Triple negatif meme karsinomlarında CCR5,HS1 ve SMM ekspresyon profili ve prognoz ilişkisi

Amaç: İnvaziv meme karsinomu, tüm kanserler içinde 2. sıklıkta olup kadınlarda görülen en sık kanser türüdür. Tüm dünyada kansere bağlı ölüm nedenleri arasında 4. sırada yer almaktadır. Histopatolojik değerlendirme sonucu elde edilen bilgiler ışığında tedavi seçimi yapılmakta olup bu değerlendirme histolojik alt tip, histolojik grad, tümör boyutu, vasküler invazyon ve lenf nodlarının durumunun yanı sıra östrojen reseptörü (ÖR), progesteron reseptörü (PR), insan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2 (HER2/cerbB2) ekspresyonları ve Ki-67 proliferasyon indeksine yönelik yapılan immünhistokimyasal çalışma sonuçlarını içermektedir. Meme karsinomları genel olarak reseptör (ÖR, PR) ve cerbB2 ekspresyonu göstermelerine göre sınıflandırılmaktadır. ÖR, PR ve cerbB2 ekspresyonu göstermeyen grup triple negatif meme karsinomları (TNMK) olarak adlandırılmaktadır. TNMK, hem morfolojik hem de moleküler özellikleri ile heterojen olmakla birlikte çoğunlukla yüksek gradlı ve agresif gidişli tümörleri içermektedir. Standart tedavide sitotoksik kemoterapötikler kullanılmaktadır. Son yıllarda yapılan genetik çalışmalar çerçevesinde yeni moleküler sınıflamalarla birlikte prognoz ve tedavide önem taşıyabilecek, hem tümör hücrelerinde hem de tümör mikroçevresinde ekspresyonu saptanan biyobelirteçler ortaya konmuş ve hedefe yönelik tedaviler önerilmiştir. C-C kemokin ligand 5 (CCL5) ilişkili reseptör (CCR5) ve ligandlarının yüksek ekspresyonunun, tümör gelişim ve yayılım mekanizmasında etkili olması nedeniyle CCR5 bağımlı kemokin yolağı, prognostik belirteç ve potansiyel terapötik hedef olarak dikkat çekmektedir. Hematopoetik kökenli hücrelerde tanımlanmış, kortaktin homoloğu bir protein olan hematopoetik kökenli hücreye spesifik protein-1 (HS1) ve ilişkili proteininin (HAX-1) aşırı ekspresyonu, hematopoetik kökenli malignitelerin yanında over ve larinks karsinomlarında da kötü prognoz ile ilişkili bulunmuştur. Myoepitelyal diferansiyasyon gösteren tümörlerin göstermeyenlere göre daha kötü, bazal fenotipe göre ise daha iyi prognozlu olduğu gösterilmiştir. Çalışmamızda heterojen bir grup olan TNMK'de CCR5, HS1 ve düz kas miyozini (SMM) ekspresyonlarının prognoz ile ilişkisini belirlemek ve bu belirteçleri kullanarak prognozu öngörmeyi amaçlamaktayız. Gereç ve Yöntem: İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Genel Cerrahi Anabilim Dalı ve İstanbul Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü Genel Cerrahi Anabilim Dalı arşiv kayıtlarından, Ocak 2000-Mayıs 2018 tarihleri arasında meme tümörü nedeniyle opere olmuş hasta kayıtlarına ulaşıldı. Oluşturulan listeler İstanbul Tıp Fakültesi Tıbbi Patoloji Anabilim Dalı'na ait bilgisayar ortamında oluşturulmuş arşiv kayıtları ile karşılaştırıldı. Bu kayıtlar içerisinden TNMK grubunda yer alan olgular seçildi. Bloklarına ulaşılan toplam 304 hastaya ait 310 adet tümörden elde edilen dokulardan 39 adet doku microarray bloğu oluşturuldu. Bu bloklardan