasıyla birlikte modern tıp alanındaki gelişmelere rağmen bu iki hastalık dünya çapında önemli bir sorun olmaya başlamıştır. Bu iki hastalığın yaygınlaşması, hasta bakımı ve sağlık harcamaları konusunda ülke ekonomilerini olumsuz yönde etkilemektedir. Şu anda kullanılan ilaç tedavileri sadece semptomatik olup, bu konuda yeni ilaçlar bulmak için araştırmalar yapılmaktadır. Antikolinesteraz ve monoamin oksidaz enzimlerini inhibe eden çeşitli şalkon türevleri son yıllarda yapılan araştırmalarda ortaya çıkmıştır. Bu projede, şalkon grubu içeren 9 yeni bileşik sentezlenmiştir. Bileşiklerin yapıları 1H NMR, 13C NMR ve mass spektroskopisi yöntemleriyle aydınlatılmıştır. Son bileşiklerin kolinesteraz ve monoamin oksidaz enzimlerine karşı inhibisyon etkisi değerlendirilmiştir. Ayrıca, etkili bileşiklerin ilgili enzimlere bağlanma şekilleri moleküler modelleme ile analiz edilmiştir.
Alzheimer hastalığının tedavisine yönelik yeni hidrazon türevlerinin sentezi ve biyolojik aktivitilerinin değerlendirilmesi
In recent years, Alzheimer's disease has been addressed as a silent epidemic neurodegenerative disorder. Due to its complex pathophysiology, there is significant scientific interest in developing effective treatments that go beyond symptomatic relief. The goal is to raise the patient's quality of living and reduce the mortality rate associated with Alzheimer's, a goal that has not yet been fully realized, thus keeping Alzheimer's research in focus. In this PhD thesis, we designed a set consisting of 27 hybrid molecules based on the molecular structure of donepezil, as an acetylcholinesterase inhibitor (AChEI). The hybrid molecules feature dihydrothiazolyl hydrazone and phenyl piperidine moieties. The produced compounds were assessed for their biological activity and cytotoxicity using IR, NMR, and HRMS spectroscopy. The biological activity studies comprise that the compound coded D1.f was the most active one among the other 27 derivatives against AChE enzyme. The inhibitory activities (IC50 values) of this compound on the relevant enzymes range from 0.039 ±0.001 μM, and its IC50 values in the NIH3T3 fibroblast cell line value as 3.324±0.155 μΜ with the highest value of selectivity index SI 85.231 among other derivatives. Among all derivatives, D1.f demonstrated the best AChEI activity and optimal docking poses and stability in the molecular dynamics studies. based on the obtained data, molecule D1.f was a candidate for further investigations. Keywords: Acetylcholine Esterase Inhibitors, cytotoxicity, Alzheimer's Disease, Piperidine, thiazole ring, Hantzsch method
Antikanser etkili yeni kinaz inhibitörlerinin tasarımı, sentezi ve biyolojik aktivitelerinin araştırılması
Kanser özellikle değişen yeni yaşam şartlarıyla birlikte her yıl insidansı artan ve maalesef yakalanan kişilerin ise %20'sinin hayatını kaybettiği bir hastalıktır. Konvansiyonel kemoterapötiklerle kanser terapisinde radikal tedavi henüz mümkündür değildir ve günümüzde küçük inhibitör moleküller ve monoklonal antikorlar radikal tedavi yapabilmek için öne çıkan önemli gruplardır. Küçük inhibitör moleküller arasında ise sinyal iletiminin her noktasında görev alan ve kolaylıkla inhibe edilebilen protein kinazları inhibe eden kinaz inhibitörleridir.Bu tez kapsamında alpelisib molekülünden yola çıkılarak 20 adet tiyadiazol yapısı taşıyan yeni bileşik sentezlenmiştir. Sentezlenen bileşiklerde öncü bileşikteki piridin halkasının biyoizosteri benzen halkası kullanılmış ve aktiviteyi etkileyebilecek modifikasyonları gözlemlemek amacıyla farklı sübstitüent içeren türevleri kullanılmıştır. Ayrıca kanser terapisinde kombine tedavilerin daha efektif olduğu bilindiği için bazı bileşiklere sülfonamid sübstitüsyonu eklenerek EGFR-COX-2 dual inhibisyon yapabilecek bileşikler tasarlanmaya çalışılmıştır. Bileşiklerin sentezi literatürle uyumlu olacak şekilde gerçekleştirilmiş ve bileşiklerin yapıları IR, 1H-NMR, 13C-NMR ve HRMS spektral analizleri ile doğrulanmıştır. Antikanser aktiviteyi ölçebilmek için A549 ve MCF-7 hücre hatları kullanılmış ve testler in-vitro olarak gerçekleştirilmiştir. 3j ve 3o bileşikleri için ise ileri aktivite çalışmaları ve moleküler yerleştirme ve moleküler dinamik çalışmaları gerçekleştirilmiştir. Bileşiklerin EGFR ve COX-2 inhibisyon potansiyelleri araştırılmıştır
