Mikrosefalinin eşlik ettiği zihinsel yetmezlik hastalarında ilişkili gen varyantlarının araştırılması

Nadir nörogelişimsel hastalık grubunun önemli bir bileşeni olan sendromik zihinsel yetmezliğe sıkça, mikrosefali bulgusu da eşlik eder. Mikrosefali ve azalan beyin hacmine bağlı bilişsel ve iletişimsel kısıtlılığın yanı sıra gelişim geriliği, hipotoni ve çeşitli dismorfik bozukluklar gibi ek fenotipik özellikler de bu vakalarda gözlemlenmektedir. Zika virüsünün son yıllarda artan görülme sıklığı, dikkati aslında yüzlerce farklı sendromda yer alan primer mikrosefaliye çekmiştir. Bu olguların yarısından fazlası genetik tanıdan yoksundur. Son derece genetik ve klinik heterojenite gösteren hastalıklarda Sanger gibi klasik dizileme yöntemleriyle hastalık ilişkili varyant tespiti mümkün olamayabilir. Yeni nesil dizileme yöntemlerinden biri olan WES, bu tür hastalıklarda yüksek çıktılı veri analiziyle tüm kalıtım modellerinde patojenik varyant keşfini kolaylaştıran güncel bir tekniktir. Ebeveyn akrabalığının ülkemiz gibi yaygın olduğu toplumlarda özellikle resesif etkili genlere bağlı doğumsal anomalilerin görülme riski yükselir. Bu tez çalışmasında akraba veya aynı yöre evliliği bulunan ailelerden toplam 9 sayıda mikrosefali tanısını prenatal veya doğum sırasında almış hastalarla tüm genom genotipledirme ve WES tekniğiyle özellikle nadir ve resesif patojenik değişikliklerin tespiti hedeflenmiştir. Diğer bir hedef de de novo değişimler olmuştur. Çalışmanın neticesinde iki bağımsız ailede MCPH2 ilişkili yeni ve fonksiyon kaybı yaratan WDR62 patojenik varyasyonu tespit edilmiştir. Sonuçlarımız bu varyasyonun ortak bir kurucu ata kaynaklığı olduğunu düşündürmektedir. Farklı bir hastada, literatürde SPG50'yle bildirilmiş bilinen varyant bulunmuştur. İki farklı ailede ise SOX11 ve TRIO genlerinde de novo ve yeni mutasyonlar tespit edilmiştir. Tüm hastalar mikrosefali, ZY, hipotoni ve gelişim geriliği çekirdek fenotipine sahip olup sözü edilen genlerin primer mikrosefali patogenezindeki rolleri dikkat çekmektedir.Bu genlerin hücre bölünmesi, NPC farklılaşmasında rolleri vardır. Ayrıca çalışmamız akraba evliliğine bağlı ailelerde heterozigot ve de novo değişimlerin de göz ardı edilmemesi gerektiğine önemli bir kanıttır.