Insights from a 3D culture model : Exploring the synergistic ımpact of tissue stiffness and matrix composition on tumor progression

Hücre Dışı Matris (HDM), temel hücresel süreçleri düzenleyen çok yönlü bir ağdır. Matris, bileşimi ve organizasyonu HDM'nin mekanik ve kimyasal imzasını belirleyen geniş bir protein ve karbonhidrat dizisi içerir. HDM'nin yapısı, fizyolojik olaylarda sıkı bir şekilde modüle edilirken, kimyasal ve mekanik özellikler, malignite sırasında anormal bir şekilde değişir. Çeşitli matris bileşenlerinin aşırı üretimi, çapraz bağlanması ve bununla beraber matrisin yeniden şekillenmesinde yer alan enzimlerin düzensizliği ile meydana gelen akciğer doku sertleşmesi tümör ilerleyişine eşlik etmektedir. Tümör dokularının sertliğinin anormal artışı, mekanik girdilerin biyokimyasal sinyallere dönüştürülmesi için aktivasyonu gerekli olan mekanik olarak duyarlı reseptörler aracılığıyla algılanır. Tümör dokuları sertleştikçe, yüzey reseptörlerinin artan aktivasyonu, kanser hücrelerinin epitelden mezenkimal geçişine yol açar ve kök hücre benzeri özelliklerini destekler. Tümör mikro ortamının biyokimyasal ve biyomekanik özelliklerini temsil etmek, kanser ilerlemesinin modellenmesinde ve terapatik rejimlerin etkinliğinin arttırılmasında son derece önemlidir. Bu nedenle, doku sertleşmesinin ligant bileşimi ve konsantrasyonundan bağımsız olarak değiştirilmesini sağlayan bir in vitro model oluşturmak, sertleşmenin tümör ilerlemesi üzerindeki özgün etkisini incelemek için büyük değer taşımaktadır. Ek olarak, dokuların sertleşmesinin diğer parametrelerden ayrıştırıldığı bir 3D modelde organa özgü doku bileşenlerine göre tümör hücrelerinin in vivo özelliklerini taklit etmek, kapsamlı hastalık modellemesine olanak tanır. Artan doku sertleşmesinin, farklı doku bileşimleriyle etkileşimde bulunan akciğer kanser hücrelerinin malignitesini modüle etme üzerindeki etkisi, bir in vitro 3D kültür modelinde incelenmemiştir. Bu çalışmada, aljinat ve iki farklı hücre dışı matris, hücresizleştirilmiş akciğer ve tümörijenik bazal membran, kullanılarak cifte ağ yapıda hidrojel modelleri oluşturulmuştur. Bu modeller kullanılarak, kanser hücrelerinin EMT aktivasyon ve kök hücresel yeteneklerinin, mikro ortamın sertliği ile matrisin tümörijenik bileşimi arasındaki sinerjik etkileşimler yoluyla desteklendiği ortaya çıkarılmıştır. Ek olarak, mekanotransdüksiyon sürecinin iyi bilinen bir regülatorü olan PI3K geninin yokluğunun, tümör mikro ortamının sertliğinin artmasıyla telafi edilebildiği gösterilmiştir.