197
Arşivlenen Tez
2
DOI Atanmış
1%
DOI Oranı
Anabilim Dalı
5-sübstitüe-2-metilbenzensülfonamit türevlerinin sentezi ve farmakolojik aktivite çalışmaları
İki farklı moleküler mekanizmayı hedefleyen dual hedefli bileşiklerin keşfi, antikanser ilaç geliştirme çalışmaları kapsamında oldukça popüler bir yaklaşım haline gelmiştir. Bu bağlamda, karbonik anhidraz IX ve vasküler endotelyal büyüme faktör reseptörü-2, antikanser etkili yeni bileşiklerin keşfinde önemli terapötik hedefler olarak öne çıkmaktadır. Bu çalışmada, CAIX enzimi ve VEGFR-2 tirozin kinaz üzerinde dual inhibitör etki göstermesi hedeflenen 2-metilbenzensülfonamit taşıyan 4-tiyazolidinon/2,4-tiyazolidindion türevi toplam otuz iki yeni bileşik sentezlenmiş ve yapıları IR, 1H-/13C-NMR ve HRMS spektral analiz yöntemleri ile aydınlatılmıştır. Bileşiklerin CAIX enzimi üzerindeki inhibitör etkileri referans bileşikler olan dorzolamit ve asetazolamit ile karşılaştırılarak incelenmiştir. En güçlü CAIX inhibitör etkiye sahip altı bileşiğin (3a, 3b, 3o, 6d, 6g ve 6i) VEGFR-2 tirozin kinaz enzimi üzerindeki inhibitör aktiviteleri sorafenib ile karşılaştırılarak test edilmiş, ayrıca MCF-7 meme kanser hücre hattı ve 3T3 fare fibroblast hücre hattına karşı sitotoksik etkileri değerlendirilmiştir. 4-Tiyazolidinon türevi 3b (CAIX IC50= 0,035 µM, VEGFR-2 IC50= 0,093 µM) ve 2,4-tiyazolidindion türevi 6i'nin (CAIX IC50= 0,041 µM, VEGFR-2 IC50= 0,048 µM), CAIX ve VEGFR-2 enzimleri üzerinde dual inhibitör etki gösteren en güçlü bileşikler olduğu belirlenmiştir. Bileşik 3b ve 6i'nin CAIX ve VEGFR-2 enzimlerinin aktif bölgelerindeki olası protein-ligand etkileşimlerini tespit etmek amacıyla moleküler kenetleme çalışmaları yapılmıştır. Ayrıca, tüm hedef bileşiklerin fizikokimyasal özellikleri in siliko olarak değerlendirilmiştir.
Synthesis and biological activity studies of some 3-aryl-2-(4-(substituted phenyl)thiazol-2-yl)acrylonitrile derivatives
In this study, a series of 3-aryl-2-(4-(substituted phenyl)thiazol-2-yl)acrylonitrile compounds will be synthesized and evaluated for their antimycobacterial activities. The synthesis of the target compounds will be carried out by reaction of a mixture of 2-cyanothioacetamide and 2-halo-1-(substituted phenyl)ethane-1-one with the appropriate aryl aldehyde derivatives. The structures of the compounds will be elucidated by spectral methods and elemental analysis results, and their antimicrobial activities and effects will be screened by the microplate alamar blue test (MABA) method.
Bazı yeni benzimidazol türevlerinin sentezi ve tirozinaz inhibitör aktivitesinin incelenmesi
Bu çalışmada 4 yeni 2-(4-(1H-benzimidazol-1-il)fenil)-3- (sübstitüefenilamino)tiyazolidin-4-on (2a-d) ve 7 yeni 2-(4-(1H-benzimidazol-1- il)fenil)-3-(sübstitüefenil)tiyazolidin-4-on (3a-g) bileşiği sentezlenmiş ve tirozinaz inhibitör aktiviteleri araştırılmıştır. Hedef bileşiklerin yapıları, 1H/13C-NMR, IR ve MS kullanılarak aydınlatılmıştır. Bileşik 2b'nin yapısı ayrıca HSQC NMR tekniği kullanılarak karakterize edilmiştir. Bileşiklerin tirozinaza karşı inhibitör aktivitesi değerlendirilmiş ve aktivite çalışmalarında pozitif kontrol olarak kojik asit kullanılmıştır. Hedef bileşiklerden 3b-g'nin (IC50 değerleri 80,93-119,20 μM aralığında) pozitif kontrol kojik asitle (IC50: 125,08 μM) karşılaştırıldığında daha güçlü tirozinaz inhibitör aktiviteye sahip oldukları gözlenmiştir. 80,93 μM IC50 değeri ile 5-(2-(4-(1H-benzimidazol-1-yl)fenil)-4-oxotiyazolidin-3-il)-2-metil benzensülfonamit 3g serinin en aktif türevi olarak bulunmuştur. 3b-g'nin sitotoksisitesini belirlemek için yapılan MTT çalışmaları, 3c, 3d, 3f ve 3g'nin 0-200 μM aralığında sitotoksik olmadıklarını göstermiştir. Tirozinaz inhibitör aktivitesi ve sitotoksik etkisi göz önüne alındığında, 3g'nin, yeni tirozinaz inhibitörü geliştirme çalışmaları için umut verici bir bileşik olduğu düşünülmektedir.
Yeni hekzahidrokinolin türevlerinin sentezi, karakterizasyonu, sitotoksisite, intrasellüler ros üretimi ve enflamasyon mediyatörlerine inhibitör etkilerinin saptanması
Bu çalışmada enflamatuvar mediyatörler üzerine inhibitör aktivite göstermesi beklenen 1,4-DHP'nin kondanse türevi alkil 2-metil/2,6,6/2,7,7-trimetil-4-(4-difluorometoksifenil)-5-okso-1,4,5,6,7,8-hekzahidrokinolin-3-karboksilat genel yapısına sahip 15 yeni hekzahidrokinolin türevi bileşik sentezlenmiştir. Bileşikler 4-(difluorometoksi)benzaldehit, sübstitüe/nonsübstitüe 1,3-siklohekzadion türevleri ve uygun alkil asetoasetat türevlerinin azot kaynağı olarak amonyum asetat varlığında Hantszch sentez yöntemine göre reaksiyonu sonucu elde edilmiştir. Sentezlenen bileşiklerin yapıları IR, 1H-NMR, 13C-NMR ve HRMS yöntemleriyle aydınlatılmıştır. Uygun kristal formuna sahip bazı bileşiklerin X-ışınları diyagramları alınmıştır. Bileşiklerin 3T3 hücre hattında MTT yöntemiyle sitotoksik özellikleri incelenmiştir. 15 bileşik arasında hücrenin canlılığını en az azaltan 3 bileşik ileri deneyler için seçilmiştir. Seçilen bileşiklerin 3T3 hücre hattında lipooksijenaz (LPS) ile indüklenen enflamasyon sonucunda reaktif oksijen türleri (ROS), sitokin, kompleman yolağı c3 ve c9 regülatör proteinleri düzeylerine etkisi araştırılmıştır. Seçilen her üç bileşiğin de TGF-1 düzeyini istatiksel olarak anlamlı şekilde azalttığı, bu bileşikler içinde bileşik 3e'nin söz konusu sitokin üzerinde en aktif bileşik olduğu saptanmıştır. İlaveten seçilen her üç bileşiğin de IL-1 düzeyini istatiksel olarak anlamlı şekilde arttırdığı ve bileşik 3b'nin söz konusu sitokin üzerinde en yüksek aktiviteye sahip olduğu belirlenmiştir. Bileşik 3b'nin moleküler hedeflerle etkileşimini belirlemek için moleküler docking çalışmaları gerçekleştirilmiştir.
Alkol esteri yapısındaki yeni azol türevlerinin sentezi, biyolojik aktiviteleri, moleküler modelleme çalışmaları ve yapı-etki ilişkileri
Ataker, Y., Alkol Esteri Yapısındaki Yeni Azol Türevlerinin Sentezi, Biyolojik Aktiviteleri, Moleküler Modelleme Çalışmaları ve Yapı-Etki İlişkileri, Hacettepe Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Farmasötik Kimya Programı Yüksek Lisans Tezi, Ankara, 2023. Bu çalışmada, antimikrobiyal ve antikolinesteraz etkili yeni organik bileşiklerin keşfedilmesi amacıyla, 1-aril-2-(1H-imidazol-1-il/1H-1,2,4-triazol-1-il)etanolün çeşitli karboksilik asit esterleri sentez edilmiş; antifungal, asetilkolinesteraz (AChE) ve bütirilkolinesteraz (BChE) enzim inhibitör etkileri test edilmiştir. Ayrıca literatürde, kolinesteraz ve indolamin 2,3-dioksijenaz 1 (IDO1)/triptofan 2,3-dioksijenaz 2 (TDO2) enzimlerini bir arada inhibe edebilen bileşiklerin Alzheimer Hastalığı (AH) tedavisinde etkili olabileceğinin gösterilmesi üzerine sonuç bileşiklerin IDO1/TDO2 enzim inhibitör aktiviteleri taranarak yapı-aktivite ilişkileri (YAİ) ortaya konmuştur. Bileşikerin kolinesteraz inhibitör etkilerine yönelik YAİ moleküler modelleme çalışmaları ile desteklenmiştir. Özellikle antimikrobiyal ajanların konak hücreler üzerinde toksik etkilerinin en az düzeyde olması gerektiği için aktif bileşiklerin sağlıklı hücreler üzerindeki sitotoksik etkileri de test edilmiştir. Hedef bileşikler, 1-ariletanon türevlerinin 2 numaralı konumdan bromlanmasının ardından seçilen azol halkalarının bromlanmış türevlerle N-alkilasyonu ve devamında elde edilen alkillenmiş türevlerin redüksiyonu sonucu oluşan arilazoletanon türevlerinin redüklenmesiyle elde edilen alkol türevlerinin çeşitli karboksilik asit türevleri ile esterleştirilmesi yoluyla elde edilmiştir. Sentez edilen hedef bileşiklerin antimikrobiyal etkileri mikrodilüsyon yöntemiyle, kolinesteraz ve IDO1/TDO2 inhibitör etkileri ise spektrofotometrik yöntemlerle test edilmiştir. Tez çalışması sonunda güçlü BChE ve IDO1 inhibitör etkili, düşük sitotoksisite gösteren yeni azol bileşiklerine ulaşılmıştır. Anahtar Kelimeler: Azol, antifungal, antikolinesteraz, IDO1, TDO2, moleküler kenetleme
VEGFR-2 inhibisyonu üzerinden antiproliferatif etki potansiyeline sahip yeni pirazol türevlerinin tasarımı, sentezi ve farmakolojik aktivitelerinin araştırılması
Kanser, moleküler düzeyde çoklu sinyal yolaklarının düzensizleşmesiyle karakterize edilen, kompleks ve heterojen bir hastalık grubudur. Anjiyogenez süreci, solid tümörlerin büyümesi ve metastazı için kritik öneme sahiptir. Bu süreçte anahtar bir rol oynayan VEGFR-2 reseptörü, son yıllarda hedefe yönelik tedavi yaklaşımlarının odak noktası hâline gelmiştir. Bu çalışmada, VEGFR-2 inhibitörü potansiyeline sahip yeni pirazol ve benzoksazol türevleri farmakofor yaklaşımlar doğrultusunda tasarlanmış, klasik organik sentez yöntemleri ile sentezlenmiş ve karakterizasyonları gerçekleştirilmiştir. Tasarlanan moleküller, literatürdeki seçici VEGFR-2 inhibitörleriyle karşılaştırmalı olarak değerlendirilmiş, yapı–etki ilişkileri irdelenmiş ve farmakolojik potansiyelleri teorik olarak yorumlanmıştır. Ayrıca bileşiklerin VEGFR-2 hedefine karşı bağlanma afinitesi moleküler docking yöntemleri ile irdelenmiştir. Çalışma, yeni bileşiklerin geliştirilmesinde yapısal çeşitliliğin önemini vurgulamakta ve VEGFR-2'yi hedef alan ilaç tasarımı sürecine katkı sağlayacak nitelikte bir güncel literatür zemini sunmaktadır. Anahtar Kelimeler: Anjiyogenez, Benzoksazol, Pirazol,
Hekzahidrokinolin türevlerinin sentezi, sitotoksik özelliklerinin, ros oluşturma potansiyellerinin ve enflamasyon mediyatörleri üzerine etkilerinin ın vitro değerlendirilmesi
Bu çalışmada enflamatuvar mediyatörler üzerinde antienflamatuvar aktivite göstermesi beklenen alkil 2,6,6-trimetil-4-(disübstitüe fenil)-5-okso-1,4,5,6,7,8-hekzahidrokinolin-3-karboksilat (Bileşik 1a-1f, 2a-2f, 3a-3f ve 4a-4f) yapısına sahip 24 adet yeni bileşik sentezlenmiştir. Bileşikler 4,4-dimetil-1,3-siklohekzandion ile çeşitli alkil asetoasetat ve disübstitüe benzaldehit türevlerinin amonyum asetat varlığında modifiye Hantzsch reaksiyonu sonucu elde edilmiştir. Sentezlenen bileşiklerin erime dereceleri belirlenmiş, yapıları IR, 1H-NMR, 13C-NMR ve HRMS yöntemleriyle kanıtlanmıştır. Bileşiklerin farklı konsantrasyonlardaki sitotoksik özellikleri 3T3 ve HepG2 hücre hatlarında MTT yöntemiyle incelenmiştir. Hücre canlılığını en az azaltan 12 bileşik biyolojik aktivite deneyleri için seçilmiştir. Seçilen bileşiklerin hücre içi ROS düzeylerine ve enflamatuvar sitokinlerin protein düzeylerine etkileri HepG2 hücre hattında sandviç ELISA kitlerinde ölçülmüştür. Bu deneyler sonucunda bileşik 1b'nin hücre içi ROS, IL-6 ve IL-1β düzeylerini istatistiksel olarak anlamlı fark oluşturacak şekilde azalttığı bulunmuştur.
Benzoksazolinon-hidrazon farmakoforu taşıyan dual etkili MAO-Aromataz inhibitörlerinin tasarımı ve sentezi: İn siliko ve in vitro çalışmalar
Taşçi, N., Benzoksazolinon-Hidrazon Farmakoforu Taşıyan Dual Etkili MAO-Aromataz İnhibitörlerinin Tasarımı Ve Sentezi: İn Siliko ve İn Vitro Çalışmalar, Hacettepe Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Farmasötik Kimya Programı Doktora Tezi, Ankara 2022. Bu çalışmada N'-sübstitüeariliden-3-(5-metil-2-benzoksazolinon-3-il)propiyohidrazit yapısında 40'ı orijinal toplam 43 bileşiğin (Bileşik 1-43) sentezi yapılmış, yapıları spektral verilerle aydınlatılmış, saflıkları elementel analiz ile doğrulanmıştır. Bileşiklerin monoamin oksidaz izoformları üzerindeki inhibitör etkileri ve seçicilikleri in vitro testlerde incelenmiştir. N'-(3-hidroksibenziliden)-3-(5-metil-2-benzoksazolinon-3-il)propiyohidrazit (Bileşik 14) ve N'-(4-hidroksibenziliden)-3-(5-metil-2-benzoksazolinon-3-il)propiyohidrazit (Bileşik 15) türevlerinin en etkili MAO-A ve MAO-B inhibitörü türevler olduğu, serideki bileşiklerin genel olarak MAO-B seçiciliği sergilediği, MAO-A seçiciliği en yüksek türevin N'-(4-nitrobenziliden)-3-(5-metil-2-benzoksazolinon-3-il)propiyohidrazit (Bileşik 18) olduğu belirlenmiştir. Dual etkili MAO-Aromataz inhibitörü bileşik keşfi amacı doğrultusunda yüksek düzeyde MAO-A/B inhibisyonu gösteren bileşikler seçilip in vitro aromataz inhibitörü aktiviteleri ve MCF-7 meme kanseri hücre hattındaki sitotoksisiteleri değerlendirilmiştir. Bileşiklerin genel olarak yüksek düzeyde aromataz inhibitörü ve sitotoksik aktivite gösterdiği görülmüştür. En etkili aromataz inhibitörü türevin N'-(3-hidroksibenziliden)-3-(5-metil-2-benzoksazolinon-3-il)propiyohidrazit bileşiği (Bileşik 14) olduğu ve en yüksek sitotoksik aktivite gösteren türevin N'-(3-klorobenziliden)-3-(5-metil-2-benzoksazolinon-3-il)propiyohidrazit (Bileşik 4) olduğu belirlenmiştir. Tüm bileşiklerin MAO-A/B enzimlerinin aktif bölgelerindeki ve seçilen bileşiklerin aromataz enzim aktif bölgesindeki protein-ligand etkileşmeleri incelenmiştir.
