Aminoglutethimid'in nöronal hücre hatlarında Steroid Sentezi ve Amiloid βpeptit toksisitesi üzerine etkisi

Progresif ilerleme gösteren Alzheimer Hastalığı(AH), hafıza kaybı ile sonuçlanan geri dönüşümü olmayan nörodejeneratif bir hastalıktır. Nörodejenerasyonu başlatan faktörlerden biri nöronal dokularda Amiloid beta (Aβ) proteininin konsantrasyonundaki artıştır. Aβ gibi toksik ajanlarla indüklenen bazı steroidler hücre ölümü üzerinde doza bağlı koruyucu etkiye sahiptirler. Çok çeşitli ve farklı fizyolojik etkilere sahip steroid hormonları, in vivo koşullarda, kolesterolden yan zincir koparılması, hidroksilasyon ve aromatizasyon reaksiyonları ile oluşabilir. Aminoglutetimid (AMG) uygulama dozuna bağlı olarak steroid sentezini yan zincir koparılması veya aromatizasyon basamağında inhibe edebilir. Bu çalışma ile Aβ toksisitesine karşı AMG uygulamasının hücre canlılığına etkisinin doz bağımlı olarak değerlendirilmesi ve estron, estrodiol, DHEA, pregnenolone sülfat ve androstenedion düzeyleri üzerine etkisinin belirlenmesi hedeflenmiştir. Çalışmamızda feokromasitoma (PC-12) hücre hattı nöroendokrin hücre modeli olarak kullanıldı. Fonksiyonel fragman Aβ25-35 peptit ve AMG uygulamasının hücre steroid düzeylerindeki oluşturduğu değişiklikler ELISA ve LCMS MS yöntemiyle belirlendi. Hücre canlılıkları MTT redüksiyonu yöntemi ve ışık mikroskopisi ile değerlendirildi. 72 saat Aβ25-35 (20uM) uygulaması ile hücre canlılığını kontrol grubuna göre ortalama ~%55 azalttı. Aβ25-35 uygulaması hücre estron ve androstenedion düzeyini artırırken, estrodiol ve DHEA düzeyini azalttı. AMG, Aβ toksisitesi üzerinde doza bağlı kısmi koruyucu etki gösterdi. PC-12 hücre hattında oluşturulan Aβ toksisitesi oluşturulan çalışmamızda hücre içi steroid hormon değişiklerinin olduğu ve bu değişikliklerin hücre canlılığını etkileyebildiği gösterilmiştir. AMG'nin doza bağlı koruyucu etkisi hücre içi kolesterolün steroid sentezine girişinin bloke edilmesine veya Aβ'nın tetiklediği eksitotoksik yolakların inhibisyonuna bağlı olabilir. AMG'nin Aβ toksisitesindeki rolünü daha net olarak ortaya koymak için, hücre içi reseptör modülasyonunu gösterecek mekanistik çalışmalara ihtiyaç vardır.