Asetilkolinesteraz, butirilkolinesteraz ve karbonik anhidraz I, II enzim inhibitörleri olarak yeni tiyazol türevlerinin sentezi
Bu çalışmada, 5-nitro-tiyofen-2-karbaldehitine tiyosemikarbazit ilavesi ile tiyosemikarbazon türevi elde edilmiştir. 2-Bromoasetofenon türevlerinin tiyosemikarbazon türevi ile siklizasyonuyla yeni tiyazol türevleri (2a-2k) sentezlenmiştir. 2a-2k bileşiklerinin asetilkolinesteraz (AChE), bütirilkolinesteraz enzimleri (BChE), antioksidan ve karbonik anhidraz (hCA) I ve II izoform inhibitör aktiviteleri araştırılmıştır. Enzim inhibisyonuna ilişkin IC50 değerleri, hCA I için 2,661-22,712 µM ve hCA II için 5,372-26,813 µM aralığında bulunmuştur. Tüm türevlerin karbonik anhidraz I ve II izoenzimlerinin aktivitelerini azalttığı ve yeni potansiyel inhibitör molekül adayı olabileceği sonucuna varılmıştır. Bileşiklerin AChE ve BChE enzimlerine karşı düşük etkiye sahip olduğu bulunmuştur. Hedef bileşiklerin antioksidan özellikleri DPPH ve demir iyon şelatlama etkisi analizleri kullanılarak belirlenmiştir. Özellikle 2k ve 2h bileşikleri 30,11 ± 0,008 μM ve 30,21 ± 0,006 μM IC50 değerleriyle seride en yüksek antioksidan etkiye sahiptir. Etkili olduğu tespit edilen bileşiklerin ADMET özellikleri değerlendirilerek enzimle etkileşimleri moleküler doking yöntemiyle belirlenmiştir.
Yeni tiyazol-4-on türevlerinin sentezi ve biyolojik etkinliklerinin araştırılması
Yaşlılığa bağlı ve progresif bir profil çizen nörodejeneratif hastalık olan ve ülkelere ciddi bakım maliyetleri yükümlülüğünü de beraberinde getiren Alzheimer hastalığının (AH) popülasyonundaki artış sebebiyle ileriki dönemde kanserden daha yaygın hale gelebileceği düşünülmektedir. Bu hastalığın tedavisi için yapılan çalışmalar etiyolojisindeki belirsizlikler nedeniyle rasyonel tedavi bağlamında amacına ulaşamamıştır. Bu yüksek lisans tezi kapsamında donepezilden ve literatür taraması sonucunda elde edilen hedef bileşiklerin yapılarında bulunan ve AChE, BChE, MAO-A veya MAO-B inhibisyon aktivitelerine sahip olduğu gösterilen tiyazol, morfolin, hidrazon ve şalkon yapılarından hareketle bir dizi yeni tiyazol-4-on türevi bileşik tasarlanıp sentezlenmiş ve IR, 1H-NMR, 13C-NMR yöntemleriyle yapıları tanımlanmıştır. Referans bileşiklerle birlikte yapılan ve değerlendirilen biyolojik aktivite sonuçlarına göre en güçlü inhibitör aktiviteyi başta AChE, BChE ve MAO-B enzimleri için '4-metoksi benziliden' türevi 4c bileşiği ve buna en yakın profili sergileyen ve MAO-A'ya karşı en etkili bileşik olan '4-dimetilamin benziliden' türevi' 4e bileşiği göstermiştir. AChE enzimi için moleküler yerleştirme ve moleküler dinamik analizine tabi tutulan ve enzimin aktif bölgeleriyle olan etkileşimleri incelenen bu bileşikler AH tedavisinde rol üstlenebilecek sonuçlar göstermiştir.
Antikanser etkili yeni tiyadiazol türevlerinin tasarımı, sentezi ve biyolojik aktivitelerinin araştırılması
Kanser, oldukça yaygın ve mortalitesi yüksek bir hastalık olmaya devam etmektedir. Antitümör etkili bileşiklerde daha az toksisite ve daha yüksek terapötik etkili bileşiklerin geliştirilmesi oldukça önem taşımaktadır.Bu yüksek lisans tezi kapsamında 3,4-dimetoksifenilizotiyosiyanat bileşiğinden hareketle tasarlanmış, 1,3,4-tiyadiazol yapısını içeren yeni bileşikler sentezlenmiştir. Bu bileşik yapıları 1H-NMR, 13C-NMR ve HRMS spektroskopik yöntemleriyle aydınlatılmıştır.Elde edilen bileşiklerin aromataz enzimi üzerindeki aktiviteleri incelenmiştir. Biyolojik aktivite testleri sonucunda bileşik 3c'nin aromataz enzimiyle etkileşimi moleküler docking yöntemi kullanılarak biyolojik aktiviteleri araştırılmıştır.