hazırlanan kesitler üzerinde CCR5, HS1 ve SMM antikorları ile immünhistokimyasal incelemeler gerçekleştirildi. Çalışma grubuna dahil edilen olgulara ait klinikopatolojik özellikler, arşiv kayıtları üzerinden kaydedildi. Uzun süredir muayeneye gelmediği belirlenen hastalara telefon ile ulaşılmaya çalışıldı. Hastaların şikayetleri, evreleri, nüks ve metastaz durumları, aldıkları tedaviler ve sağkalımlarıyla ilgili güncel bilgiler elde edildi. Bulgular: Takip süresi minimum 5 ay, maksimum 239 ay olup ortalama takip süresi 72,61 (medyan 65) ay olan hasta grubunda, hastaların 200'ünün (%65,8) sağ, 104'ünün (%34,2) ölü olduğu belirlendi. Yüz altı (%34,9) olguda lokal nüks ya da sistemik metastaz ile prezante olan hastalık nüksü saptandı. Hastalardan 53'ü (%17) neoadjuvan tedavi almış olup tedaviye minimal yanıtlı ya da yanıtsız olgulardır. Tüm olgularda, 5 ve 10 yıllık genel sağkalım (GS) değerleri, sırasıyla %75,1 ve %58; 5 ve 10 yıllık hastalıksız sağkalım (HS) değerleri ise, sırasıyla %67,1 ve %60,7 olarak belirlendi. GS ve HS değerleri büyük boyutlu tümörlerde, küçük boyutlu tümörlere göre daha düşük olarak belirlendi. GS ve HS değerleri lenf nodu metastazı saptanan olgularda, saptanmayanlara göre daha düşük olarak belirlendi. TNM evresi sağkalımla ilişkili bulunmuş olup evre arttıkça genel sağkalım azalmaktadır. CCR5 pozitifliği ile lenfovasküler invazyon ve lenf nodu metastazı açısından istatistiksel anlamlı fark saptanmadı. CCR5 ekspresyonu ile lokal nüks, sistemik metastaz, GS ve HS arasında istatistiksel olarak anlamlı fark tespit edildi. CCR5 ekspresyonu gösteren olgularda daha yüksek oranda lokal nüks ve sistemik metastaz saptandı. Bu olgularda GS ve HS değerleri, ekspresyon saptanmayan olgulara göre daha düşük izlendi. HS1 immünhistokimyasal incelemesinde, HS1 pozitif olgularda, negatif olgulara göre daha düşük oranda sistemik metastaz saptanmıştır. HS1 pozitif olgularda daha yüksek GS ve HS değerleri saptandı. SMM immünhistokimyasal incelemesinin pozitif-negatifliğinin, boyanan hücre oranının, boyanma yüzdesinin ve H skorunun, lenfovasküler invazyon, lenf nodu metastazı, lokal nüks, sistemik metastaz, GS ve HS ile ilişkileri değerlendirilmiş; SMM immünhistokimyasal incelemesi ile bu veriler arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki tespit edilememiştir. Sonuç: Neoadjuvan tedaviye yanıtsızlık agresif klinik gidişle ilişkili bulunmuştur. Tümör boyutu, lenf nodu metastazı, evre gibi bilinen prognostik parametrelerin yanı sıra GS ve HS değerleri CCR5 pozitif olgularda, CCR5 negatif olgulara göre daha düşük olarak belirlenmiştir. Neoadjuvan tedavisiz olgularda tümör boyutu (>30,26 mm), lenf nodu metastazı ve CCR5 pozitifliği çok değişkenli analizde değerlendirildiğinde her üçü de genel sağkalımı öngörmede bağımsız faktör olarak belirlenmiştir. GS ve HS değerleri HS1 pozitif olgularda, negatif olgulara göre daha yüksek olarak saptanmıştır. SMM immünhistokimyasal incelemesinde, SMM pozitifliği ile prognostik parametreler arasında istatistiksel anlamlı fark saptanmamıştır.