Dihidropiridin türevlerinin sentezi ve L-/T-tipi kalsiyum kanal bloke edici aktiviteleri
1,4-Dihidropiridinler (DHP), L-tipi kalsiyum kanallarının en bilinen inhibitörleri olup, kardiyovasküler hastalıklara karşı önemli terapötik değere sahiptir. Farklı kalsiyum kanal alt tiplerini de hedeflemeleri nedeniyle aynı zamanda nörolojik ve psikiyatrik hastalıklarda da kullanım alanı bulmaktadırlar. Kırk yıldan uzun süredir piyasada bulunan türevler incelendiğinde en az modifikasyon gerçekleştirilen konumun DHP halkasının dört numaralı konumu olduğu açıktır. Bu tez kapsamında halkanın belirtilen konumuna odaklanarak on iki adet DHP temelli hekzahidrokinolin türevi bileşik (DA1-DA12) sentezlenmiştir. Bileşiklerin sentezi asimetrik Hantzsch reaksiyonu uygulanarak, 4,4-dimetil-1,3-siklohekzandion, izobütil asetoasetat, farklı aldehit türevleri ve amonyum asetatın reaksiyonuyla gerçekleştirilmiştir. Kimyasal yapıları 1H NMR, 13C NMR, kütle spektrumu ve eleman analizi ile doğrulanan bileşiklerin L- (Cav1.2) ve T- (Cav3.2) tipi kalsiyum kanallarını bloke etme oranları patch clamp tekniğiyle saptanmıştır. Elde edilen sonuçlarla farklı selektivite profillerine sahip beş bileşik tanımlanmıştır. T-tipi kalsiyum kanalını selektif olarak bloke eden DA1 bileşiğinin izomer ayırımı HPLC ile gerçekleştirilerek, enansiyomerlerin konfigürasyon tayini titreşimsel dairesel dikroizm yöntemi ile yapılmıştır. Enantiyomerler Cav3.2 üzerinde ayrı ayrı test edilerek, hangi izomerin kalsiyum kanal inhibisyonundan sorumlu olduğu bulunmuştur. Bileşiklerin kalsiyum kanallarına bağlanma mekanizmaları, homoloji modelleme, doking ve moleküler dinamik simülasyon yöntemleriyle incelenmiştir.
Monoamin oksidaz inhibitörü etki göstermesi beklenen yeni hidrazon bileşiklerinin sentezi, moleküler modellemesi ve MAO-A/MAO-B seçiciliklerinin araştırılması
Bu çalışmada, N'-sübstitüebenziliden-2-(5-kloro-2-benzoksazolinon-3-il)asetohidrazit yapısında 2 bileşik (Bileşik 1, 2), 3-(sübstitüearilmetilenamino)-1-(2-hidroksi-5-klorofenil)imidazolidin-2,4-dion yapısında 6 bileşik (Bileşik 3-8) ve N'-sübstitüebenziliden-3-(5-kloro-2-benzoksazolinon-3-il)propiyohidrazit yapısında 8 bileşik (Bileşik 9-16) olmak üzere toplam 16 bileşiğin sentezi yapılmış, yapıları FT-IR, ¹H-NMR ve kütle spektroskopisinden elde edilen verilerle aydınlatılmış, saflıkları elemental analiz ile doğrulanmıştır. Bileşiklerin sentezine 5-kloro-2-benzoksazolinondan hareketle başlanmış ve alkali ortamda etil kloroasetat/etil 3-bromopropiyonat reaksiyonundan elde edilen ester türevi hidrazin hidrat ile reaksiyona sokularak 2-(5-kloro-2-benzoksazolinon-3-il)aseto/propiyohidrazit türevlerine ulaşılmıştır. Hedeflenen bileşiklere hidrazit türevlerinin aromatik aldehitlerle asidik ortamda ısıtılması sonucu ulaşılmıştır. Bileşiklerin monoamin oksidaz enzimi üzerindeki inhibitor etkileri ve seçicilikleri insan MAO-A ve MAO–B izoformları kullanılarak in vitro fluorometrik yöntem ile tayin edilmiştir. Bileşiklerin MAO-B enzimine karşı daha seçici olduğu ve propiyohidrazit kimyasal yapısına sahip türevlerin diğer iki gruptan daha etkili olduğu görülmüştür. Daha etkili çıkan bileşik 9, 13 ve 15 nolu bileşikler için 10⁻³ molar konsantrasyondan 10⁻⁹ molar konsantrasyona kadar MAO-B inhibisyonu için doz çalışması yapılmıştır. Tüm bileşiklerin MAO-B'ye karşı bağlanma afiniteleri moleküler kenetleme çalışmaları sonucu hesaplanmıştır.
1-fenil-2-(1H-imidazol-1-il) etanon oksim esterlerinin sentezi ve biyolojik etkileri üzerinde çalışmalar
Bu çalışmada azol grubu antifungallerin genel yapıları dikkate alınarak tasarlanan bir seri 1-fenil-2-(1H-imidazol-1-il)etanon oksim ester türevinin sentezi yapılmıştır. Bileşiklerin yapıları çeşitli spektroskopik yöntemler ve eleman analizleri ile aydınlatılmış, antibakteriyel ve antifungal aktiviteleri araştırılmıştır. Tüm bileşiklerin, çalışılan Gram (+) ve Gram (-) bakterilere karşı antibakteriyel aktivitelerinin standart bileşik gentamisine kıyasla çok düşük olduğu görülmüştür. Bileşiklerden sorbik asit esteri türevi bileşik 5c'nin (MİK: 4 µg/mL) C. albicans ve C. parapsilosis'e karşı standart bileşik flukonazole (MİK: 0,5 µg/mL) yakın aktivite gösterdiği bulunmuştur. Ester yapısını oluşturan alkil zincirinin tipi ve büyüklüğü ile antifungal aktivite arasındaki yapı-aktivite ilişkisi incelenmiş; ancak oksim ester yapısını oluşturan zincirin yapısal özellikleri ile antifungal aktivite arasında kurallara bağlanabilecek belirgin bir ilişki kurulamamıştır. Moleküler kenetleme çalışmalarında, azol grubu antifungal ilaçların hedef enzimi olan CYP51 enziminin C. albicans'a ait homoloji modeli kullanılmıştır. Sorbik asit türevinin CACYP51'in aktif bölgesine yerleştiği ve azol grubu antifungal bileşiklerin CYP51 enzimini inhibe ettiği gerçeğine uygun olarak, enzim inhibisyonu için moleküler belirleyicileri sağladığı görülmüştür. Anahtar kelimeler: (arilalkil)azol, oksim ester, antifungal, antibakteriyel, moleküler kenetleme Bu çalışma Türkiye Bilimsel ve Teknolojik Araştırma Kurumu (TÜBİTAK) (Proje no: 113S060) ve Hacettepe Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Koordinasyon Birimi (Proje No: TDK-2017-14965, 014 D09 301 001-703 ve TPT-2015-6794) tarafından desteklenmiştir.
Bazı yeni tiyazolo[3,2-b]-1,2,4-triazol-6(5h)-on türevlerinin sentezi ve sitotoksik etkilerinin araştırılması
Bu çalışmada sitotoksik aktivite göstermesi beklenen 2-sübstitüe-5-benzilidentiyazolo[3,2-b]-1,2,4-triazol-6(5H)-on (4a-6j) yapısında otuz adet yeni şalkon türevi hibrit bileşik sentezlenmiştir. Tasarlanan bileşikler 3,4,5-trimetoksi benzoik asit, 3,4,5-trimetoksifenil asetik asit ve 3-(3,4,5-trimetoksifenil)propiyonik asitten hareketle elde edilen 3-sübstitüe-1,2,4-triazol-5-tiyon bileşiklerinin (4-6) asidik ortamda kloroasetik asit ve çeşitli benzaldehitlerle (a-j) Claisen Schmitdh kondenzasyon reaksiyonu sonucu elde edilmiştir. Sentezlenen bileşiklerin erime dereceleri saptanmış ve yapıları IR, 1H- ve 13C-NMR, kütle spektroskopisi ve elementel analiz verileri ile kanıtlanmıştır. Bileşiklerin hücre canlılığı üzerine etkileri A549, P3, HCT116, MDA231 ve Beas2B hücre hatlarında 10 µM konsantrasyonda Sülforodamin-B testi ile değerlendirilmiştir. Söz konusu bileşikler içinde en iyi IC50 değerine sahip olan 6e bileşiği (IC50: 30,4 µM; 72 saat) A549 ve Beas2B hücre hatlarında ATP canlılık testi, M30 testi, Annexin V testi, mitokondri membran potansiyeli testi ve Kaspaz 3/7 testi yapılmak üzere seçilmiştir. Yapılan testlerin sonucunda 6e bileşiğinin apoptotik hücre ölümünü tetiklediği ve zayıf sitotoksik aktivite sergilediği bulunmuştur. Sentezlenen bileşiklerde zayıf sitotoksik aktivite gözlenmesi üzerine; sitostatik etkili olabilecekleri düşünülmüş ve bu etki ile ilgili biyokimyasal yolaklar in siliko yöntemler ile taranmıştır. Bunun sonucunda bileşiklerin EGFR inhibisyonu aktivitesine sahip olabileceği düşünülmüş ve bu teori, 6i ve 6j bileşikleri kullanılarak A549 hücre hattında Western Blot testi ile test edilmiştir. Deney sonunda 6i ve 6j bileşiklerinin potansiyel EGFR inhibitörü oldukları sonucuna ulaşılmıştır.
Bazı 2-sübstitüe-4-(furan-2-ilmetil)-6-metilpiridazin-3(2h)-on türevleri üzerinde çalışmalar
Bu çalışmada, 2-[5-(furan-2-ilmetil)-3-metil-6-oksopiridazin-1(6H)-il]-N-(aril)asetamit (5a-j) ve 4-(furan-2-ilmetil)-6-metil-2-[2-okso-2-(4-arilpiperazin-1-il)etil]piridazin-3(2H)-on (6a-f) olmak üzere, furan ve piridazin-3(2H)-on halkalarının hibridizasyon ürünü olan 16 yeni bileşik sentezlenmiş ve antimikobakteriyel aktiviteleri incelenmiştir. Bileşiklerin sentezinde başlangıç maddesi olarak kullanılan 4-(2-furilmetil)-6-metilpiridazin-3(2H)-on (2), 6-metil-4,5-dihidropiridazin-3(2H)-on (1) ve furfuralin potasyum hidroksit varlığında kondenzasyonu sonucu elde edilmiştir. Bileşik 2'nin, potasyum karbonat varlığında 2-kloro-N-arilasetamitler (3a-j) ve 2-kloro-1-(4-arilpiperazin-1-il)etanonlar (4a-f) ile reaksiyonları sonucu hedef bileşiklere (5a-j ve 6a-f) ulaşılmıştır. Sentezlenen bileşiklerin kimyasal yapıları IR, 1H-NMR, 13C-NMR, kütle spektroskopisi ve elementel analiz yöntemleri ile aydınlatılmıştır. Hedef bileşiklerin M. tuberculosis H37Rv'ye karşı in vitro aktiviteleri Mikroplak Alamar Mavisi Deneyi (MABA) metodu kullanılarak incelenmiştir. M. tuberculosis'e karşı 50 µM MİK değeri ile 5e, 5g, 5i ve 6e serinin en aktif bileşikleri olarak bulunmuştur. Fenil grubuna klor sübstitüentinin gelmesi antimikobakteriyel aktiviteyi arttırmıştır. Ayrıca fenil (5a, MİK= 200 µM) ve piridin (5j, MİK= 200 µM) gibi küçük grupların yerine bifenil (5i, MİK= 50 µM) ve naftil (5h, MİK= 100 µM) gibi daha hacimli grupların gelmesi ile aktivitenin arttığı gözlenmiştir. Bu sonuçlar, antitüberküler aktiviteye sahip piridazin-3(2H)-onların kazanılması için daha fazla çalışmaya ihtiyaç olduğunu göstermiştir.
Bazı 2-sübstitüe-1H-benzimidazol türevleri üzerinde çalışmalar
Bu çalışmada, biri literatürde kayıtlı 12 adet 2-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-(4-sübstitüepiperazin-1-il)fenil)akrilonitril (3a-l) ve 3 adet 2-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-(4-sübstitüepiperazin-1-il)fenil)propannitril (4a, b ve f) bileşiği sentezlenmiş ve antimikobakteriyel aktiviteleri incelenmiştir. Hedef bileşikler olan 2-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-(4-sübstitüepiperazin-1-il)fenil)akrilonitriller (3a-l), 2-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)asetonitril (1) ve 4-(4-sübstitüepiperazin)benzaldehitler (2a-l)'in kondenzasyonu sonucu kazanılmıştır. 2-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-(4-sübstitüepiperazin-1-il)fenil)propannitriller (4a, b ve f) ise akrilonitrillerin sodyum borhidrür ile redüksiyonları sonucu elde edilmişlerdir. Söz konusu bileşiklerin kimyasal yapıları, IR, 1H-NMR, 13C-NMR, kütle spektroskopisi ve elementel analiz yöntemleri ile aydınlatılmıştır. Hedef bileşiklerin M. tuberculosis H37Rv'ye karşı in vitro aktiviteleri, izoniyazit, rifampisin, etambutol ile karşılaştırılmalı olarak incelenmiştir. Bileşiklerden 2-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-(4-(4-metilfenil)piperazin-1-il)fenil)akrilonitril yapısındaki (3b)'nin, M. tuberculosis'e karşı 0,78 µg/mL MİK değeri ile serinin en aktif türevi olduğu ve etambutolden (MİK= 1,56 μg/mL) daha yüksek antimikobakteriyel etkiye sahip olduğu gözlenmiştir. Ayrıca bu bileşiğin besin açlık modeli deneyinde M. tuberculosis'e karşı referans ilaçlar olan izoniyazit, siprofloksasin, rifampisin ve moksifloksasinden daha aktif olduğu bulunmuştur. Elde edilen bu sonuçlar doğrultusunda, 3b'nin, M. tuberculosis'in aktif ve latent formlarıyla savaşmak için umut verici bir bileşik olduğu düşünülmektedir.
Kojik asit türevi bileşiklerin tasarımı, sentezi ve melanoma hücresine karşı sitotoksisiteleri ile tirozinaz inhibisyonu etkilerinin değerlendirilmesi
Tirozinaz; funguslarda, bitkilerde ve hayvanlarda bulunan, deriye rengini veren melanin pigmentinin biyosentezinde katalizör olarak görev yapan bir enzimdir. Melanin pigmentinin aşırı üretimi ve birikmesi hiperpigmentasyon, postinflamatuvar pigmentasyon, melazma ve cilt yaşlanması gibi durumlara neden olmaktadır. Ayrıca gıdaların renklerinin koyulaşarak kalitelerinin düşmesine yol açmaktadır. Bu nedenle tıp, kozmetik ve gıda endüstrilerinde, melanin oluşumunu azaltabilen veya engelleyebilen tirozinaz inhibitörü bileşikler yoğun ilgi görmektedir. Kojik asit (5-hidroksi-2-hidroksimetil-4H-piran-4-on), antibakteriyel ve antifungal özelliklerinin yanı sıra, antitirozinaz özelliği ile bilinen bir bileşiktir. Melaninin biyosentezinde hız belirleyici, esansiyel enzim olan tirozinazın kateşolaz aktivitesini inhibe etmektedir. Ancak kojik asit ile çoğu türevinin yağda çözünürlüklerinin az ve yüksek sıcaklığa dayanıksız olması nedeniyle, kojik asitin fiziksel özellikleri ile biyolojik aktivitelerini iyileştirmek ve endüstriyel uygulamalarını arttırmak amacıyla daha güvenli yeni türevlerin elde edilmesi çalışmaları önem kazanmaktadır. Bu bilgiler ışığında tez kapsamında, kojik asitten hareketle 2-(4-(sübstitüefenil)piperazin-1-il)metil-3-hidroksi-6-(piperidin/3-metilpiperidin/4-metilpiperidin)metil-4H-piran-4-on yapısında on iki yeni bileşik sentezlenmiştir. Bileşiklerin yapıları IR, 1H-NMR, 13C-NMR, kütle spektroskopisi ve elemental analiz yöntemleriyle kanıtlanmıştır. Tirozinaz enzim inhibisyonları ise L-DOPA'nın substrat olarak kullanıldığı spektrofotometrik yöntemle belirlenmiştir. Bileşikler daha sonra, B16F10 fare melanoma hücrelerinde sitotoksik etkileri açısından Sülforodamin B (SRB) deneyi ile değerlendirilmiş ve her bir bileşik için IC50 değerleri hesaplanmıştır.