Salisilamit üzerinden geliştirilen yeni hidrazit-hidrazon bileşiklerinin sentezi, yapılarının aydınlatılması, biyolojik aktiviteleri ve ın vitro mikrozomal metabolizma çalışmaları
Salisilamitler, antienflamatuvar ve analjezik etkisi bilinen bileşiklerdir. Antibiyotik direnci ve antimikrobiyal bileşiklerin mikroorganizmalara etkisiz kalması sonucu, yeni antimikrobiyal bileşiklere ihtiyaç ortaya çıkmıştır. Bu ihtiyaç üzerine salisilamit türevi moleküllerin antimikrobiyal etkileri araştırılmıştır. Bu tez kapsamında, 10 adet salisilamit-O hidrazit-hidrazon esteri sentezlenmiştir. Sentezlenen bileşiklerin yapıları, 1H-NMR, 13C-NMR, infarared spektroskopisi ve kütle spektroskopisi ile aydınlatılmıştır. Sentezlenen bileşik serisinin antimikrobiyal ve antifungal aktivitesi, gram pozitif, gram negatif bakteri ve funguslara karşı araştırılmıştır. En yüksek antimikrobiyal etkinin tespit edildiği bileşiğin in vitro mikrozomal metabolizma çalışmaları yapılmış ve bileşiğin metabolitleri aydınlatılmıştır.
2,4 -disübstitüe tiyazol türevlerinin sentezi ve antiproliferatifaktivitelerinin değerlendirilmesi
Çağımızın küresel sağlık sorunlarının başında gelen devamlı mutasyona uğrayarak etki alanını her geçen gün genişleten kanser, hakkında en çok araştırma yapılan hastalık türlerinden biri haline gelmiştir. Sürekli meydana getirdiği adaptasyonlar sebebiyle mekanizmasını çözümlemenin zaman aldığı kanser üzerinde etkinliği kanıtlanmış en önemli yapılardan biri tiyazol halkasıdır. Bu tez çalışmasında uzun yıllardır antikanser, antibakteriyel, antifungal, antimikrobiyal etkilerinin yüksek olması sebebiyle hakkında birçok çalışma yapılan tiyazol halkasını içeren yeni bileşikler elde edilmesi amaçlanmıştır. 4-Formilfenoksiasetik asitten hareketle 2-[4-((2-karbamotiyoilhidrazono) metil)fenoksi]asetik asit (1) bileşiği sentezlenmiş ve onun da çeşitli fenaçil bromür türevleriyle eş değer oranda etanol içerisinde karıştırılmasıyla sonuç bileşikleri (2a-2l) elde edilmiştir. Sentezi gerçekleştirilen 2-[4-[(2-(4-sübstitüe tiyazol-2-il)hidrazono) metil]fenoksi]asetik asit türevleri (2a-2l) en yaygın kanser türlerinin başında olan akciğer (A549) ve meme (MCF-7) kanserleri üzerinde test edilmiştir. Yapılan in vitro deneyler sonucunda bileşiklerden birçoğunun MCF-7'ye karşı standart ilaç sisplatinden daha yüksek etki gösterdiği; en yüksek sitotoksisiteyi 2d (IC50=0.12±0.11 μM) ve 2i (IC50 =0.39±0.21 μM) bileşiklerinin sergilediği ve non-toksik profil tespit edilmiştir.
Aromataz enzim inhibitörü olarak yeni triazol türevlerinin tasarımı ve sentezi
Bu tez çalışmasında, meme kanseri tedavisinde potansiyel kullanım amacıyla yeni triazol türevleri tasarlanmış ve sentezlenmiştir. 2,4-diflorofenil grubu taşıyan 1,2,4-triazol türevi bileşikler (3a–3r), iki adımlı organik sentez yöntemleriyle elde edilmiştir. Elde edilen bileşiklerin kanser karşıtı etkileri MCF-7 ve L929 hücre dizilerinde MTT testi ile değerlendirilmiş, bazı türevlerin (3d, 3h, 3k, 3n) seçici sitotoksik aktivite gösterdiği saptanmıştır. Ayrıca bu bileşiklerin aromataz enzimine karşı inhibitör etkileri belirlenmiş ve Letrozol ile karşılaştırılmıştır. En yüksek inhibitör etkiyi gösteren bileşiklerin aromataz enziminin aktif bölgesiyle etkileşimleri moleküler doking yöntemiyle incelenmiş, bağlanma enerjileri ve amino asit etkileşimleri ortaya konmuştur. Son olarak, öncü bileşiklerin ADMET profilleri değerlendirilerek farmakokinetik özellikleri analiz edilmiştir. Bulgular, seçilen triazol türevlerinin aromataz enzim inhibitörü olarak kullanılabilecek yeni molekül adayları olabileceğini göstermektedir.