Yeni bir grup potansiyel anti-alzheimer etkili takrin-donepezil hibritleri üzerinde çalışmalar
Alzheimer hastalığı, yaşlılarda görülen demansın en yaygın türüdür. Artan ortalama yaşam süresiyle Alzheimer hastalığının insidansı buna paralel olarak artış göstermektedir. Günümüzde yaklaşık 33 milyon kişinin Alzheimer hastası olduğu tahmin edilmektedir ve bu sayı gün geçtikçe artmaktadır. Alzheimer hastalığı çok faktörlü bir patoloji gösterir. Azalmış kolinerjik iletim, amiloid β plaklar, tau proteinlerinin hiperfosforilasyonu ve nörofibriler yumaklar hastalığın tanımlanmış patolojik bulgularıdır. Beyindeki metal iyon dengesinin bozulması, mitokondriyel bozukluk, oksidatif stres ve nöroinflamasyon da bu bulgulara eşlik etmektedir. Alzheimer hastalığının moleküler mekanizması ile ilgili yoğun çalışmalar devam etmesine karşın, hastalığının çok faktörlü patolojisi hala tam olarak aydınlatılamamıştır. Günümüzde hastalığın tedavisinde FDA tarafından onaylanmış 3 tane AChE enzim inhibitörü, 1 tane N-metil-D-aspartat reseptör antagonisti kullanılmaktadır. AChE inhibitörleri kolinerjik transmisyonu arttırarak hafıza bozukluklarını iyileştirmektedir. AChE'nin amiloid β agregasyonuna neden olan nonklasik fonksiyonlarını enzimin girişinde yer alan periferal anyonik yöre aracılığıyla gösterdiğinin anlaşılmasıyla, enzimin katalitik aktif yöresinin yanı sıra, periferal anyonik yöresiyle de etkileşebilen ikili yöre etkileşimli inhibitörlerin geliştirilmesi, anti-Alzheimer ilaç keşfinde yeni bir strateji olarak karşımıza çıkmıştır. Ayrıca butirilkolinesteraz (BChE) enziminin hastalığın patolojisindeki ve asetilkolin yıkımındaki rolünün anlaşılmasıyla her iki enzimi selektif veya non-selektif inhibe eden ligandlar tasarlanmıştır. Günümüzde, Alzheimer hastalığının karmaşık patolojisi göz önüne alındığından çoklu hedefe yönlendirilmiş ligandlar (MTDL) anti-Alzheimer ligand geliştirmede önem kazanmıştır. Farmakoforik grupların birleştirilmesiyle oluşturulan hibrit moleküller ilaç geliştirme çalışmalarında kullanılan yöntemlerden birisidir. Tez çalışmasında 26 adet yeni takrin-donepezil türevi hibritin tasarımı, sentezi, biyoaktivite ve moleküler modelleme çalışmaları gerçekleştirilmiştir. Donepezilin 1-benzilpiperidin kısmı ve takrin yapısı farmakofor olarak seçilmiş, bu iki yapı hidrazon grubu ile birleştirilerek AChE enziminin ikili yöre inhibisyonu hedeflenmiştir. Önceki çalışmada hidrazon grubu taşıyan bileşiklerin AChE/BChE inhibisyonlarının yanısıra amiloid β agregasyonunu inhibe edici özellikleri raporlanmıştır. Literatür araştırmaları, hidrazon grubu taşıyan bileşiklerin metal bağlama potansiyeline sahip olduğunu göstermiştir. Bu bilgilere dayanarak tasarlanıp sentezlenen tüm bileşiklerin AChE ve BChE inhibisyonları değerlendirilmiş, bazı bileşiklerin amiloid β agregasyon inhibisyonları belirlenmiş ve Non bileşiğinin metal kompleks oluşturma yeteneği incelenmiştir. Tasarlanan bileşiklerin sentezi 5 basamakta gerçekleştirilmiştir. İlk olarak 9-kloro-1,2,3,4-tetrahidroakridin bileşiği, sonrasında ise bu yapının 9-hidrazino türevi sentezlenmiştir. Diğer yandan sentezlenen fenil halkasından sübstitüe 1-benzilpiperidinonların, 9-hidrazino-1,2,3,4-tetrahidroakridinle hidrazonları oluşturularak takrin-donepezil hibritleri elde edilmiştir. Tüm final bileşikleri HCl tuz formlarında izole edilmiş ve karakterizasyonları yapılmıştır. Bileşiklerin ChE inhibitör aktivite sonuçlarına göre, tüm türevlerin hem AChE hem de BChE enzimlerine karşı oldukça aktif olduğu ve bu enzimleri düşük µM konsantrasyonlarda inhibe ettiği görülmektedir. Sentezlenen bileşikler arasında AChE enzimine karşı en aktif türev IC50=0.105 µM değeriyle 3F, BChE'ye karşı en aktif türev ise IC50=0.028 µM değeriyle 3D olarak bulunmuştur. Test edilen bileşikler amiloid β agragasyonunu farklı yüzdelerde inhibe etmiştir. Yapılan spektrofotometrik çalışmayla, Non bileşiğinin Cu+2 ve Fe+2 metalleri ile kompleks oluşturabilme potansiyeline sahip olduğu düşünülmektedir. 3D ve 3F bileşiklerinin AChE/BChE enzimleri üzerinde doking çalışmaları yapılmıştır ve sonuçlar bileşiklerin AChE enziminin ikili yöre etkileşimli inhibitörleri olabileceğini göstermiştir. Ayrıca, tüm bileşiklerin ADME özellikleri teorik olarak hesaplanmıştır ve bu ön veriler bileşiklerin iyi bir biyoyararlanım gösterebileceğine işaret etmektedir. Sonuç olarak, moleküllerin tasarımda hedeflenen çok yönlü biyolojik aktivite in vitro ve in silico olarak gözlenmiştir. Tez çalışması kapsamında sentezlenen takrin-donepezil hibritlerinin tümü ilk kez bu çalışmada rapor edilmiştir.
Yeni β–amiloid agregasyon inhibitörü bileşikler üzerinde sentez ve biyoaktivite çalışmaları
Alzheimer Hastalığı (AH), demansın en yaygın şekli olup bellek, biliş ve davranışın bozulması ile karakterize, ilerleyici ve geri dönüşsüz nörodejeneratif bir hastalıktır. Demans, yaşlılarda sık görülen hastalıkların başında yer almaktadır. 65 yaş ve üzeri yaşlı nüfus için AH, Amerika Birleşik Devleti'nde ölüme neden olan hastalıklar arasında beşinci sıradadır. AH'nin patolojisinde; ekstraselüler beta amiloid (Aβ) peptid içeren plaklar, anormal fosforile edilmiş tau proteini içeren intraselüler nörofibril yumaklar (NFY), gliyozis-inflamasyonun yanı sıra nöronal, sinaptik ve kolinerjik kayıplar rol oynamaktadır. "Amiloid Kaskad Hipotezi" olarak adlandırılan hipoteze göre, hastalığı başlatan ana patolojik olay Aβ-peptidinin birikimidir. Günümüzde AH'nin tedavisinde asetilkolinesteraz (AChE) inhibitörleri (donepezil, rivastigmin ve galantamin) ve N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptör antagonistleri (memantin) kullanılmaktadır. Bugüne kadar hiçbir ilaç ya da uygulama AH'yi tamamen tedavi etmede başarılı olamamıştır. Bu nedenle mevcut semptomatik tedavilere karşılık gelen Aβ birikimine karşı hedeflenen terapötik stratejiler titizlikle araştırılmıştır. Bu patolojiye karşı en etkili tedavi stratejilerinin arasında Aβ-peptid inhibisyonu yer almaktadır. Aβ nörotoksisitesini azalttığı rapor edilen rifampisin, kongo kırmızısı (CR), krizamin-G (CG) ve kurkumin bileşikleri AH'nin tedavisinde kullanılan küçük molekül inhibitörleridir. Tez çalışması kapsamında bu bileşiklerin yapısal özelliklerinden yola çıkılarak, imin ve azo serileri olmak üzere 28 adet bileşiğin sentezi gerçekleştirilmiştir. İmin serisi bileşiklerin sentezi için; [1,1′-bifenil]-4,4′-diildimetanol bileşiği piridinyum klorokromat (PCC) ile oda sıcaklığında reaksiyona tabii tutularak [1,1'-bifenil]-4,4'-dikarbaldehit ara ürünü elde edilmiştir. Ara ürünün uygun aminler ile vereceği kondensasyon tepkimesi sonucunda imin türevleri sentezlenmiştir. Azo serisi bileşikler ise, 4,4′-dinitrobifenil bileşiğinin baz varlığında uygun aminler ile verdiği redoks reaksiyonu sonucu tek basamakta elde edilmiştir. Sentezlenen bileşiklerin yapıları spektroskopik yöntemle (IR, 1H-NMR, LC/MS) ve elementel analiz ile aydınlatılmıştır. Bu bileşiklerin kolinesteraz (ChE) inhibisyonu (Ellman metodu) ve Aβ42 agregasyon inhibisyonu (tiyoflavin T flüoresans testi) birlikte değerlendirilmiştir. Bileşiklerin dağılım katsayısı (Log P) ve asitlik sabiti (pKa) değerleri potansiyometrik titrasyon metodu ile hesaplanmıştır. Sentezlenen bileşikler üzerinde gerçekleştirilen ChE inhibisyonu çalışmaları sonucunda, bileşiklerin AChE enzimine seçici etkili oldukları bulunmuştur. Referans bileşikler olarak kullanılan takrin ve galantamin ile kıyaslandığında, sentezlenen bileşikler içerisinde AChE'ye karşı en yüksek aktiviteyi azo-14 kodlu bileşik (IC50= 5.77 ± 0.20 μМ); butirilkolinesteraza (BuChE) karşı en yüksek aktiviteyi ise azo-11 kodlu bileşik (IC50= 2.72 ± 0.15 μМ) sergilemiştir. Aβ42 agregasyon inhibisyonu çalışmalarında, bileşiklerin 100 µM'daki % inhibisyon sonuçları % 6.55-78.39 aralığında gözlenmiştir. Azo-9 kodlu bileşik, referans bileşik kurkumine yakın aktivite sergileyerek (100 µM'da % 78.39) Aβ agregasyon inhibisyonu üzerinde en etkili bileşik olarak bulunmuştur. Azo serisi bileşikler, imin serisi bileşiklere kıyasla daha etkili bir Aβ agregasyon inhibisyonu profili sergilemiştir. Son yıllarda anti-Alzheimer konusunda gerçekleştirilen çalışmalar çok hedefli tedavi stratejilerine yönelmenin, hastalığın ilerlemesinin engellenmesi ve tedavisinde olumlu sonuçlar doğurabileceği görüşünde birleşmiştir. Tez kapsamındaki bileşikler üzerinde gerçekleştirilen ChE ve Aβ agregasyon inhibisyonu etkinlikleri birlikte değerlendirildiğinde, azo serisi bileşiklerin çok hedefli ajanlar olarak etki gösterebileceği sonucuna varılmıştır.
Potansiyel proteazom inhibitörü bir grup karbosiklik ve heterosiklik bileşiğin sentez ve biyoaktivite çalışmaları
Ubikitin proteazom sistemi (UPS) bütün ökaryotik hücrelerin çekirdeğinde ve sitozolünde yer alan ana proteolitik sistemdir. Bu proteolitik sistem, hücre büyümesi, farklılaşması, apoptoz, sinyal iletimi, DNA tamiri, antijen oluşum süreci ve inflamatuar yanıt oluşumu gibi çok sayıda önemli biyolojik süreçte görev alan birçok proteinin yıkımı için önem taşımaktadır. Ubikitin proteazom sisteminin moleküler ve fonksiyonel özellikleri birçok araştırma grubu tarafından araştırılmış ve bu sistem içindeki bozuklukların başta kanser olmak üzere beyin iskemisi, müsküler rahatsızlıklar, inflamasyon, otoimmün hastalıklar, kistik fibröz, viral enfeksiyonlar, diyabet, felç, nörodejeneratif hastalıklar ve kalp hastalıkları gibi pek çok patolojik durumla ilişkili olduğu ortaya çıkarılmıştır. Bu nedenle, ubikitin proteazom sisteminin bileşenlerini spesifik olarak hedefleyen inhibitörlerin veya indükleyicilerin geliştirilmesi, çok geniş yelpazedeki bu hastalık gruplarının tedavisi için büyük potansiyele sahip uygun bir strateji olarak kabul edilmiştir. Bir multiproteaz enzim kompleksi olan proteazom, UPS'nin temel bileşenidir ve bu yolakta protein yıkımının yürütülmesinde önemli rol oynamaktadır. Terapötik bir hedef olarak proteazomun önemi, proteazom inhibitörü Bortezomib'in klinik başarısıyla gösterilmiştir. Bir dipeptidil boronik asit türevi olan Bortezomib (Velcade®, PS-341), multipl miyelom tedavisinde ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA)'nden onay alan ilk proteazom inhibitörüdür. Bortezomib'in multipl miyelom tedavisindeki klinik yararlarına rağmen, ciddi yan etkileri, kazanılmış ilaç direnci ve yetersiz farmakokinetik özellikleri nedeniyle selektif etkili yeni proteazom inhibitörlerine hala ihtiyaç duyulmaktadır. Bu amaçla son zamanlarda birçok araştırma grubu tarafından farklı kimyasal yapıya sahip yeni ve selektif etkili poteazom inhibitörü bileşiklerin keşfine yönelik yoğun araştırmalar yapılmaktadır. Bu araştırmalar sonucunda, PI-083 kodlu naftokinon türevi bileşik, yakın zamanda proteazom inhibitörü olarak rapor edilmiştir. PI-083 bileşiği Bortezomib ile karşılaştırıldığında, bu bileşiğin daha geniş bir antitümör aktiviteye sahip olduğu, in vitro ve in vivo olarak normal hücrelere oranla kanserli hücrelere karşı daha yüksek seçicilik gösterdiği tespit edilmiştir. Bu nedenle, PI-083 ve bu bileşiğin taşıdığı naftokinon iskeleti yeni antiproliferatif ve proteazom inhibitörü bileşiklerin geliştirilmesi için ümit verici yapılar olarak tanımlanmıştır. Tez çalışmamız kapsamında bu verilerden yola çıkarak, terapötik açıdan etkin ve selektif, yeni proteazom inhibitörü moleküllerin geliştirilmesi amacıyla PI-083 kodlu proteazom inhibitörü bileşik lider molekül olarak seçilmiş ve bileşik üzerinde daha önce yapılan yapı-etki çalışmaları sonucunda öngörülen hipotetik farmakoforik yapı dikkate alınarak naftokinon çekirdeği taşıyan sülfonamit ve karboksamit türevi 41 adet bileşik tasarlanmış ve sentezlenmiştir. Sentezlenen bileşiklerin yapı teyitleri spektral (IR, 1H NMR, kütle) ve elementel analiz yöntemleriyle yapılmıştır. Bileşiklerin antiproteazomal aktivitelerini tespit etmek amacıyla insan meme kanseri hücre hattında (MCF-7) sırasıyla, WST-1 hücre proliferasyon yöntemiyle sitotoksik özellikleri, immünoblotlama tekniğiyle neden oldukları toplam poliubikitine olmuş protein birikim düzeyleri belirlenmiş ve yüksek seviyede poliubikitine olmuş protein birikimine neden olan bileşiklerin proteazom kimotripsin benzeri aktivite inhibisyonları florometrik yöntem ile in vitro olarak incelenmiştir Biyolojik aktivite sonuçlarına göre, sülfonamit ve karboksamit genel yapısına sahip final bileşiklerimizin, değişen oranlarda sitotoksik aktiviteye ve poliubikitine olmuş protein birikimine neden oldukları gözlenmiştir. Yüksek seviyede poliubikitine olmuş protein birikimine neden olan seçili bileşiklerin kimotripsin benzeri aktivite inhibisyonları incelendiğinde ise amit azotunda 2-kloro-3-piridil grubu taşıyan NS26 kodlu sülfonamit türevi bileşiğin, lider bileşikten istatistiksel olarak anlamlı (p<0.05) düzeyde daha yüksek proteazom kimotripsin benzeri aktivite inhibisyonu gösterdiği tespit edilmiştir. Bu çalışma sonucunda elde ettiğimiz verilerin, yeni proteazom inhibitörü bileşiklerin keşfine yönelik araştırmalar için yol gösterici olacağı ve literatüre önemli katkılar sağlayacağı düşüncesindeyiz.
Potansiyel anti-alzheimer heteroaromatik hidrazit-hidrazon türevi bileşikler üzerinde sentez ve biyoaktivite çalışmaları
Alzheimer hastalığı (AH) klinik olarak bellek ve bilişsel bozukluklar ile karakterize, ilerleyici ve ölümcül nörodejeneratif bir hastalıktır. Öncelikli olarak yaşlı populasyonda görülür ve demansın en yaygın nedenidir. Alzheimer hastalığının en önemli patolojik özellikleri β-amiloid (Aβ) ekstraselüler plaklar, tau proteininin aşırı fosforillenmesiyle meydana gelen hücre içi nörofibriller yumaklar (NFT) ve bazal ön beyinde kolinerjik nöronların kaybıdır. Yetersiz kolinerjik transmisyon, Alzhemier hastalığında bilişsel, işlevsel ve davranışsal belirtilerin ortaya çıkmasında önemli bir rol oynamaktadır. Dolayısıyla, tedaviler genellikle ya reseptör agonisti ya da asetilkolinesteraz inhibitörleri (AChEI) ile kolinerjik sistemin işlevini arttırmaya yönelik planlanmaktadır. Kolinerjik hipoteze dayanarak, Alzheimer hastalığını tedavi etmek için en başarılı yaklaşım, asetilkolin (ACh) seviyesini eski haline getirmektir. ACh, iki tip kolinesteraz (ChE) tarafından, asetilkolinesteraz (AChE) ve butirilkolinesteraz (BuChE), metabolize edilir. Ancak Alzheimer tedavisi esas olarak kolinerjik sinapslarda ACh düzeylerini artırabilen AChEI üzerine kurulmuştur. Kolinerjik hipotez, Alzheimer hastalığının doğasını açıklayan ve halen kabul gören tek teoridir. Bununla birlikte, orta ila şiddetli Alzheimer türlerinin semptomatik etkilerini gidermek için günümüzde kullanılan hemen hemen tüm ilaçlar bu hipoteze dayanmaktadır. Kolinerjik hipotezin esas hedefi asetilkolinesteraz enzim aktivitesinin geliştirilmesidir. Çalışmalar AChE'nin Aβ'nın pro-agregasyon aktivitesi de dahil olmak üzere çeşitli non-katalitik olaylardan sorumlu olduğunu göstermiştir. Alzheimer hastası bireylerde, asetilkolinesteraz aktivitesi artmıştır ve bu artış asetilkolin yıkımının artmasını tetikler ve beyinde asetilkolin miktarının azalmasına neden olur. Enzim ve Alzheimer hastalığı arasındaki bir diğer ilişki de nörofibriler yumakların ve amiloid plakların meydana gelmesinde enzimin kısmi etkisidir. Asetilkolinesterazın büyüyen fibriller ile kompleks oluşturarak Aβ-peptid fragmanlarının agregasyonuna sebep olduğu gösterilmiştir. AChE enziminin Aβ-peptid fibrillerinin oluşmasını tetikleyen yapısal bölgesinin enzimin periferal anyonik yöresi (PAS) olduğu anlaşılmıştır. Özellikle PAS ile ya da hem enzimatik yöre hem de PAS yöresiyle etkileşen moleküller AChE'nin Aβ'ye yönelik pro-agregasyon aktivitesini engellemektedirler. Bunların yanı sıra, birtakım AChE inhibitörleri kolinerjik iletimi kolaylaştırmanın yanı sıra toksik Aβ sentezine, birikmesine ve agrega olmasına engel olurlar. Kısacası, AChE inhibisyonunun Alzheimer hastalığının etkin tedavisinde kritik bir strateji olduğu ortaya konmuştur. AChE inhibitörü ilaçlar (takrin, donepezil, rivastigmin ve galantamin) yapılarında aromatik ve/veya heterosiklik halka sistemi taşımaktadır. Aromatik ve/veya heteroaromatik halkalar, AChE enziminin hem girişindeki, hem de çukurun içindeki amino asit artıklarıyla hidrofobik, yük transfer kompleksi, π-π, katyon-π etkileşim potansiyeline ya da H bağı yapma özelliğine sahiptir. Bu nedenle heterosiklik halkalar, AChE inhibitörü yeni bileşiklerin tasarlanmasında çekirdek yapı olarak kullanılmaktadır. Öte yandan, hidrazit-hidrazon işlevsel grubu taşıyan pek çok bileşiğin kolinesteraz inhibitör etkinliğe sahip olduğu bildirilmiştir. Hidrazonlar, hidrojen verici ve alıcı azot atomlarına sahiptirler ve enzim çukurundaki amino asitlerle hidrojen bağı yapabilirler. Bu nedenle, moleküler tasarımda tercih edilen fonksiyonel yapılardan biridir. Çalışmamızda, hem benzimidazol, benzoksazol veya benzotiyazol iskeleti, hem de hidrazon yapısı bulunan 4-(1H-benzimidazol/benzoksazol/benzotiyazol-2-il)benzohidrazit-hidrazon türevi 39 adet bileşik tasarlanmış ve sentezleri gerçekleştirilmiştir. Bileşiklerimizin sentezi üç basamakta gerçekleştirilmiştir. Birinci basamakta 4-formilbenzoat bileşiğinin o-fenilendiamin, 2-aminofenol ve 2-aminotiyofenol ile reaksiyona sokularak halka kapama reaksiyonunun gerçekleşmesiyle sırasıyla benzimidazol, benzoksazol ve benzotiyazol halkaları içeren metil 4-(1H-benzimidazol-2-il)benzoat, 4-(1H-benzoksazol-2-il)benzoat ve 4-(1H-benzotiyazol-2-il)benzoat türevleri oluşturulmuştur. Birinci basamak sonunda elde edilen tüm ester yapısındaki ürünler hidrazin hidrat ile reaksiyona tabii tutularak hidrazit türevi ara ürünler elde edilmiş ve son basamakta da elde edilen hidrazit yapısındaki tüm ara ürünler çeşitli aromatik aldehitler ile kondensasyona sokularak hidrazon türevi final bileşikleri elde edilmiştir. Sentezlenen ve saflaştırılan bileşiklerin yapıları IR, 1H NMR, kütle spektrumları ve elementel analiz sonuçları yorumlanarak aydınlatılmıştır. AChE/BuChE üzerindeki inhibitör etkileri modifiye edilmiş Ellman testi ile tayin edilmiştir. Sentezlenen tüm bileşikler AChE enzimine karşı 1.0-10.7 μM arasında IC50 değerine sahip iyiden orta düzeye giden aralıkta bir inhibisyon sergilemiştir. Tüm seri içerisinde AH-9 bileşiği, referans bileşik galantamine yakın bir inhibisyon göstererek AChE'ye karşı en etkili bileşik olmuştur (IC50= 1.0 μM). CH-6 bileşiği ise iyi AChE inhibisyon aktivitesinin yanısıra iyi bir BuChE inhibisyonuna da sahiptir (IC50=1.83 μM AChE, 1.81 μM BuChE). Ayrıca AH-9 ve AH-5 kodlu bileşiklerin metalle kompleks oluşturma potansiyeli spektrofotometrik olarak incelenmiş ve UV spektrumunda izlenen kaymalar, bileşiklerin kompleks oluşturma potansiyeline dair ön bir veri olarak rapor edilmiştir. İlaveten, önemli fizikokimyasal parametrelerden biri olan Log P değeri final bileşikleri için MOE 2011.10 (Molecular Operating Environment) programı ile hesaplanmış ve aktiviteyle olan ilişkisi değerlendirilmiştir. Tüm bileşiklerin kan-beyin bariyerini geçebileceği öngörülmektedir. Tez kapsamında elde edilen 39 adet final bileşiğinin 30 adedi literatürde kayıtlı olmayıp ilk kez bu çalışmada rapor edilmektedir.
Platin(II) kompleksi sentez, yapı aydınlatma ve aktivite çalışmaları
Sisplatin, etopozit ve bleomisin gibi diğer kemoterapötik ilaçlar ile veya radyoterapiyle birlikte testis, yumurtalık, mesane, akciğer, baş-boyun, pankreas, meme, endometriyum, yemek borusu, ileri rahim ağzı kanseri, lenfomalar, metastatik osteosarkomlarda ve melanomların tedavisinde başarılı bir şekilde kullanılmaktadır. Ancak bu başarılı platin kompleksinin kullanımını kısıtlayan nefrotoksisite, nörotoksisite, ototoksisite, bulantı ve kusma gibi yan etkiler ve rezistans gelişimi araştırmacıları yeni moleküller tasarlama ve sentez yapmaya yönlendirmiştir. Sisplatinin ardından klinikte kullanılmaya başlayan karboplatin, sisplatin molekülündeki ayrılan klor ligandının yerine daha yavaş hidroliz olan 1,1-siklobütandikarboksilat ligandı taşıyan ikinci kuşak platin(II) kompleksidir. Sisplatinden daha yüksek doz kullanılmasına rağmen hastalarda daha az yan etki görülmesi avantaj sağlamıştır ancak karboplatine karşı çapraz rezistans gelişmesinin önüne geçilmesi mümkün olmamıştır. Üçüncü kuşak platin kompleksi olan oksaliplatin, sisplatin yapısındaki amonyak ve klor ligandlarının sırasıyla 1,2-diaminosiklohekzan ve oksalat ile değiştirilmesiyle sentezlenmiştir. Oksaliplatine karşı çapraz rezistans gelişimi olmamakta ve nefrotoksik etkiler sisplatin ve karboplatin kullanan hastalara göre daha az görülmektedir. Klinikte tüm dünyada kullanılan sisplatin, karboplatin ve oksaliplatin dışında bölgesel olarak; nedaplatin Japonya'da baş-boyun, testis, yumurtalık ve akciğer kanserinde; heptaplatin Güney Kore'de mide kanserinde; lobaplatin Çin'de kronik miyeloid lösemi, ameliyat edilemeyen metastatik akciğer kanseri ve göğüs kanserinde kullanımı onaylanmıştır. Yaşam için gerekli olan enzimler model alınarak bileşiklerin tasarlanması sırasında, enzimin aktif bölgesi ile, seçilecek model bileşik arasında fonksiyonel ve yapısal benzerlik olması göz önünde bulundurulması gereken önemli bir konudur. Bu yüzden seçilecek ligandın fizyolojik olarak aktif bileşenlerin yapısında bulunması, yeni platin kompleksi antikanser ilaçların tasarımında dikkate değer bir yaklaşım olarak görülmektedir. Biyolojik sistemin tanıdığı bir halka sistemi olan 1H-benzo[d]imidazol ve 1H-1,3-diazol halkası Medisinal Kimyacılar için büyük önem taşımaktadır. Bu tez çalışmasında, cis-dikloro-bis(1H-benzo[d]imidazol)platin(II) (K1), cis-dikloro-di(1H-1,3-diazol)platin(II) (K2), cis-dikloro-bis(2-fenil-1H-benzo[d]imidazol)platin(II) (K3) ve cis-dikloro-bis(2-fenil-1H-1,3-diazol)platin(II) (K4) kapalı formülüne sahip komplekslerin sentezi yapılmıştır. Daha sonra yapıları FT-IR (Fourier Transform Infrared) ve 1H Nükleer Manyetik Rezonans ile aydınlatılmıştır. Sentezlenen K1-K4 bileşiklerinin sitotoksik etkileri prostat (DU-145), endometriyum (Ishikawa) ve meme kanseri (MCF-7) hücre kültürlerine karşı MTT yöntemi ile test edilmiştir.
Sübstitüebenzimidazol türevi platin (II) kompleksi sentez, yapı aydınlatma ve antikanser aktivite çalışmaları
Dünyadaki en önemli sağlık sorunlarından biri olan kanser vücudun herhangi bir yerinde anormal hücrelerin kontrolsüz büyümesi olarak tanımlanır. Kanser tedavisindeki yoğun araştırmalara ve ilerlemelere rağmen, kemoterapötik ilaçlar birçok kanser türü için sistemik tedavinin temelidir ancak yan etkilerin fazlalığı ve rezistans gelişimi gibi nedenler klinik uygulamada kullanımlarını sınırlamaktadır. Kemoterapötik ilaçlardan olan sisplatin ve türevleri kanser tedavisinde klinikte en çok reçetelenen ilaç grubudur. Toksik yan etkilere sahip olmaları kazanılmış veya doğrudan direnç gelişimi gibi nedenlerle yeni platin kompleksi bileşik geliştirme çalışmaları hız kesmeden devam etmektedir. Bu amaçla platin atamuna bağlı taşıyıcı ve ayrılan ligandlar değiştirilerek yan etkisi azaltılmış ve teraötik etkinliği artmış platin(II) kompleksleri sentezlenmektedir. Benzimidazol halkası, değişik farmakolojik aktivitelere sahip olan, birçok hedefe etki eden, pürin bazlarının yapısına benzeyen ve vitamin B12 türevlerinin yapısında bulunan önemli bir ana halka sistemidir. Aynı zamanda toksisitesinin düşük, stabilitesinin yüksek olması, metallerle bağlanabilmesi ve çok farklı farmakolojik özellik göstermeleri nedeni ile ilaç tasarlanmasında sübstitüe benzimidazol türevleri, medisinal kimyacılar için önemini her geçen gün daha da artırmaktadır. Bu tez çalışmasında 2-(1-hidroksietil)benzimidazol (TL1) ve 5(6)-metil-2-(1-hidroksietil)benzimidazol (TL2) taşıyıcı ligandları sisplatin yapısındaki amonyak ligandı yerine kullanılmıştır. Taşıyıcı ligandlar, 1,2-fenilendiamin/4-metil-1,2-fenilendiamin ve laktik asitten hareketle sentezlenmiştir. Ayrılan ligand olarak klor taşıyan [Pt(TL1)2Cl2] (PtK1) ve [Pt(TL2)2Cl2] (PtK3) kapalı formülüne sahip kompleksler distile su içerisinde çözünmüş potasyum tetrakloroplatinatın üzerine sırasıyla TL1 veya TL2'nin etanol/distile su içerisinde çözünmüş çözeltilerinin ilavesi ile sentezlenmiştir. Ayrılan ligandın sitotoksik aktivite üzerine etkinliğini test etmek için [Pt(TL1)2I2] (PtK2) ve [Pt(TL1)2I2] (PtK4) kapalı formülüne sahip kompleksler ise potasyum iyodür ve potasyum tetrakloroplatinatın reaksiyonu ile elde edilen potasyum tetraiyodoplatinat üzerine sırasıyla TL1 veya TL2 taşıyıcı ligandların etanol/distile su içerisindeki çözeltisinin ilavesiyle sentezlenmiş Pt(II) komplekslerdir. Sentez edilen ligandların kimyasal yapıları IR ve 1H NMR, komplekslerin kimyasal yapıları, IR, 1H NMR ve LC-MS ile aydınlatılmıştır. Sentez edilen PtK1-K4 platin(II) kompleksleri, 3-(4,5-dimetiltiyazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolium bromür (MTT) yöntemi ile MCF-7 (meme kanseri, T.C. Tarım ve Orman Bakanlığı Şap Enstitüsü, Hücre Kayıt No: 00092502), DU145 (prostat kanseri, ATCC, HTB-81) ve Ishikawa endometriyal kanser hücre hattına (Merck, 99040201) karşı sitotoksik etkileri test edilmiştir.