Aromataz inhibitörleri olarak yeni triazol türevlerinin tasarımı, sentezi ve moleküler modelleme çalışmaları
Bu çalışmada 1H-1,2,4 triazol-3-tiyol bileşiğine 2'-bromo-4-siyano-asetofenon bileşiğinin ilave edilmesiyle 4-(2-((1H-1,2,4-triazol-3-il)tiyo)asetil)benzonitril bileşiği elde edilmiştir. İkinci adımda ise elde edilen bu bileşiğin NaBH4 ile indirgenmesiyle 4-(2-((1H-1,2,4-triazol-3-il)tiyo)-1-hidroksietil)benzonitril bileşiği elde edilmiştir. Son basamakta ise 2-bromoasetofenon türevlerinin ikamesiyle yeni triazol yapılı bileşikler (3a-3n) elde edilmiştir. 3a-3n bileşiklerinin östrojen reseptörü bakımından pozitif olan MCF-7 üzerinde toksisite etkisi ve aromataz enzimi üzerindeki inhibitör aktiviteleri araştırılmıştır. Sitotoksisite çalışmaları sonucunda etkili bulunan 3i, 3g, 3m ve 3n bileşiklerinin aromataz enzimini etkili bir şekilde inhibe ettiği bulunmuştur ve sırasıyla 8,59 µM, 11,98 µM, 11,41 µM ve 7,69 µM olarak bulunmuştur. Ayrıca bu bileşikler için moleküler docking çalışmaları yapılmış ve aromataz enzimi ile yapabilecekleri olası bağlar belirlenmiş. Yapılan çalışmalar bileşikler üzerinde gerçekleştirilen ADME çalışmaları ile de desteklenmiştir.
Kinazolinon türevlerinin sentezi ve antikanser aktivitelerinin araştırılması
Kanser, insanlarda en sık görülen hastalıklardan biridir. Antikanser ilaçların ciddi yan etkilerinin olması, sağlıklı hücreler üzerinde toksik etki göstermesi nedeniyle yan etkileri düşük ve kanserli hücrelere karşı yüksek selektiviteye sahip yeni antikanser ajanlarının geliştirilmesi, çağımızın en önemli araştırma alanlarından biri olmuştur. Bu amaçla FDA onaylı EGFR inhibitörü bileşiklerin yapılarında ortak olarak bulunan kinazolinon halka yapısından hareketle on yedi yeni bileşik tasarlanıp sentezlenmiş ve IR, 1H-NMR ve 13C-NMR spektral analiz yöntemleri ile yapıları aydınlatılmıştır. Sitotoksisite testleri sonucunda bileşik 4j'nin A549 hücre hattında referans ilaçlara (gefitinib, sisplatin) kıyasla yüksek inhibitör etkinlik gösterdiği tespit edilmiştir. Gerçekleştirilen apoptoz indüksiyonu çalışmalarında A549 hücre hattında 4a, 4b, 4d, 4f, MCF-7 hücre hattında 4j bileşiğinin etkinlik gösterdiği gözlenmiştir. Kaspaz-3 aktivasyonunun araştırıldığı çalışmada A549 hücre hattında 4a, 4m ve 4o bileşikleri aktif bulunurken MCF-7 hücre hattında da 4a ve 4o bileşiği aktif bulunmuştur. EGFR enzim inhibisyonu çalışmalarında 4b, 4f ve 4j bileşiklerinin aktivitelerinin standart ilaç gefitinibten yüksek olduğu gözlenmiştir. Gerçekleştirilen moleküler yerleştirme ve moleküler modelleme çalışmalarında 4j'nin hem kaspaz-3 hem de EGFR enzimi ile anlamlı bağlar kurarak etkileşim gösterdiği bildirilmiştir.
Yeni tiyazol türevi bileşiklerin sentezleri ve iki boyutlu NMR spektroskopisi ile yapı tayinleri
Tiyazol halkası bir azot ve bir kükürt atomu içeren beş üyeli heterosiklik bir yapı olup çeşitli doğal ürünlerde ve farmasötik bileşiklerde yaygın olarak bulunmakta ve sahip olduğu biyolojik aktivite nedeniyle kanser tedavisinde öncü bileşiklerden biri olmasıyla beraber birçok alanda ilaç keşfi ve geliştirme süreçlerinde büyük bir rol oynamaktadır. Bu tez çalışması kapsamında potansiyel biyolojik aktiviteye sahip yeni tiyazol türevi bileşiklerin sentezleri iki basamakta gerçekleştirilmiştir. İlk aşamada 4-metoksifeniletilamin kullanılarak izotiyasiyanat ile tepkimeye sokulup tiyoüresi oluşturulmuş ve sonrasında 2-bromoasetofenonlarla halka kapama reaksiyonları meydana gelmiştir. Sentezlenen bileşiklerin karakterizasyonu için IR, 1H-NMR, 13C-NMR ve HRMS gibi klasik spektral analizlerin kullanılmasının yanı sıra yapı tayininde yüksek doğruluk sağlayan iki boyutlu NMR (COSY, HSQC, HMBC, NOESY vb.) spektroskopisinden de yararlanılmıştır. Bu teknikler kullanılarak bileşiklerin atomik düzeyde konumlandırılması ve yapısal doğrulamaları yapılmıştır. Çalışmanın sonuçları tiyazol çekirdeği taşıyan yeni türevlerin başarıyla sentezlenebildiğini ve bu yapıların 2D-NMR teknikleriyle detaylı şekilde aydınlatılabildiğini göstermektedir. Elde edilen veriler organik sentez ve yapısal karakterizasyon alanında literatüre katkı sağlayacak niteliktedir.