Alzheimer hastalığı tedavisi için ilaç yeniden konumlandırma çalışması
Alzheimer hastalığı demansın başlıca nedeni olup bu yüzyılın en ölümcül ve ekonomik yük getiren hastalıklarından biridir. Güncel veriler, 2050 yılına kadar demans yaygınlığının Avrupa'da ikiye, dünya genelinde ise üçe katlanacağını göstermektedir. Alzheimer hastalığının erken evresinde, amiloid beta (Aβ) birikimiyle birlikte tau patolojisinin yayılmasını tetiklendiği ve hastalığın %60-80 oranında kalıtsal faktörlere bağımlı olduğu belirlenmiştir. Umut verici farmakolojik tedaviler ileri aşama klinik denemelere ulaşmış olup, anti-Aβ, anti-tau ve anti inflamatuvar stratejileri içermektedir. Ancak, Alzheimer hastalığı için ilaç geliştirme çalışmaları Alzheimer'ın karmaşık doğası nedeniyle 2002-2012 yılları arasında %99,6 gibi çok yüksek bir başarısızlıkla sonunçlanmıştır. Günümüzde bu olumsuz durum devam etmektedir. Bu nedenle Alzheimer hastalığının ilerlemesini yavaşlatacak ya da önleyecek tedavilere olan ihtiyaç hala ciddi olarak sürmektedir. İlaç araştırmalarında, farklı bir hastalığı tedavi etmek amacıyla, bilinen bir ilaç molekülünün yeni bir kullanımını keşfetme süreci olarak bilinen ilaç yeniden konumlandırma (Drug Repurposing) stratejisi son yıllarda yoğun olarak ilgi görmektedir. Özelikle geleneksel yollarla yeni bir ilaç geliştirmenin yüksek maliyet ve uzun zaman gerektirmesi, farklı ve etkin ilaç geliştirme yöntemlerine yönelmeye neden olmaktadır. Bu nedenle ilaç yeniden konumlandırma çalışmaları ile daha kısa sürede daha yüksek başarı sağlanabilmesi Alzheimer hastalığının tedavisi içinde önemli bir çıkış noktası olabilecektir. Bu tez çalışmasında, ilaç yeniden konumlandırma stratejisi doğrultusunda, geniş bir literatür araştırması ve in siliko yöntemlerle nitroimidazol türevi antiprotozoal ve antibakteriyal ilaç grubunda yer alan metronidazol ve seknidazol etken maddelerinin Alzheimer hastalığına karşı etkin olabileceği belirlenmiş olup, bu ilaç moleküllerinin yeni türevleri tasarlanarak, sentezlenmiş ve Alzheimer hastalığı üzerindeki etkinlikleri ortaya konulmuştur. Çalışmanın ilk aşamasında metronidazol ve seknidazolden hareketle 8 adet yeni türev tek basamaklı reaksiyonla sentezlenmiştir. Sentezlenen moleküllerin yapı tayinleri 1H-NMR ve 13C-NMR ile gerçekleştirilmiş, sonraki aşamada, Ellman yöntemiyle bileşiklerin AChE ve BChE üzerine inhibisyon etkileri IC50 ve Ki değerlerine bağlı olarak belirlenmiştir. AChE için IC50 değeri 36,47- 115,50 nM, BChE için 69,30- 231,00 nM olarak belirlenirken Ki değerleri ise sırasıyla AChE için 52,40-240,80 nM, BChE için 77,82-323,70 nM olarak hesaplandı. Moleküler docking çalışmaları ile bileşiklerin enzimlerin aktif yöreleri ile olan etkileşimleri de gösterilmiştir. Çalışmada elde edilen bulgular, ilaç yeniden konumlandırma çalışmaları ile belirlenen aktif ilaç moleküllerden hareketle tasarlanan bileşiklerin yeni ve güçlü AChE ve BChE inhibitörü etkileri ve Alzheimer hastalığı karşı umut verici öncü bileşikler olabileceğini göstermektedir.
Bazı sübstitüe benzimidazol türevi bileşiklerin sentezi, yapılarının aydınlatılması ve antikanser etkilerinin incelenmesi
Bu çalışmada ilk önce o-fenilendiamin ve formik asit kullanılarak 1H-benzimidazol bileşiği (1) hazırlandı. Daha sonra 1H-benzimidazol bileşiğinin anhidr K2CO3 varlığında etil-4-florobenzoat ile reaksiyonu sonucu etil-4-(1H-benzimidazol-1-il)benzoat bileşiği (2) elde edildi. Sentezlenen etil-4-(1H-benzimidazol-1-il)benzoat bileşiği hidrazin hidrat çözeltisi ile absolü etanol içerisinde reaksiyonu sonucu 4-(1H-Benzimidazol-1-il)benzohidrazit bileşiğine (3) geçildi. 4-(1H-Benzimidazol-1-il)benzohidrazit bileşiğinin çeşitli aldehitlerle reaksiyonuyla hidrazit-hidrazon grubu içeren benzimidazol türevi bileşikler (4-21) sentezlendi. Sentezlenen bileşiklerin yapıları elementel analiz, 1H-NMR, 13C-NMR ve Mass (ESI+) spektral verileriyle kanıtlandı. Elde edilen 18 bileşiğin (4-21) HCT-116 kolon kanseri hücre hattına karşı antikanser aktivitesi tarandı. Özellikle (5-feniltiyofen-2-il)metilen grubu taşıyan bileşik 6 (IC50= 2,159±0,475 μM) ve ((3-bromobenzotiyofen-2-il)metilen) grubu taşıyan bileşik 17 (IC50=1,821±0,222 μM) referans bileşik 5-florourasilden daha iyi bir etkinlik göstermiştir. ([2,2'-bitiyofen]-5-il-metilen) grubu taşıyan bileşik 7 (IC50=0,251±0,015 μM) ise bir diğer referans bileşiğimiz olan kamptotesine (IC50=0.441±0.016 μM) ve 5-florourasile kıyasla daha iyi bir aktivite göstermiştir. Anahtar Sözcükler: Antikanser aktivite, Benzimidazol, Hidrazit-hidrazon, Sentez ve yapı aydınlatılması.
Bazı tiyazol halkası içeren 1h-benzimidazol türevlerinin sentezi ve biyolojik aktivitelerinin değerlendirilmesi
Prostoglandin düzeyinin yükselmesinin enflamasyonun temel nedeni olduğu bilinmektedir. Siklooksijenaz enzimi araşidonik asidin prostaglandinlere ve tromboksanlara dönüşümünü katalize eden ve birbirine %60 benzerlik gösteren iki izoformu bulunan enzimdir. Siklooksijenaz izoformlarından COX-1, birçok dokuda üretilen konstitütif bir enzim iken COX-2 indüklenebilirdir ve enflamasyona neden olan prostaglandinlerin oluşumundan sorumludur. COX-1'in inhibisyonu, sitoprotektif PGE2 ve PGI2'nin bazal üretimin azaltarak ülserasyona neden olmaktadır. Bu nedenle COX-1'in tam inhibisyonu tercih edilen bir durum değildir. Seçici olarak COX-2 enzimini inhibe eden bileşikler mide ülseri riskini daha az veya hiç taşımamaları nedeniyle daha faydalı antienflamatuar ajanlar olarak değerlendirilmektedir. Bu yüksek lisans tezi çalışmasında, olası COX inhibitörü, hidraziniliden ara zinciri ile benzimidazol halkasına bağlanan bazı yeni tiyazol türevi bileşikler tasarlanmış; bu türevlerin sentezi, yapılarının aydınlatılması ve biyolojik aktivitelerinin in vitro incelenmesi hedeflenmiştir. Hedeflenen türevlere ulaşmak üzere ilk basamakta o-fenilendiamin ile laktik asit reaksiyona sokulmuş ve siklokondensasyon reaksiyonu ile 1H-benzimidazol türevi elde edilmiştir. 2. konumdaki 1-hidroksi etil grubunun oksidasyonu sonucu 2-asetilbenzimidazol bileşiğine ulaşılmıştır. 1H-Benzimidazol'ün 1. konumuna alkil grubunun sübstitüsyonu için CH3I/p-florobenzil bromür/p-bromobenzil bromür ile muamele edilmiştir. Elde edilen bileşikler tiyosemikarbazit ile reaksiyona sokularak 2-asetilbenzimidazolün tiyosemikarbazonları sentezlenmiştir. Son basamakta 1. konumunda alkil grubu içeren tiyosemikarbazon türevlerinin -bromo asetofenon türevleri ile reaksiyonuyla da hedeflenen 4. konumunda sübstitüe fenil halkası içeren sonuç tiyazol türevlerine (6a-e, 7a-e, 8a-e) ulaşılmıştır. Çalışma sonucunda toplam 23 bileşik sentezlenmiş olup bunlardan 20 adeti daha önce literatürde kaydı olmayan orijinal bileşiklerdir. Bu bileşiklerin yapıları, 1H, 13C NMR ve kütle analizleri ile kanıtlanmıştır. Benzimidazolün 1. konumunda p-sübstitüe benzil içeren türevlerden, tiyazol halkasının 4. konumunda yer alan fenil halkasının 3. ve 2. konumunda nitro grubu içeren türevlerin en etkili türevler olduğu, COX-2 enzim ihibisyonunda 6e hariç bileşiklerin tümünün iyi aktivite gösterdiği ve en etkili bileşiğin 8c olduğu, COX-1 enzimi inhibisyonunda en etkili bileşiklerin 7b ve 6c olduğu saptanmıştır. COX-1 ve COX-2 enzimine karşı inhibitör özellikleri kıyaslandığında, elde edilen bileşiklerin çok daha düşük IC50 değerleri ile COX-2 enzimini inhibe ettikleri görülmüştür. Bu da elde edilen bileşiklerin COX-2 enzimine daha selektif olduğunu göstermektedir. ADME parametreleri açısından da değerlendirildiğinde uygun fizikokimyasal parametreler sergilemeleri nedeniyle sentezlenen bileşikler arasında ilaç adayı olabilecek bileşikler olduğu görülmüştür.
N-(3 (2H)-Benzofuraniliden) ariloksiasetohidrazid türevlerinin sentezi ve yapılarının aydınlatılması
IV ÖZET N- [3 (2H) -Benzofuraniliden] ariloksiasetohidrazid Türevlerinin Sentezi ve Yapılarının Aydınlatılması: Bu çalışmada N- [3 (2H) -benzofuraniliden] ariloksiaseto hidrazid türevleri, ariloksiasetohidrazidlerin sübstitüe 3 (2H) -benzofuranonlar ile reaksiyonu suretiyle sentezlendi- ler. Bileşiklerin yapıları, spektral metodlar ve elemanter analiz yöntemleri ile aydınlatıldı. Anahtar kelimeler :BenzofuraffTonr.Benzofuraniliden, Hidrazid- hidrazon, Ariloksiasetohidrazid, Fischer esterif ikasyonu, Fries transpozisyonu.
Bazı 2-sübstitüe benzoksazol türevlerinin sentezleri ve fizikokimyasal parametrelerinin tayinleri üzerinde çalışmalar
IV ÖZET Benzimidazol, benzotiyazol ve benzoksazol yapıları günümüzde bir çok ilacın ana yapısını oluşturmaktadır. Bunun nedeni, adı geçen yapıların, organizmanın ürettiği kimyasallara benzer özellikler göstermesinden kaynaklanmaktadır. Organik kompartmanl ardan kolayca geçebilmekte ve yağımsı karakterdeki sinir dokularında ve diğer tüm sistemlerde kolayca yol alabilmektedirler. Ayrıca, büyük moleküllerle kondanse olarak onlarında organizmada taşınmalarına yardımcı olmaktadırlar. Bu özellikleri ile gerek kendilerinin ve gerekse taşıdıkları makromoleküllerin reseptörlerle olan etkileşmeyi sağladıkları düşünülmektedir. Molekül yapıları olarak da taşıdıkları aromatik yapılar ve heteroelementler bu etkileşmeyi kolaylaştırmaktadır. Yapıların özellikle 2 ve 5 nolu konumlarının sübstitüsyonu ile etkili türevler kazanılmıştır. Etkileşmede özellikle 2 nolu konumun önemi büyüktür. Benzoksazol lerin, gerek aromatik özellikleri ve gerekse hidrojen bağı yapma güçleri açısından diğer adı geçen türevlere nazaran bazı dezavantajları varsa da günümüzde bir kısım ilaçların çekirdeğini oluşturmaktadırlar. Bu çalışmada, sentezleri daha önce yapılmış, ancak o günün şartlarında yapıları tam olarak aydınlatılmamış sekiz adet bileşik sentez edilmiştir. Bu bileşiklerin erime dereceleri tam olarak saptanarak tüm spektral analizleri tamamlanmıştır. Ayrıca, yapılan literatür araştırmalarında mutajenite testlerine yönelik bulgulara rastlanmamıştır. Bu türevlerin mutajenite testleri (Ames Testi) yapılarak mutajen olmadıkları saptanmıştır.
Bazı 1-benzil-2-(sübstitüe)-4,5-difenil-1H- imidazol türevlerinin sentezleri ve analjezik etkilerinin araştırılması
ÖZET Bu çalışmada, yirmisekiz adet 1,2,4,5-tetrasübstitüe-lH-imidazol bileşiği sentezlenmiştir. Sentezlenen bileşiklerden yirmiiki tanesi orijinaldir. Sentezlerde, önce benzaldehidden hareketle benzoin türevine ve bunun da oksidasyonu ile benzil türevine geçilmiştir. Benzil türevinin sübstitüe ve nonsübstitüe aromatik aldehidlerle reaksiyonu sonucu ise 2,4,5-trisübstitüe imidazoller kazanılmıştır. Saflaştınlan imidazol bileşikleri, sodyum hidrür varlığında benzil klorürle etkileştirilerek 1,2,4,5-tetrasübstitüe imidazol bileşiklerine geçilmiştir. Sentezlenen bileşiklerin tümü kristalizasyon yöntemi ile temizlenmiş ve saflıklarına spektral ve elementel analiz sonuçlarına bakılarak karar verilmiştir. Toksikolojik ve farmakolojik çalışmalar kapsamında, tüm bileşiklere Lorke metodu ile Akut Letal Toksisite (LD50) Testi uygulanmıştır. LD50 değerleri tayin edilen türevler daha sonra analjezik etki testlerinden geçirilmiştir. Bu testlerde, mekanik (kuyruk kıstırma) ve termal (52.5 °C sıcak su) yöntemler kullanılmıştır. Çalışmalar sonunda, 28 maddeden oluşan serinin bir bölümünde analjezik etki gözlenmiş, ancak özellikle 10 nolu bileşikte istatistiksel olarak anlamlı ve morfine yakın değerde bir analjezik etkinin olduğu saptanmıştır. Bu araştırmanın devamı olarak planlanan yapı-etki çalışmalarına baz oluşturulması amacı ile bileşiklerin bazı fizikokimyasal parametreleri (sterik, hidrofobik ve elektronik) tayin edilmiştir. Çalışmalarda, sterik, elektronik ve bazı hidrofobik parametre değerleri doğrudan tablo değerlerinden yararlanılarak saptanmış, Rm hidrofobik parametre değerleri ise, deneysel bulgulara dayandırılarak hesaplanmıştır. Anahtar Kelimeler : Benzoin kondensasyonu, imidazol, trisübstitüe imidazol, tetrasübstitüe imidazol, analjezik etki
Bazı 6 [4-(sübstitüe pirol-1-il)fenil]-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon ve 1 (2H)-ftalazinon türevlerinin sentezi ve antihipertansif etkilerinin araştırılması
ÖZET Doktor® Tezi BAZI 6-[4-(SÜBSTITÜE PIROL-l-IL)FENIL]-4,5-DİHİDRO-3(2H)- PİRİDAZİNON VE l(2H)-FTALAZİNON TÜREVLERİNİN SENTEZİ VE ANTİHİPERTANSİF ETKİLERİNİN ARAŞTIRILMASI Ahmet Çağrı KARABURUN Anadolu Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Farmasötik Kimya Anabilim Dalı Danışman: Prof. Dr. ŞEREF DEMIRAYAK 2003 Piridazinon türevlerinin kardiyovasküler sistem üzerinde antihipertansif, pozitif inotropik, platelet agregasyon inhibisyonu ve antiastmatik etkilerinin olduğu literatür araştırmaları sonunda gözlenmiştir. 6-Aril-3(2H)-piridazinon kalıntısının, söz konusu etkiler için bir larmakoforik grup olarak davrandığı göz önüne alınarak, bu çalışmada, antihipertansif etki elde edebilmek amacıyla, bazı türevleri sentezlenmiştir.Çalışmada, 6-[4-(sübstitüe pirol-l-il)fenil]-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon, 2-metil-6-[4-(sübstitüe pirol-l-il)fenil]-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon ve 2-(2- asetiloksietil)-6-[4-(sübstitüe pirol- 1 -il)fenil]-4,5-dihidro-3 (2H)-piridazinonlar ile 4-[4-(sübstilüe pirol- l-il)fcnil]-l(2H)-llaIazinon ve 2-mctil-4-[4-(sübslitüe pirol- l-il)fenil]-l(2H)-ftalazinon türevi bileşiklerin elde edilmesi amaçlanmıştır. Hedeflenen bileşiklere ulaşabilmek için öncelikle iki grup başlangıç maddelerinin, yani, 2-sübstitüe/non sübstitüe 6-(4-arninofenil)-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon ve 2-sübstitüe/non sübstitüe 4-(4-aminofenil)-l(2H)-ftalazinon türevleri ve l-aril-3- karbetoksi-l,4-pentadion türevlerinin hazırlanması sağlanmıştır. Söz konusu aminofenil türevleri ile uygun 1,4-diketonlann asetik asid içinde Paal-Knorr pirol sentezi koşullarında reaksiyona sokularak, amaçlanan bileşiklerin hazırlanması sağlanmıştır. Elde edilen bileşiklerin fiziksel özellikleri, ince tabaka kromatografisinde Rf değerleri ve UV absorpsiyon özellikleri saptanmış; yapılan İR, 1H-NMR, kütle spektroskopisi ve elementel analiz verileri ile kanıtlanmıştır. Elde edilen bileşiklerimizin arasından prototip olarak seçilen on dört adet bileşiğin antihipertansif etkileri, fenilefiin (Phe) ile elde edilen kasılmaya karşı oluşturdukları gevşeme cevaplan ölçülerek araştırılmıştır ve kayda değer etki değerleri elde edilmiştir. Anahtar Kelimeler: Piridazinon, Ftalazinon, Pirol, Antihipertansif aktivite ee»n""222? *ı«!2S»* ıı
Bazı 4-fenil/siklohegzil-5-(1-fenoksietil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4- triazol-3-tiyon türevlerinin sentezleri ve antifungal, antibakteriyel aktivitelerinin araştırılması
ÖZET Doktora Tezi BAZI4-FENİL/SİKLOHEGZİL-5-(l-FENOKSİETİL)-2,4-DİHİDRO-3H- l,2,4-TRİAZOL-3-TİYON TÜREVLERİNİN SENTEZLERİ VE ANTİFUNGAL, ANTİBAKTERİYEL AKTİVİTELERİNİN ARAŞTIRILMASI Zafer Asım KAPLANCIKLI Anadolu Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Farmasötik Kimya Anabilim Dalı Danışman: Prof. Dr. Gülhan TURAN 2003 Yapılan literatür araştırmalarında 4,5-disübstitüe-2,4-dihidro-3H- 1,2,4- triazol-3-tiyon türevlerinin antifungal ve antibakteriyel aktivitelere sahip oldukları gözlenmiştir. Bu çalışmada 4-fenil/siklohegzil-5-(l-fenoksietil)-3-[N-(2'-tiyazolil)- asetamido]tiyo-4H-l,2,4-triazol türevlerinin elde edilmesi amaçlanmıştır.Hedeflenen maddelere ulaşabilmek için üç farklı 2-kloro-N-(2- tiyazolil)asetamid türevi ve ikisi literatürde kayıtlı olmayan beş farklı 4- Fenil/siklohegzil-5-( 1 -fenoksietü)-2,4-dihidro-3H- 1,2,4-triazol-3-tiyon türevinden oluşan iki gurup başlangıç maddesi sentezlenmiştir. Bu iki başlangıç maddesi nükleofilik yer değiştirme reaksiyonu koşullarında reaksiyona sokularak onbeş yeni 4-Fenil/siklohegzil-5-(l- fenoksietil)-3-[N-(2'-tiyazolil)asetamidö]tiyo-4H- 1,2,4-triazol türevi bileşiğin hazırlanması sağlanmıştır. Elde edilen bileşiklerin fiziksel özellikleri, ince tabaka kromatografisinde Rf değerleri, yüksek basınçlı sıvı kromatografisinde Rt ve UV absorbsiyon özellikleri saptanmış, yapıları İR, 'H-NMR, kütle spektroskopisi ve elementel analiz ile aydınlatılmıştır. Bazı başlangıç ve sonuç bileşiklerinden oluşan yirmi adet bileşiğin yapılan in-vitro antifungal ve antibakteriyel aktivite araştırmalarında olumlu sonuçlar elde edilmiştir. Anahtar Kelimeler: 1,2,4-triazol, tiyazol, antifungal aktivite, antibakteriyel aktivite ii
Bazı 1-[(N,N-disübstüetiyokarboniltiyo)asetil]-3-(2-tiyenil)-5-aril-2-pirazolin türevlerinin sentezleri ve antifungal, antibakteriyel etkilerinin araştırılması
The literature research on dithiocarbamate derivatives showed that these compounds have antifungal and antibacterial activities. It is also well known that pyrazoline derivatives show antibacterial and antifungal activities. In our study, it has been aimed that the synthesis and antimicrobial evaluation of new l-[(N,N-disubstituted thiocarbamoylthio)acetyl]-3-(2-thienyl)- 5~aryl-2-pyrazoline derivatives which include dithiocarbamate and pyrazoline moieties. Desired original twenty-eight compounds were synthesized by reacting l-(2-chloroacetyl)-3-(2-thienyl)-5-aryl-2-pyrazoline derivatives with dithio- carbamates having initial substances. Physical properties, Rf values on thin layer chromatography, Rt values on high pressure liquid chromatography and UV absorption properties of the compounds have been determined and their structure has been elucidated by IR, 'H-NMR, MS spectra and elemental analysis. Promising results have been obtained from the in-vitro antifungal and antibacterial activities of eighteen compounds, which include some of the starting and resulted compounds. Key Words: Dithiocarbamate, 2-Pyrazoline, Antifungal activity, Antibacterial activity IVDitiyokarbamat türevlerinin önemli antifungal ve antibakteriyel aktivitelere sahip olduklan literatür araştırmalarında gözlenmiştir. Pirazolin türevlerinin de antifungal ve antibakteriyel aktivite gösterdikleri bilinmektedir. Çalışmamızda bu yapıları içeren yeni bazı l-[(N,N-disübstitüte- aminotiyokarboniltiyo)asetil] -3 -(2-tiyenil)-5 -aril-2-pirazolin türevi bileşiklerin elde edilmesi ve bunların antifungal, antibakteriyel aktivitelerinin araştırılması amaçlanmıştır. Başlangıç maddeleri olan, l-(2-kloroasetil)-3-(2-tiyenil)-5-aril-2-pirazolin türevleri ile ditiyokarbamat türevleri reaksiyona sokularak amaçlanan orijinal yirmisekiz tane orijinal bileşik sentezlenmiştir. Elde edilen bileşiklerin fiziksel özellikleri, ince tabaka kromatografisinde Rf değerleri, yüksek basınçlı sıvı kromatografisinde Rt ve UV absorbsiyon özellikleri saptanmış, yapılan İR, ^-NMR, kütle spektroskopisi ve elementel analiz verileri ile aydınlatılmıştır. Bazı başlangıç ve sonuç bileşiklerini içeren onsekiz adet bileşiğin yapılan in-vitro antifungal ve antibakteriyel aktivite çalışmalarında olumlu sonuçlar elde edilmiştir. Anahtar Kelimeler: Ditiyokarbamat, 2-Pirazolin, Antifungal aktivite, Antibakteriyel aktivite ıı
Bazı sübstitüe benzilidenanilin türevlerinin sentezleri ve yapı aydınlatmaları ile mutajenik, sitotoksik ve antiproliferatif etkilerinin araştırılması üzerine çalışmalar
ÖZET Yüksek Lisans Tezi BAZI SÜBSTİTÜE BENZİLİDENANİLİN TÜREVLERİNİN SENTEZLERİ VE YAPI AYDINLATMALARI İLE MUTAJENİK, SİTOTOKSİK VE ANTİPİROLİFERATİF ETKİLERİNİN ARAŞTIRILMASI ÜZERİNE ÇALIŞMALAR Ecz. Yusuf ÖZKAY Anadolu Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Farmasötik Kimya Anabilim Dalı Danışman: Prof. Dr. İlhan 1ŞIKDAĞ ŞUBAT 2005 Bu tez kapsamında ana yapı olarak benzilidenanilin çekirdeği içeren toplam 10 adet bileşik, Schiff bazlarının elde edilmesinde kabul edilen standart yöntem ile sentezlenmiştir. Benzaldehid türevleri ve anilin, asidik ortamda etanol içerisinde, kondenzasyon reaksiyonuna tabi tutulmuştur. Sentezlenen bileşiklerden bazıları, kristallendirilerek saflaştırılmış ve spektroskopik yöntemler yardımıyla yapıları aydınlatılmıştır. Her bir bileşiğin erime derecesi ölçülmüş ve literatür verileriyle kıyaslanmıştır. Sentezlenen sübstitüe benzilidenanilin türevi bileşiklerin, sitotoksik etkileri MTT testi ile, mutajenik etkileri Ames Salmonella I mikrozom testi ile, antiproliferatif etkileri ise hücre çoğalması ölçüm kiti (BrdU kiti) kullanılarak saptanmıştır. Çalışma kapsamında bileşiklerin fızikokimyasal özellikleri hakkında bilgi elde edebilmek için, sterik, elektronik ve bazı hidrofobik parametre değerleri, doğrudan tablo değerleri kullanılarak hesaplanmış; RM hidrofobik parametre değerleri ise, deneysel bulgulara dayandırılarak saptanmıştır. Anahtar Kelimeler: Sübstitüe benzilidenanilin, Schiff bazı, sitotoksik etki, MTT, mutajenik etki, Ames Salmonella I mikrozom testi, antiproliferatif etki.
Seçici monoaminoksidaz-B inhibitörü yeni bileşiklerin tasarımı, sentezi ve parkinson hastalığının tedavisindeki etkilerinin değerlendirilmesi
Amaç: Bu tez çalışmasında, çeşitli sübstitüe benzaldehit ve asetofenon türevlerinin piridazinon halkası taşıyan hidrazitle reaksiyonu sonucunda yeni 20 hidrazon türevi elde edilip bu bileşiklerin MAO-B inhibitör etkileri araştırılması amaçlanmıştır. Söz konusu bileşiklerin MAO-B enzim inhibisyonu aracılığıyla henüz radikal tedavisi bulunmayan parkinson hastalığının tedavisine katkı sunulması amaçlanmaktadır. Materyal ve Metot: Tez bileşikleri için sırasıyla 3-kloro-6-[4-morfolinopiperazin-1-il]piridazin, 6-[4-morfolinopiperazin-1-il]-3(2H)-piridazinon, Etil 6-[4-morfolinopiperazin-1-il]-3(2H)-piridazinon-2-il, 6-[4-morfolinopiperazin-1-il]-3(2H)-piridazinon-2-il asetohidrazit başlangıç maddeleri sentezlenmiştir. Sonuç maddeleri ise 6-[4-morfolinopiperazin-1-il]-3(2H)-piridazinon-2-il asetohidrazit ile çeşitli benzaldehit ve asetofenon türevlerinin reaksiyonu sonucunda sentezlenmiştir. Sentezlenip saflaştırılan bileşiklerin Rf değerleri, erime dereceleri, yüzde verimleri ve fiziksel özellikleri belirlenmiştir. Söz konusu bileşiklerin yapıları 1H-NMR, 13C-NMR ve kütle spektrumlarıyla aydınlatılmıştır. Bileşiklerin MAO inhibisyon aktiviteleri ise ELISA yöntemiyle Bari Aldo Moro Üniversitesinde yapılmıştır. Parkinson tedavisinde kullanılan selejilin gibi MAO-B inhibitörü ilaçlarla etkileri kıyaslanarak, bileşiklerden aktif olanların kan beyin bariyerini geçişleri araştırılmıştır. Bulgular: Bileşiklerin MAO-A inhibitörü etkileri oldukça düşük çıkmış; bileşik Y8, Y15 ve Y16 hiç MAO-A inhibitörü etki göstermemiştir. Yüksek MAO-B enzim inhibisyonu yüzdesine sahip Y5 ve Y11'in IC50 değerleri sırasıyla 0.704 ± 0.106 ve 0.453 ± 0.035'dir. Sonuç: Tez kapsamında sentezlenen bileşiklerin, yapı-aktivite ilişkilerinin belirlenmesi ile yapılacak modifikasyonlar ve yeni ilaç tasarımları ileri çalışmalara ışık tutacak ve en aktif kolinesteraz inhibitörlerine ulaşmayı sağlayacaktır.
1-aril-2-(4-metilpirazol-1-il) etanon oksim türevlerinin sentezi ve sitotoksik etkilerinin değerlendirilmesi
Amaç: Etkili antikanser bileşikler geliştirmek amacıyla çok kapsamlı araştırmalar yapılmaktadır. Kanser tedavisi üzerine yapılan kimyasal çalışmalarda özellikle azol bileşikleri kullanılmıştır. Azol fonksiyonel grubu içerisinden en çok tercih edilen halka iskeleti ise pirazol halka yapısıdır. Yeni tedavi seçeneklerinde amaç daha az toksik, yan etkileri azaltılmış, hasta için uygulanabilirliği arttırılmış ilaçlar keşfetmektedir. Bu tez çalışmasında "1-(4-Klorofenil)-2-(4-metilpirazol-1-il)etanon oksim" yapısına sahip bileşiklerin tasarlanması, sentezi ve sitotoksik etkilerinin incelenmesi amaçlanmaktadır. Materyal ve Metot: Bu çalışmada 11 yeni bileşiğin tasarlanması, sentezi ve sitotoksik değerlendirilmesi yapılmıştır. Bileşiklerin yapısı 1H-NMR, 13C-NMR ve kütle spektrumu sonucu elde edilen bilgilerle aydınlatılmıştır. Bileşiklerin MCF-7, C6, SH-SY5Y hücre hatlarına karşı in vitro antikanser aktiviteleri ile aydınlatılmıştır. Bulgular: Yapılan antikanser aktivite çalışmaları sonucunda sentezlenen bileşiklerin MCF-7, C6 ve SH-SY5Y hücre hatlarında % canlılık değerleri ve IC50 değerleri hesaplanmıştır. En iyi aktivitenin görüldüğü hücre hattı olan C6 hücre hattında yapı etki ilişkisi ile sonuçların değerlendirilmesi yapılmıştır. Sonuç: Bu denklemler kullanılarak 11 yeni bileşik sentezlenmiştir. G10 bileşiğinin C6 hücre hattına etkili ve aynı zamanda yüksek seçicilik değerine sahip olduğu bulunmuştur. En düşük aktiviteye sahip bileşikler ise G8 ve G9 bileşikleridir. Sentezlenen bileşiklerin hücre canlılığı SH-SY5Y hücre hattına karşı değerlendirilmiştir. Canlı hücreye karşı G10 bileşiğinin diğer bileşiklere göre daha az toksik olduğu yapılan çalışmalarla kanıtlanmıştır. Anahtar Kelimeler: Antikanser, Oksim, Pirazol
Yeni nafimidon oksim ester türevi bileşiklerin sentezleri ve antikonvülsan aktiviteleri
Bu çalışmada, oksim ester türevi yeni 10 bileşiğin sentezi yapılmış, antikonvülsan ve aktiviteleri değerlendirilmiştir.R= -CH2CH3, -(CH2)2CH3, -(CH2)3CH3, -CH(CH3)2, -(CH2)4CH3, -CH(CH2CH2CH3)2, -siklohekzil -CH2-(C6H5), -CH2-NHCOC6H5, -CH=CH-C6H5, -C6H4- C6H5Hazırlanan 1-(naftalen-2-il)-2-(1H-imidazol-1-il)etanon oksimin çeşitli açil grupları ile sübstitisyon reaksiyonu sonucu oksim ester türevleri elde edilmiştir. Sentezi yapılan ve saflaştırılan bileşiklerin bazı fiziksel özellikleri ile ince tabaka kromatografisinde Rf değerleri saptanmıştır. Bileşiklerin yapıları IR, 1H-NMR, kütle spektral verileri ve eleman analizleri ile kanıtlanmıştır.Bileşiklerin antikonvülsan aktiviteleri ?National Institutes of Health? (NIH) Antiepileptik İlaç Geliştirme (ADD) programına yapılmış; antikonvülsan aktivite için maksimal elektroşok nöbet (MES) ve subkütan metrazol nöbet (ScM) testleri, nörolojik bozukluklar için ise rotorod toksisite testi uygulanmıştır. Antikonvülsan tarama testleri uygulanan 9 bileşikten 8'i (Bileşik I-IV, VI, VII, IX, X) MES ve/veya ScM testinde aktif bulunmuştur. I, II, VI ve VII numaralı bileşikler hem MES hem de ScM testinde aktiftir. MES testinde 5 bileşik (Bileşik II, III, VI, VII, IX) yarım saatte 30 mg/kg dozda etkili bulunurken, bileşik I 100 mg/kg dozda, bileşik 10 ise 30 mg/kg dozda 4 saatte koruyucu bulunmuştur. En etkili ve toksik olmayan bileşikler MES testinde III, VI ve IX numaralı; ScM testinde ise VII numaralı türevlerdir.