Benzimidazol halkası içeren yeni EGFR kinaz inhibitörü bileşiklerinin tasarımı, sentezi ve biyolojik aktivite çalışmaları
Akciğer kanseri, dünya genelinde kansere bağlı ölümlerin önde gelen nedenlerinden biri olmaya devam etmekte ve vakaların çoğunu küçük hücreli dışı akciğer kanseri (NSCLC) oluşturmaktadır. Epidermal büyüme faktörü reseptörünün (EGFR) hedeflenmesi, EGFR'nin tümör büyümesi ve ilerlemesinde kritik bir rol oynaması nedeniyle NSCLC için umut verici bir terapötik strateji haline gelmiştir. Bu doktora tezinde, potansiyel EGFR inhibitörü ve antikanser aktivitesine sahip yeni benzimidazol/morfolin türevlerinin tasarımı, sentezi ve biyolojik aktivite değerlendirmesi gerçekleştirilmiştir. Gefitinib başlangıç bileşiği olarak seçilmiş ve biyolojik aktivitenin artırılması amacıyla çeşitli yapısal modifikasyonlar uygulanmıştır. Sentezlenen bileşikler, 1H-NMR, 13C-NMR, 2D-NMR, IR ve yüksek çözünürlüklü kütle spektrometresi (HRMS) kullanılarak yapısal olarak karakterize edilmiştir. Antikanser etkinlikleri, A549 ve MCF-7 hücre hatlarına karşı MTT deneyi ile değerlendirilmiştir. Sentezlenen bileşikler arasında 5d, 5e, 5h ve 5i A549 hücrelerinde yüksek antikanser aktivitesi sergilemiştir. Ayrıca, in silico çalışmalarda en aktif bileşikler, EGFR enzim inhibisyonu için önemli hidrojen bağları oluşturmuştur.
Yeni kinaz inhibitörlerinin tasarımı, sentezi ve biyolojik aktivite çalışmaları
Kanser hastalığı multifaktöriyel etkenli bir rahatsızlık olduğu için birçok sebebi bulunmaktadır. Dünya Sağlık Örgütü raporuna göre kanser, yalnızca 2018'de tahmini 9.6 milyon ölümle dünya çapında kardiyovasküler hastalıklardan sonra ikinci önde gelen ölüm nedenini oluşturmuştur. Kinazlar insan genomunun %1.7'sini kapsayan en büyük gen ailesini oluşturur ve ilaç keşfi için ikinci büyük gen ailesini teşkil ederler. küçük moleküler kinaz inhibitörleri, klinik değerlendirmede kullanılan yeni antikanser terapötikler olarak yoğun bir şekilde ilgi görmektedir. Bu doktora tezi kapsamında yeni antikanser ajan geliştirmek için piridin ve pirimidin halkası içeren yeni bileşikler sentezlenmiştir. İmatinib öncül bileşik olarak kullanılmış ve aktiviteyi arttırmak amacıyla çeşitli modifikasyonlar yapılmıştır. Bileşiklerin sentezleri literatür metodlarına göre gerçekleştirilmiştir. Bileşiklerin yapı tayinleri IR, 1H-NMR, 13C-NMR, 2D-NMR ve APCI spektroskopik yöntemleri kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Antikanser aktivite testleri A549, C6, MCF-7, HepG2, HT29 ve Panc-1 hücre hatlarına karşı in vitro olarak gerçekleştirilmiştir. 5i, 5j, 7i ve 7j kodlu bileşikler için ileri aktivite çalışmaları gerçekleştirilmiştir. PDGFRα ve ABL enzimlerine karşı bileşiklerin inhibitör potansiyelleri araştırılmıştır.