Bazı 1,2,3-trisübstitüe pirazino benzimidazol türevlerinin sentezi ve antikanser etkilerinin araştırılması
Bu çalışmada, bazı yeni pirazino[1,2-a]benzimidazol türevlerinin sentezi ve antikanser etkilerinin araştırılması amaçlanmıştır. Bunun için, 2-asetilbenzimidazol, uygun 2-bromo asetofenon türevleriyle, aseton içinde potasyum karbonat varlığında reaksiyona sokularak, 1-[2-(aril-2-okzoetil)]-2-asetilbenzimidazol türevleri hazırlanmıştır. Bu şekilde elde edilen diketon bileşikleri, uygun bir benzilamin türeviyle asetik asit içinde ısıtılarak 1-metilen-2-benzil-3-aril-1,2-dihidropirazino[1,2-a]benzimidazol türevlerine ulaşılmıştır. Bileşiklerin yapıları, IR ve 1H-NMR spektral analiz verileri ve elementel analiz sonuçları yardımıyla kanıtlanmıştır.Elde edilen bileşiklerin tümü, Amerikan Ulusal Kanser Enstitüsüne (NCI) sunulmuş, seçilen bileşiklerin antikanser etkileri, dokuz kanser tipine ait altmış hücre serisine karşı in vitro olarak incelenmiştir ve sonuçlar yüzde büyüme değerleri olarak verilmiştir. Diketon bileşiklerinin düşük büyüme yüzdeleriyle oldukça etkili bileşikler olduğu görülmüştür. En etkili bileşik, % 24.53'lük büyüme yüzdesi değeriyle 1-[2-(3-klorofenil)-2-okzoetil]-2-asetilbenzimidazoldür.
Bazı 2-Sübstitüye-N-[4-(1-Metil-4,5-Difenil-1H-İmidazol-2-İl)Fenil] asetamid türevlerinin sentezleri ve antikanser aktivitelerinin araştırılması üzerine çalışmalar
Kanser, belirli bir etyopatolojiye sahip olmadan vücudun çeşitli organlarında vesistemlerinde ortaya çıkabilen progresif bir hastalıktır. Cerrahi ve radyoterapi gibiyöntemlerin yanı sıra, kanser tedavisi için tercih edilen bir başka etkili yol dakemoterapötik ajanların kullanımıdır. Bu nedenle, çeşitli kanser türleri üzerineetkinlik gösterme olasılığı bulunan, yeni kemoterapotik ajanlar geliştirmek içinçalışmalar hala devam etmektedir.İmidazol, birçok ilacın kimyasal yapısında yer alan önemli bir heterosiklikhalkadır. Kanser kemoterapisinde kullanılan bazı ilaçların bu halka sisteminitaşıdığı bilinmektedir. Literatürde ana yapı olarak imidazol taşıyan bileşiklerinsentezlenmesine ve antikanser aktivitelerinin incelenmesine yönelik çok sayıdaçalışma bulunmaktadır.Medisinal kimya alanında, piperazin, benzazol (benzoksazol ve benzotiyazol), veazol (tetrazol, trizol, tiyadiazol ve tiyazolin) halka sistemleri de, yenikemoterapotik ajanlar geliştirme amacıyla, sıklıkla çalışmalara konu edilen bazıdiğer heterosiklik yapılardır.Bu noktadan hareketle, bu çalışmada, imidazol halka sistemi, temel yapı olarakbelirlenmiş ve çeşitli kimyasal reaksiyonlar yoluyla, piperazin, benzazol ve azolhalka sistemlerini taşıyacak biçimde türevlendirilmiştir. Böylece antikanseraktiviteden sorumlu olabileceği tahmin edilen iki farklı farmakofor grubu aynımolekülde içeren on sekiz adet yeni kimyasal bileşik sentezlenmiştir. Elde edilenbileşiklerin yapıları, infrared (IR), nükleer magnetik rezonans (NMR) ve kütlespektroskopisi verileri ile kanıtlanmıştır.Antikanser aktivite ile kimyasal yapı arasındaki ilişkiyi tespit etmek için,bileşiklerin bazı fizikokimyasal parametreleri değerlendirilmiş ve elde edilendeğerler kantitatif yapı etki ilişkileri (KYEİ) analizlerinde kullanılmıştır.Antikanser etki testleri, kolon (HT-29) ve meme (MCF-7) kanser hücre tipleriüzerinde gerçekleştirilmiştir. Test bileşikleri, HT-29 hücreleri üzerinde MCF-7hücrelerine göre daha yüksek aktivite göstermiştir. Seri içerisinde B6 ve B7bileşikleri en etkili bileşikler olarak tespit edilmiştir. Bu bileşikleringenotoksisiteleri hakkında bilgi edinmek amacıyla mutajenite testigerçekleştirilmiş ve mutajen olmadıkları saptanmıştır.
Bazı yeni triazol türevlerinin sentezleri ve antifungal etkilerinin araştırılması
Sistemik fungal enfeksiyonlar, immün sistemi baskılanmış hastalarda önemli morbidite ve mortalite nedenidir. Son yirmi yılda özellikle Candida türlerine bağlı olarak bu tür fungal enfeksiyonların görülme sıklığı önemli ölçüde artmıştır.Yaşamı tehdit eden fungal enfeksiyonların görülme sıklığının artışı, bu enfeksiyonları tedavi etmek için yeni ilaçlara olan ihtiyacı artırmıştır.Literatürde triazollerin en çok kullanılan ve çalışılan antifungal ilaç sınıfı olduğu görülmektedir. Son yıllarda bu bileşiklerin yaygın kullanımı direnç gelişimine neden olmuştur.Bu çalışmanın amacı, yeni triazol türevleri sentezlemek ve antifungal etkilerini araştırmaktır.2-Kloro-N-(benzotiyazol-2-il)asetamid türevlerinin 4-amino-5-(2-siklohekzil/(4-hidroksifenil)etil)-4H-1,2,4-triazol-3-tiyol ile reaksiyonuyla 4-amino-5-(2-siklohekzil/(4-hidroksifenil)etil)-3-[N-(benzotiyazol-2-il)asetamido]tiyo-4H-1,2,4 -triazol türevleri hazırlanmıştır.Bu bileşiklerin yapıları, kızıl ötesi, 1H-nükleer manyetik rezonans, 13C-nükleer manyetik rezonans, kütle spektrumları ve elementel analiz ile aydınlatılmıştır.Sentezlenen bileşiklerin farklı Candida türlerine karşı antifungal etkileri değerlendirilmiştir.
Bazı yeni imidazol türevlerinin sentezleri ve antikandidal etkilerinin incelenmesi
Son zamanlarda tüm dünyada mantar enfeksiyonlarında ciddi bir artış gözlenmiştir. Antifungal tedavi uzun süre ilaç kullanımını gerektiren bir sorundur. Tedavide kullanılan ilaçlara karşı direnç gelişimi en önemli problemlerdendir. Fungal enfeksiyonların görülme sıklığının artışı, bu enfeksiyonları tedavi etmek için yeni ilaçlara olan ihtiyacı artırmıştır. İmidazol halkası, yeni antifungal ilaç geliştirme çalışmalarında medisinal kimyacılar tarafından potansiyel antifungal etkisinden dolayı sıklıkla tercih edilmektedir. Be nedenle sunulan çalışmada bazı yeni imidazol türevlerinin sentezlenmesi ve antifungal etkilerinin araştırılması amaçlanmıştır. Bu çalışmada laboratuvar şartlarında hazırlanan 2-Kloro-N-[4-((1H-imidazol-1-il)metil)fenil]asetamid bileşiği ile ditiyobarmat tuzlarının reaksiyonu sonucu 2-sübstitüetiyokarboniltiyo-N-[4-((1H-imidazol-1-il)metil) fenil]-asetamid türevleri elde edilmiştir. Bu bileşiklerin yapıları, IR ve 1H-NMR spektral bulguları ve elemental analiz sonuçları ile aydınlatılmıştır. Sentezlenen bileşiklerin antifungal etkileri Candida türleri kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Ketokonazol standart antifungal madde olarak kullanılmıştır. Mikrobiyolojik çalışmalar sonucunda, sentezlenen bileşiklerin orta derecede antifungal etkinliğe sahip olduğu tespit edilmiştir. Anahtar Kelimeler: imidazol, ditiyokarbamat, enfeksiyon, antifungal etki
Bazı 2-sübstitüe-5-(benzotiyazol-2-il)-1H-benzimidazol türevlerinin sentezleri ve antikanser etkilerinin incelenmesi
Kanser, sağlıklı hücrelerdeki genetik bilgilerin çeşitli faktörlerle değişmesiyle hücrelerin bölünme kontrolünü kaybetmesi sonucunda, kontrolsüz olarak çoğalmasıyla oluşan bir hastalıktır. Cerrahi ve radyoterapi yöntemlerine ilave olarak kanser tedavisi için tercih edilen bir başka etkili yol da kemoterapötik ajanların kullanımıdır. Buna ek olarak kanserin görülme sıklığı, progresif oluşu ve ölüm oranlarındaki artış nedeniyle, kemoterapötik ajan geliştirmeye yönelik çalışmalar hâlen devam etmektedir. Benzimidazol ve benzotiyazol halka sistemleri sahip oldukları farklı farmakolojik aktivitelerden dolayı önemli birçok ilacın kimyasal yapısının temelini oluşturmaktadır. Kanser kemoterapisinde kullanılan bazı ilaçların, bu halka sistemlerini taşıdığı bilinmektedir. Literatürde ana yapı olarak benzimidazol ve benzotiyazol taşıyan bileşiklerin sentezlenmesine ve antikanser aktivitelerinin incelenmesine yönelik çok sayıda çalışma bulunmaktadır. Bu çalışmada benzimidazol ve benzotiyazol halka sistemlerinin potansiyel antikanser aktiviteleri nedeniyle, her iki halka sistemini aynı kimyasal yapıda barındıran 8 adet yeni bileşik sentezlenmiştir. Elde edilen bileşiklerin yapıları, infrared (IR), nukleer magnetik rezonans (NMR), kütle spektroskopisi (MS) verileri ve elementel analiz sonuçları ile kanıtlanmıştır. Sentez edilen bileşiklerin sitotoksik etkileri ise; A549 (ATCC CCL-185) küçük hücreli olmayan akciğer kanseri hücre hattı, Caco-2 (ATCC HTB-37) kolon kanseri hücre hattı ve NIH3T3 (ATCC CRL-1658) fare embriyo fibroblast hücre hattı üzerinde test edilmiştir. Seri içerisinde 3c ve 3e kodlu bileşiklerin, referans ilaç olan sisplatin ile kıyaslanabilir ölçüde aktivite göstermeleri sonucu, yüksek aktiviteye sahip bileşikler oldukları tespit edilmiştir. Anahtar Kelimeler: kanser, sitotoksisite, benzimidazol, benzotiyazol
Bazı tiyazol türevlerinin sentezi ve aromataz inhibisyonu ve antikanser etkilerinin araştırılması
Meme kanseri, dünya çapında tedavisi genellikle östrojenin vücutta kendiliğinden sentezlenmesinin engellenmesi yoluyla yapılan, kadınlarda yaygın olarak görülen bir kanser türüdür. Aromataz, isminin de yansıttığı üzere, aromatik olmayan androjen halka sistemine aromatiklik kazandırıldığı östrojen sentezinin son aşamasında rol alan bir enzimdir. Tedavi amacıyla genellikle steroitler kullanılır ancak büyük yapıları, aktiviteleri ile birlikte önemli yan etkileri beraberinde getirir. İşte bu amaçla non-steroidal türevlerin geliştirilmesi son yıllarda üzerinde çalışmaya değer bir alan haline gelmiştir. Bu tip ilaçların geliştirilmesinde eşdeğer bir etkinin oluşması için aromatik halkaya bağlı tiyazol türevleri düşünülmüştür. Aromataz enzimi aynı zamanda bir hem grubu içerdiğinden buradaki demirle kompleks yapılarak da spesifik inhibitör aktivite sağlanabilir. Metabolizasyonun en iyi şekle getirilmesi ve etkinin maksimum olması için tiyazol türevine bağlı fonksiyonel gruplar üzerinde yapılacak türevlendirmeler seçicilik ve toksisite açısından önemlidir. Çalışmamızda bu amaçla sentezlenmiş olan 2-piridil-4-fenolsübstitüe tiyazol türevlerinin, insan plasental aromataz sitokrom p450 enzimi üzerinde moleküler modelleme çalışmaları yapılmış ve bunu takiben xtt ölçüm yöntemleriyle antikanser aktiviteleri araştırılmıştır. Hantzsch yöntemine göre sentezlenen tiyazol türevi bileşiklerimizin fiziksel analizleri ve yapı aydınlatma çalışmaları yapılmıştır. Reaksiyon verimleri literatüre uyum göstermiş, spektral çalışmalar ise bileşiklerimizin öngörülen kimyasal yapıda olduklarını desteklemiştir. Sentezlenen bileşikler içinde 7 numaralı bileşik, yapılan XTT antikanser aktivite çalışmaları sonucu MCF7 hücre dizisine karşı en etkili bileşik olarak bulunmuştur. Ayrıca moleküler modelleme sonuçları, yapıların etkinliğini desteklemektedir.
Bazı 2-piridil-4-sübstitüe fenol tiyazol türevlerinin sentezi ve aromataz inhibisyonu etkilerinin araştırılması
Araştırmalar, tiyazol türevi bileşiklerin, prostat kanserinde tedavi edici, Mycobacterium tuberculosis H37Rv inhibitörü, glutatyon S-transferaz pi inhibitörü ve trombosit agregasyon inhibitörü olduğunu göstermektedir. Tiyazol halka sistemine sahip doğal kaynaklı bazı türev bileşiklerin aromataz enzim inhibisyonu göstermesi, bu grup bileşikler üzerine araştırmaları arttırmıştır. Çalışma kapsamında, 2-hidroksiasetofenon türevleri, bakır(II)bromür ile etil asetat içerisinde reaksiyona sokularak 2-bromo-2'-hidroksiasetofenonun türevleri elde edilmiştir. Elde edilen asetofenon türevlerinin tiyopikolinamit, tiyonikotinamit veya tiyoizonikotinamit ile reaksiyona sokulmasıyla 2-piridil-4-(sübstitüefenol)tiyazol türevlerine ulaşılmıştır. Elde edilen bileşiklerin fiziksel özellikleri ince tabaka kromotografisi ve erime derecesi ile belirlenmiş, yapıları ise 1H-NMR, 13C-NMR, IR, MS spektroskopik veriler ve elementel analiz sonuçları yardımıyla saptanmıştır. Seçilen bileşiklerin, moleküler modelleme teknikleri ile aktif yöre etkileşimleri aydınlatılmaya çalışılmış, XTT metod kullanılarak antikanser aktiviteleri araştırılmıştır. Bileşikler arasında 4-((2-hidroksi-5-metil)fenil)-2-(piridin-4-il)tiyazol (Bileşik 3) yapılı bileşik öne çıkan aktivite sonuçlarıyla ilgi çekicidir. Anahtar Kelimeler: Tiyazol, aromataz, moleküler modelleme, antikanser
2-sübstitüe-n-[4-(1H-imidazol-1-İL)fenil] asetamid türevlerinin sentezi ve antimikrobiyal aktivitelerinin incelenmesi
Günümüzde pek çok antimikrobiyal ajan olmasına karşın, istenmeyen yan etkiler, toksik etkiler ve direnç problemleri gibi bazı durumlar yüzünden tedaviler yetersiz ve eksik kalmaktadır. Bu nedenle, farklı metodlarla daha az yan etkili, yeni ve etkili bileşiklere ulaşabilmek amacıyla bu alandaki çalışmalar halen devam etmektedir. Bu tez kapsamında 2-Kloro-N-[4-(1H-imidazol-1-il)fenil]asetamid bileşiği ile çeşitli merkapto azol türevlerinin reaksiyonu sonucu 14 adet 2-sübstitüe-N-[4-(1H-imidazol-1-il)fenil]asetamid türevleri sentezlenmiştir. Sentezlenen bileşiklerin yapıları spektroskopik yöntemler ve elemental analiz ile aydınlatılmıştır. Bileşiklerin antimikrobiyal etkileri in vitro aktivite testleri ile belirlenmiştir. Antibakteriyel etki testleri, Staphylococcus aureus ATCC 25923, Enterococcus faecalis ATCC 29212, Enterococcus faecalis ATCC 51922, Listeria monocytogenes ATCC 1911, Klebsiella pneumoniae ATCC 700603, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853, Escherichia coli ATCC 35218 ve Escherichia coli ATCC 25922 türleri kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Kloramfenikol standart antibakteriyel madde olarak kullanılmıştır. Antifungal aktivite testleri ise Candida albicans ATCC 90028, Candida glabrata ATCC 90030, Candida krusei ATCC 6258 ve Candida parapsilopsis ATCC 22019 türleri kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Ketokonazol standart antifungal madde olarak kullanılmıştır. Mikrobiyolojik çalışmalar sonucunda, sentezlenen bileşiklerin orta derecede antimikrobiyal etkinliğe sahip olduğu tespit edilmiştir.
Nifuroksazit analogları içeren yeni benzimidazol türevlerinin sentezleri ve antimikrobiyal aktivitelerinin araştırılması
Bu çalışmada yeni Nifuroksazit analogları içeren yeni benzimidazol türevlerinin sentezlenmesi, spektroskopik analizler ile yapılarının doğrulanması, antimikrobiyal ve sitotoksik etkilerinin araştırılması amaçlanmıştır. Günümüzde mikrobik enfeksiyonların tedavisinde kullanılan birçok ilaç bulunmasına rağmen, mikroorganizmaların antimikrobiyal etkili ilaçlara kısa sürede rezistans kazanması, istenmeyen yan etkiler, toksik etkiler ve enfeksiyonlara karşı ideal özelliklere sahip kemoterapötik bileşiklerin henüz geliştirilememiş olması nedeniyle bu alandaki çalışmalar halen devam etmektedir. Bu çalışmada tasarlanan benzimidazol bileşikleri mikrodalga destekli reaksiyonlar sonucu sentez edilecektir. Sentezlenen türevlerin yapıları IR, 1H-NMR, 13C-NMR, Kütle spektroskopik verileri ve Elemental analiz sonuçları ile aydınlatılmıştır. Sentezlenen bileşiklerin antimikrobiyal ve sitotoksik etkileri in-vitro aktivite testleri ile belirlenmiştir. Yapısında 6-florobenzimidazol, hidrazon ve 2-metilfenil grupları taşıyan C44 kodlu bileşik MIC90 ≤1.95 µg/mL değeri ile Escherichia coli O157:H7 ve Escherichia coli'ye karşı en yüksek aktiviteyi göstermiştir. Aynı bileşiğin sitotoksisite testi sonucunda IC50 değerinin MIC90 değerinden 107.81 kat daha yüksek olduğu tespit edilmiştir
Yeni triazolotiyadiazin türevlerinin sentezi ve biyolojik etki çalışmaları
Gliomalar oldukça yüksek öldürme oranıyla merkezi sinir sistemi tümörleri içerisinde insan yaşamı için ciddi bir tehlike oluşturmaktadır. Kanser oluşumuna ve gelişimine yol açan mekanizmalardan birisinin de hücrelerde araşidonik asit metabolizmasında görev alan siklooksijenaz yolağı olduğu düşünülmektedir. Birçok çalışmada, araşidonik asit metabolizmasının baskılanmasının hücrelerde kanser oluşumunu ve gelişimini engellediği gösterilmiştir. Bu çalışmada, ilk olarak indometazin ve tiyokarbohidrazitin çözücüsüz ortamda gerçekleşen reaksiyonu sonucu 4-amino-5-[(5-metoksi-2-metil-1-(4-klorobenzoil)-1H-indol-3-il)metil]-4H-1,2,4-triazol-3-tiyon elde edilmiştir. Daha sonra bu bileşiğin 2-bromoasetofenon türevleri ile reaksiyonu sonucu yeni 3-[5-metoksi-2-metil-1-(4-klorobenzoil)-1H-indol-3-il)metil]-6-(4-sübstitüefenil)-7H-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-tiyadiazin türevleri (1-8) sentezlenmiştir. Elde edilen bileşiklerin yapıları IR, 1H-NMR, 13C-NMR, kütle spektroskopik yöntemleri ve elemental analiz ile aydınlatılmıştır. Elde edilen bileşiklerin T98 insan glioma hücre dizisi üzerinde hücre çoğalmasına etkileri MTT yöntemi ile araştırılmıştır. Ayrıca etkili bileşiklerin apoptoza olası etkileri akım sitometrisi ile; COX-2, kaspaz 3, 8 ve 9, sitokrom c mRNA relatif miktar ölçümleri RT-PCR yöntemi ile yapılmıştır. T98 Hücreleri 24 saat boyunca maddelerin 1, 5, 10, 25, 50 ve 100 µM dozları ile muamele edilmiştir. 3-[5-Metoksi-2-metil-1-(4-klorobenzoil)-1H-indol-3-il)metil]-6-(4-metilfenil)-7H-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-tiyadiazin (8) bileşiğinin 50 ve 100 µM dozlarında hücre yaşam oranlarını sırasıyla %25 ve %40 oranında azalttığı tespit edilmiştir. 8 nolu bileşiğin aynı dozlarında ölçülen apoptoz uyarma yüzdeleri ise kontrole göre (%5) sırasıyla 50 µM doz için % 11 ve 100 µM için % 12 olarak tespit edilmiştir. Ayrıca RT-PCR analizlerinde, 8 nolu bileşiğin kontrol grubuna göre COX-2 mRNA miktarını anlamlı ölçüde azalttığı ve diğer parametrelerde (Kaspaz 3, 8, 9, sitokrom c) anlamlı bir değişikliğe neden olmadığı tespit edilmiştir. Bu çalışma, 8 nolu maddenin COX-2 yolağını baskılayarak doza bağımlı antikanser etki gösterdiğini ortaya koymuştur. Anahtar Kelimeler: Triazol, triazolotiyadiazin, T98 glioma, antikanser, apoptoz, COX-2.
Yeni 5-kloro-6-metoksi-2-[4-(sübstitüe)benziliden]-2,3-dihidro 1H-inden-1-on türevlerinin sentezi ve biyolojik etki çalışmaları
Kanserli hastaların sayısının gün geçtikçe artması nedeniyle, güçlü aktiviteye ve düşük toksisiteye sahip yeni antikanser ajanların geliştirilmesi önem kazanmıştır. Şalkonlar, flavonoit yapısındaki doğal veya sentetik bileşiklerdir. Son yıllarda yapılan çalışmalar, şalkon bileşiklerinin oldukça yüksek antikanser aktiviteye sahip olduklarını göstermektedir. Bu çalışmada, 5-kloro-6-metoksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-onun p-sübstitüe benzaldehit türevleri ile reaksiyonu sonucu yeni şalkon türevleri elde edilmiştir. Sentezlenen bileşiklerin MCF-7 insan meme adenokarsinoma ve HeLa insan serviks karsinoma hücre dizileri üzerindeki sitototoksik etkileri MTT yöntemi ile değerlendirilmiştir. Ayrıca bileşiklerin NIH/3T3 fare embriyonik fibroblast hücre dizisine karşı toksisiteleri araştırılmıştır. 7 no'lu bileşiğin her iki kanser hücre dizisine karşı en fazla sitotoksik etkili bileşik olduğu tespit edilmiştir. Antikanser etkili bileşiklerin her iki kanser hücre dizisi üzerinde DNA sentez inhibisyon etkileri değerlendirilmiştir. 3 no'lu bileşik HeLa hücreleri üzerinde daha fazla DNA sentezi inhibisyonuna neden olurken, 10 no'lu bileşik MCF-7 hücreleri üzerine daha fazla DNA sentez inhibisyonuna neden olmuştur. En aktif bileşiklerin her iki kanser hücre dizisi üzerine apoptotik etkileri araştırılmıştır. 7 ve 10 No'lu bileşikler MCF-7 hücrelerine karşı apoptotik etki gösterirken, 2 ve 3 no'lu bileşikler HeLa hücrelerine karşı en aktif apoptotik bileşikler olarak tespit edilmiştir. Ayrıca 2 no'lu bileşik HeLa hücreleri üzerinde en fazla kaspaz 3 aktivasyonuna neden olan bileşik olarak bulunmuştur.
Bazı yeni benzoksazol türevlerinin sentezi ve antikanser aktivitelerinin incelenmesi
Kanser vücudun çeşitli organ ve sistemlerinde ortaya çıkan karmaşık bir hastalıktır. Dünya çapında kanser kaynaklı ölümlerin 2030 yılına kadar 12 milyona ulaşacağı düşünülmektedir. Yıllar geçtikçe hasta popülasyonun artmasının sebebi ilaçlara karşı gelişen direnç, selektif olmayan anti kanser ajanlar ve ilaçların toksik etkileri ile açıklanabilir. Dolayısıyla, yeni anti kanser ajan geliştirmesine hala ihtiyaç duyulmaktadır. Benzotiyazol yapısı taşıyan Phortress antikanser aktivite gösteren bir ön ilaçtır. Phortress'in aktif metaboliti Aril hidrokarbon reseptörü (Ahr) için güçlü bir agonisttir ve sitokrom CYP1A1 gen ekspresyonu üzerinde değişiklik yapar. Bunun yanı sıra hidrofilik bir halka olan piperazin imatinib ve razoksan gibi bazı antikanser ilaçların yapısında bulunmaktadır. Bu çalışmada, yeni antikanser ajan geliştirmek amacıyla bazı benzoksazol türevleri sentezlenmiştir. Phortress'in yapısında bulunan benzotiyazol yerine biyoizosteri olan benzoksazol getirilmiştir. Polariteyi, hücre membranından geçişi ve antikanser aktiviteyi arttırmak amacıyla yapıya piperazin eklenmiştir. Bileşiklerin sentezleri literatür metotlarına göre gerçekleştirilmiştir. Bileşiklerin yapıları IR, 1H-NMR, 13C-NMR, 2D-NMR ve yüksek çözünürlüklü kütle spektroskopisi ile aydınlatılmıştır. Antikanser aktivite testleri kolon (HT-29), meme (MCF7), akciğer (A549), karaciğer (HepG2) ve beyin (C6) kanseri hücre tipleri üzerinde gerçekleştirilmiştir. 3m ve 3n kodlu bileşiklerin CYP1A1/2 enzimi üzerindeki indüksiyon potansiyelleri araştırılmıştır. 3m ve 3n bileşikleri için biyotransformasyon çalışmaları LCMS-IT-TOF kullanılarak gerçekleştirilmiştir. 3n bileşiği ve bazı metabolitleri için docking çalışması gerçekleştirilmiştir. Anahtar Sözcükler: Benzoksazol, Piperazin, Phortress, Antikanser, CYP1A1
Synthesis and biological evaluation of new cholinesterase inhibitors
Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disorder mostly influencing the elderly and causes death due to dementia. The main pathogenic feature connected with the progression of this multifactorial disease is the weakening of the cholinergic system in the brain. Cholinesterase (ChEs) inhibitors are recognized as one of the most promising targets in the treatment of AD. The inhibition of both enzymes has been approved as an appropriate therapeutic strategy to reduce the symptoms of disease and prevent disease progression; as well. The speed of medication explore has quickened detectably during the recent decade. Despite efforts to discover the original drugs, a radical treatment for this disease has not been found yet. A few drugs are approved by Food and Drug Administration to treat symptoms of AD. These medications are not ready to change or anticipate malady progression, they are, rather, palliative in easing the symptoms of malady. Inspired by what previously mentioned and by using simple and efficient synthetic way, 2-(9-acridinylamino)-2-oxoethyl piperazine/piperidine/morpholinecarbodithioate derivatives incorporating 9-aminoacridine and Donepezil like analogues were synthesized for the targeted modulation of acetylcholinesterase (AChE) and butyrylcholinesterase (BChE) activity. In general, we have achieved our desired aim, thus, eight derivatives demonstrated a specific and promising action against BChE. Furthermore, compound 4n showed probable inhibitory activity against both enzymes. It has been found that the active compounds are well tolerated in the cytotoxicity test. Possible interactions between the lead compound 4n and BChE enzyme were determined by a docking study. The findings obtained within this thesis will contribute to the development of new and effective synthetic anti-Alzheimer compounds and will ideally encourage future screening against AD.
Yeni tiyazol türevlerinin sentezi ve biyolojik etki çalışmaları
Medisinal kimyada, antikanser ve antifungal ilaç tasarlama ve geliştirme çalışmalarında yeni tiyazolil hidrazon türevleri önem kazanmıştır. Bu çalışmada, kinolin halkası taşıyan yeni tiyazolil hidrazon türevleri sentezlenmiştir. Elde edilen bileşiklerin yapıları, IR, 1H NMR, 13C NMR, kütle spektrumları ve elementel analiz ile aydınlatılmıştır. Sentezlenen bileşiklerin antikandidal etkileri disk difüzyon yöntemi ile değerlendirilmiştir. Ayrıca bu bileşiklerin A549 insan akciğer adenokarsinoma, HepG2 insan hepatosellüler karsinoma, MCF-7 insan meme adenokarsinoma ve NIH/3T3 fare embriyonik fibroblast (sağlıklı) hücre dizileri üzerine sitotoksik etkileri MTT yöntemi ile araştırılmıştır. 4-(4-Florofenil)-2-(2-((kinolin-4-il)metilen)hidrazinil)tiyazol (4), 1 mg/mL konsantrasyonda Candida albicans ve Candida krusei'ye karşı antifungal etki göstermiştir. Antikandidal etkinliği nedeniyle, 4 no'lu bileşiğe Ames MPF genotoksisite testi uygulanmıştır. MTT ve Ames MPF testlerinde, 4 no'lu bileşiğin sitotoksik ve genotoksik etki göstermediği tespit edilmiştir. 4-(Naftalen-2-il)-2-(2-((kinolin-4-il)metilen)hidrazinil)tiyazol (10) bileşiğinin A549 ve MCF-7 hücre dizilerine karşı pozitif kontrol olan cisplatinden daha selektif antikanser etki gösterdiği saptanmıştır. Bunun yanı sıra 4-(4-klorofenil)-2-(2-((kinolin-4-il)metilen)hidrazinil)tiyazol (5) bileşiği HepG2 hücre dizisine karşı cisplatinden daha selektif antikanser etki göstermiştir. Selektivite indekslerinin yüksek olması nedeniyle, bu bileşikler ilerleyen araştırma süreçlerine katılmaya aday bileşikler olarak görülmektedir.
Yeni pirazolin türevi bileşiklerin sentezi ve biyolojik aktivitelerinin incelenmesi
Medisinal kimyada, antikanser ilaç tasarlama ve geliştirme çalışmalarında, pirazolin türevi bileşikler büyük önem kazanmıştır. Bu çalışmada, yeni pirazolin türevleri sentezlendi ve bu bileşiklerin AsPC-1 insan pankreatik adenokarsinoma, U87 ve U251 insan glioblastoma hücre dizileri üzerindeki sitototoksik etkileri değerlendirildi. Bu bileşikler arasında, 1-[((5-(4-metilfenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiyo)asetil]-3-(2-tiyenil)-5-(4-klorofenil)-2-pirazolinin (11) AsPC-1 ve U251 hücre dizilerine karşı sırasıyla 16.8 µM ve 11.9 µM IC50 değerleriyle en etkili antikanser ajan olduğu bulundu. Jurkat insan lösemi T-hücre dizisi ve insan periferal kan mononükleer hücreleri arasında 11 no'lu bileşiğin tümör seçiciliği açıkça görülmektedir. Ümit verici antikanser etkisine bağlı olarak, 11 no'lu bileşik U251 hücrelerinde apoptoz/nekroz değerlendirmesi ve DNA kırılma analizi için seçildi. 11 No'lu bileşik uygulanan U251 hücreleri düşük konsantrasyonda (1.5 µM) apoptotik fenotip gösterdi. Bu ligandın DNA-kırma etkinliği cisplatinden daha belirgindi ve bu etkinliği Fe(II)-H2O2-askorbik asit sistemleri ile açıkça arttırıldı. Bu sonuç, DNA kırılması ve hücre ölümü arasındaki ilişkiyi gösterdi. Anahtar Kelimeler: Pirazolin, oksadiazol, antikanser etki, apoptoz, DNA kırılması
Bazı sübstitüe tiyazolil sülfonamit türevlerinin sentezi ve antikanser etkilerinin araştırılması
Sülfonamit türevlerinin son yıllarda antikanser etkisi üzerine yapılan çalışmalar olumlu sonuçlar vermiştir. Aynı şekilde tiyazol türevlerinin de farklı farmakolojik aktivitelere sahip olduğu bilinmektedir. Sülfonamit ve tiyazol halkalarının azot köprüsü ile bağlı olduğu sentez ürünlerinde antikanser etkisi araştırılmıştır. Bunun için sülfonamit tiyoüre türevleri, 1-(benzotiyazol-2-il)-2-bromoetanon veya 2-bromo-1-(1-metil-benzimidazol-2-il)etanon maddeleri ile Hantzsch tiyazol sentezine göre reaksiyona sokularak on adet 4-[(4-sübstitüe tiyazol-2-il)amino]-N-arilbenzensülfonamit türevi elde edilmiştir (Bileşik 1-10). Sentezlenen bu bileşikler sıçan beyin, insan meme ve insan akciğer kanser hücrelerine karşı sitotoksisite testi ve akım sitometrisi yöntemiyle test edilmiştir. Ayrıca bütün bileşiklerin DNA giraz enzim aktivitesi jel elektroforez yöntemi ile incelenmiştir.