Bazı yeni sübstitüe benzofuran türevlerinin sentezleri ve biyolojik aktivite çalışmaları
Benzofuran is a fused bicyclic scaffold that is functionalized widely in the industrial and pharmaceutical sectors. The economic benefits and ease of synthesizing benzofuran make it a target for further research studies. In this thesis, benzofuran was selected as a scaffold to design new therapeutic agents. After reviewing the literature, benzofuran scaffold was found suitable for the design of new acetylcholine esterase (AChE) inhibitors that can be employed in the palliative treatment of Alzheimer's disease (AD). A total of 42 hybrid benzofuran and piperazine derivatives were designed. The designed molecules were planned to have binding fit in the active site of the enzyme similar to that of the reference AChE inhibitor donepezil. All of the target products were synthesized and analyzed by 1H NMR, 13C NMR, IR, and mass spectrometry. The biological activity studies were achieved using in vitro assay on AChE, butyrylcholine esterase (BChE) and β-amyloid. The results showed that four compounds namely D25, D30, D40, and D41 were active and inhibited AChE while no activity was observed against BChE. On the other hand, compounds D25 and D41 showed good Aβ aggregation inhibitory activity comparable to the reference inhibitor, while compounds D30 and D40 displayed a weaker Aβ aggregation inhibitory activity. The cytotoxicity investigation of the active compounds showed that these compounds have plausible safety. Molecular docking study was achieved to analyze the binding modes of the active compounds. The four compounds D25, D30, D40, and D41 are thought to be useful agents in the treatment strategies of AD and accordingly are recommended for further studies.
Yeni benzotiyazol türevlerinin sentezi ve alzheımer hastalığına karşı enzim inhibitör etkilerinin araştırılması
Alzheimer hastalığı genellikle davranışsal semptomlar ile bilişsel ve fiziksel işlev kaybı ile karakterize ilerleyici ve nedeni bilinmeyen ölümcül bir demans türüdür. Plakların oluşumuna yol açan β amiloid protein agregasyonu, nörofibriler yumaklara (NFY) yol açan tau proteinlerinin hiperfosfarilasyonu, sinaptik yetmezlik ve nörotransmitterlerin tükenmesi, mitokondriyal disfonksiyon ve oksidatif stres mekanizmaları AH'nın nöropatolojik bulguları olarak tahmin edilmektedir. Çeşitli AChE inhibitörleri AH'nın semptomatik tedavisinde kullanılmaktadırlar. Bu çalışmada; benzotiyazol türevi 14 bileşik sentezlenmiştir. Elde edilen bileşiklerin analizi; IR, 1H-NMR, 13C-NMR ve Mass spektroskopik yöntemleri analiz bulguları ile aydınlatılmıştır. Elde edilen bileşiklerin kolinesteraz ve monoaminoksidaz (MAO) enzimleri üzerindeki inhibisyon etkisi araştırılmıştır. Sentezlenen bileşiklerin hiçbiri butirilkolinesteraz (BChE) enzimi üzerinde önemli bir aktivite göstermemiştir. Fakat 4a, 4d, 4f, 4h, 4k ve 4m kodlu bileşikler; AChE ve MAO-B enzimleri üzerinde kayda değer etki göstermişlerdir. Ayrıca yüksek etkinlik gösteren bu bileşiklerin Aβ plak agregasyonu üzerindeki inhibe edici etkisi de araştırılmıştır. Tez kapsamında AChE ve MAO-B enzim aktif yörelerinin yapısı moleküler modelleme çalışmaları ile aydınlatılmıştır. Seçilen bileşikler için docking çalışmaları yapılarak enzim aktif bölgesi ile bağlanma noktaları tespit edilmiştir. AChE ve MAO-B enzim aktif bölgeleri ile en güçlü etkileşimin 4f kodlu bileşik ile gözlendiği ortaya konmuştur.
Yeni tiyazol türevlerinin sentezi ve antikanser etki mekanizmalarının araştırılması
Bu çalışmada, yeni tiyazolil hidrazon türevleri (2a-l) sentezlenmiş ve bu bileşiklerin A549 insan akciğer adenokarsinom ve CCD-19Lu insan akciğer fibroblast hücre dizilerine karşı sitotoksik aktiviteleri değerlendirilmiştir. Seçici antikanser etki gösteren bileşiklerin apoptoz, kaspaz-3 ve Akt üzerine etkileri de araştırılmıştır. Triflorometil sübstitüe bileşik 2g (IC50= 3.37±0.15 µM), siyano sübstitüe bileşik 2c (IC50= 4.47±0.90 µM) ve kloro sübstitüe bileşik 2e'nin (IC50= 5.23±0.45 µM); A549 hücrelerine karşı cisplatinden (IC50= 6.97±2.61 µM) daha seçici ve güçlü antikanser etki gösterdikleri tespit edilmiştir. Özellikle 2-(2-([2,2'-bitiyofen]-5-ilmetilen)hidrazinil)-4-(4-siyanofenil)tiyazol (2c), A549 hücrelerinde cisplatine kıyasla apoptozu daha güçlü indüklemiş ve daha fazla kaspaz-3 aktivasyonuna neden olmuştur. Ayrıca bileşik 2c (IC50= 0.46±0.03 µM) Akt inhibitörü GSK690693 bileşiğinden (IC50= 4.97±0.06 µM) çok daha güçlü Akt inhibitörü etki göstermiştir. Moleküler docking çalışmasına göre, bu bileşik Akt substrat bağlanma bölgesine yüksek affinite göstererek Trp80 amino asit kalıntısı ile güçlü etkileşimler oluşturmuştur. In silico çalışmalar ile iyi bir farmakokinetik profile sahip oral biyoyararlanımı yüksek ilaç adayı bir bileşik olarak öngörülen 2c kodlu bileşiğin A549 hücre dizisi üzerine in vitro sitotoksik ve apoptotik etkilerini Akt inhibisyonu yoluyla gösterdiği tespit edilmiştir.
Asetilkolinesteraz inhibitörü olarak yeni şalkon türevlerinin sentezi ve biyolojik aktivite çalışmaları
Alzheimer hastalığı; bilişsel, duygusal ve davranışsal bozukluklara sebep olduğu için kişinin kendisinin ve çevresinin yaşam kalitesini düşürmektedir. Modern tıbbın gelişmesiyle birlikte insan ömrünün uzaması ve yaşlı nüfusunun her geçen gün artması sebebiyle bu hastalık tüm dünyada ciddi bir problem haline gelmiştir. Hastalığın artmasıyla birlikte hasta bakım ve sağlık giderleri hususunda ülke ekonomileri bu durumdan olumsuz etkilenmektedir. Mevcut ilaç tedavileri palyatif tedavinin ilerisine geçememiş olup bu alanda ilaç araştırmaları halen hızla devam etmektedir. Bu çalışmada; şalkon türevi 12 bileşik sentezlenmiştir. Elde edilen bileşiklerin analizi; IR, 1H-NMR, 13C-NMR ve Kütle spektroskopik yöntemleri analiz bulguları ile aydınlatılmıştır. Elde edilen bileşiklerin kolinesteraz enzimleri üzerindeki inhibisyon etkisi araştırılmıştır. Sentezlenen bileşiklerin hiçbiri butirilkolinesteraz (BChE) enzimi üzerinde önemli bir aktivite göstermemiştir. Fakat 2d, 2f, 2j ve 2l kodlu bileşikler; asetilkolinesteraz (AChE) üzerinde kayda değer etki göstermişlerdir. Enzim inhibisyon çalışmalarıyla beraber yüksek inhibisyon aktivitesi gösteren bileşiklerin enzim-kinetik çalışması yapılarak substrat-enzim ilişkisindeki etkinliği araştırılmıştır. Ayrıca yüksek etkinlik gösteren bileşiklerin beta amiloid plak agregasyonu üzerindeki inhibe edici etkisi de araştırılmıştır. Tez kapsamında AChE enzim aktif yöreleri moleküler modelleme çalışmaları ile yapı olarak aydınlatılmıştır. Seçilen bileşikler için docking çalışmaları yapılarak enzim aktif bölgesi ile bağlanma noktaları tespit edilmiştir. AChE enzim aktif bölgeleri ile en güçlü etkileşimin 2f kodlu bileşik ile gözlendiği ortaya konmuştur.
Yeni kolinesteraz ve monoamin oksidaz enzim inhibitörlerinin tasarımı, sentezi ve biyolojik aktivite çalışmaları
Demansın en yaygın nedeni olarak görülen Alzheimer hastalığı, bilişsel fonksiyonları etkileyen progresif ve dejeneratif bir hastalıktır. Halen kullanılmakta olan tedaviler azalmış kolinerjik aktiviteyi artırmaya yönelik semptomatik tedavilerdir. Hasta sayılarında öngörülen artışlar, tedavi maliyetlerindeki artış ve tedavi sürecinin uzun olması nedeniyle dünya çapında Alzheimer hastalığı tedavisinde yeni ilaçların geliştirmesine büyük oranda ihtiyaç duyulmaktadır. Parkinson hastalığı, beyinde dopaminerjik nöron kaybına bağlı olarak hareketlerin yavaşlamasına ve istem dışı hareket bozukluklarına neden olan kronik ve progresif bir hastalıktır. Hastalığa neden olan patofizyolojik mekanizmalar tam olarak aydınlatılamadığından mevcut tedaviler hastaların yaşam kalitesini artırmaya yönelik semptomatik tedavilerden oluşmaktadır. Farklı sosyal ve ekonomik koşullarda görülebilmesi nedeniyle bu alanda ilaç geliştirme çalışmaları tüm dünyada önem kazanmıştır. Bu doktora tezinde, şalkon yapısını içeren benzazol türevleri sentezlenmiş ve yapıları 1H NMR, 13C NMR ve kütle spektroskopisi ile aydınlatılmıştır. Bileşiklerin ChE ve MAO enzimleri üzerindeki inhibitör aktiviteleri test edilmiştir. Serideki bileşiklerin BChE, MAO-A ve MAO-B enzimleri üzerinde önemli bir aktivite göstermediği; ancak bütün bileşiklerin AChE enzimine karşı yüksek oranda aktivite sergilediği saptanmıştır. Sentezlenen bileşiklerden 3f ve 3l kodlu bileşiklerin AChE enzimi üzerine güçlü inhibitör aktivite gösterdikleri tespit edilmiştir. En aktif bileşikler olan 3f ve 3l için moleküler modelleme çalışmaları yapılarak ilgili enzim ile etkileşimleri belirlenmiştir. Anahtar Sözcükler: Benzazol, Kolinesteraz, Monoamin oksidaz, Şalkon
Monoamin oksidaz enzim inhibitörleri olarak tiyazol halkası içeren yeni bileşiklerin sentez ve biyolojik etki çalışmaları
Alzheimer hastalığı genellikle yaşlı popülasyonda görülen, davranışsal semptomlar ile bilişsel ve fiziksel işlev kaybı ile karakterize ilerleyici, nedeni bilinmeyen ölümcül bir demans türüdür. Her geçen yıl Alzheimer hastalığı daha da artmaktadır. Hastalığın etiolojisi tam olarak bilinmediği için tedavi genellikle semptomları hafifletmek, ileri evreye geçmenin karşısına almak yönünde sürdürülüyor. Çeşitli AChE ve MAO inhibitörleri AH'nın semptomatik tedavisinde kullanılmaktadırlar. Bu çalışmada; tiyazol-hidrazon türevi 10 bileşik sentezlenmiştir. Elde edilen bileşiklerin 1H-NMR, Mass spektroskopik yöntemleri ile analizleri yapılmıştır. Sentezi gerçekleştirilen bileşiklerin kolinesteraz ve monoaminoksidaz (MAO) enzimleri üzerinde olan inhibisyon etkisi araştırılmıştır. Sentezi gerçekleştirilen bileşiklerin hiçbirinde butirilkolinesteraz (BChE) enzimine karşı önemli bir aktivite tespit edilmemiştir. Fakat 3b, 3e, 3i ve 3j kodlu bileşikler; AChE, MAO-A ve MAO-B enzimleri üzerinde kayda değer etki göstermişlerdir. Tez kapsamında moleküler modelleme çalışmalarıyla AChE, MAO-A ve MAO-B enzim aktif yörelerinin yapısı aydınlatılmış, aktif bileşiklere docking çalışmaları yapılmış ve enzim aktif bölgesi ile bağlanma noktaları tespit edilmiştir. AChE, MAO-A ve MAO-B enzim aktif bölgeleri ile en güçlü etkileşimin 3b kodlu bileşik ile gözlendiği ortaya konmuştur.
Yeni tiyazol türevlerinin tasarımı, sentezi ve hedefe yönelik antikanser etki çalışmaları
Bu çalışmada, on dört adet yeni tiyazolil hidrazon türevi (2a-n) sentezlenmiş ve bu bileşiklerin yapıları spektroskopik yöntemler kullanılarak teyit edilmiştir. Tüm bileşiklerin A549 insan akciğer adenokarsinom ve L929 fare embriyonik fibroblast hücreleri üzerine in vitro sitotoksik etkileri MTT deneyi ile saptanmıştır. Seçici antikanser aktivite gösteren bileşiklerin apoptoz ve Akt üzerine etkileri de araştırılmıştır. 2-[2-((İzokinolin-5-il)metilen)hidrazinil]-4-(4-metilsülfonilfenil)tiyazol (2k) (IC50= 1.43±0.12 µM) ve 2-[2-((izokinolin-5-il)metilen)hidrazinil]-4-(1,3-benzodioksol-5-il)tiyazol (2l) (IC50= 1.75±0.07 µM) A549 hücreleri üzerine cisplatinden (IC50= 3.90±0.10 µM) daha güçlü antikanser aktivite gösterirken; 2-[2-((izokinolin-5-il)metilen)hidrazinil]-4-(4-metoksifenil)tiyazol (2j) (IC50= 3.93±0.06 µM) ise cisplatine yakın antikanser etki göstermiştir. Bu bileşiklerin, A549 hücrelerinde kontrole kıyasla apoptozu daha fazla indükledikleri belirlenmiştir. Bileşik 2j (IC50= 3.55±0.64 µM) GSK690693'den (IC50= 4.93±0.06 µM) daha güçlü Akt inhibitör etki gösterirken, 2k ve 2l kodlu bileşikler ise IC50 konsantrasyonlarında (sırasıyla 1.43 ve 1.75 µM) Akt inhibisyonuna neden olmamıştır. In vitro çalışmalar sonucu, 2j kodlu bileşiğin A549 hücre dizisi üzerine sitotoksik ve apoptotik etkilerini Akt inhibisyonu yoluyla gösterdiği tespit edilmiştir. Bununla birlikte 2k ve 2l kodlu bileşiklerin ise A549 hücreleri üzerine güçlü antikanser etkilerini farklı yolaklar üzerinden gösterdikleri anlaşılmaktadır.