Bleomisin ile oluşturulmuş deneysel skleroderma modelinde labatinib tedavisinin etkinliği

Skleroderma, endotelyal hasar ve diffüz interstisyel fibroz ile karakterize bir bağ dokusu hastalığı olup, hastalığın seyri sırasında görülen akciğer fibrozi mortalite ve morbititenin en önemli nedenlerinin başında gelmektedir. Sklerodermanın patogenezi tam olarak bilinmemekle birlikte vaskülopati ve immün aktivasyonun patogenezde önemli roller aldığı düşünülmektedir. Lapatinib, 4-anilinoquinoline türevi olan bir tirozin kinaz inhibitörüdür. EGFR-1 ve 2'nin intraselüler tirozin kinaz bölgelerine reversibl olarak bağlanır ve substrat fosforilasyonunu inhibe eder. Böylece, MAPK ve PI3K gibi önemli pek çok yolağın akışını durdurur. Sonuç olarak, hücre siklus ilerlemesi, apoptoz, anjiogenez ve hücre adhezyonunu etkilemektedir. Çalışmamızın amacı, bleomisin (BLM) ile oluşturulmuş deneysel skleroderma modelinde lapatinib uygulamalarının profilaktik ve teröpatik etkinliklerinin belirlenmesidir. Çalışmaya ortalama 6 hafta yaşında ve 20-25 gram ağırlıklarında, 60 adet Balb/c dişi fare alınarak 6 eşit gruba ayrıldı (her grupta n=10). Bleomisin uygulanmayacak olan kontrol grubu farelere (grup A ve grup D), her gün sc fosfat ile tamponlanmış salin (FTS) uygulandı. BLM, FTS içerisinde çözündürülerek, B ve C grubundaki farelere 3 hafta boyunca, E ve F grubundaki farelere 6 hafta boyunca her gün sc 100 L (100 g) dozunda uygulandı. BLM'e ek olarak, C grubu (profilaktik lapatinib) farelere çalışmanın ilk gününden başlayarak, F grubu (teröpatik lapatinib) farelere ise 21. günden başlayarak, çalışma sonuna kadar her gün 30 mg/kg dozunda lapatinib sc yolla günde bir defa uygulandı. A, B ve C grup fareler 3. hafta; D, E ve F grubu fareler 6. hafta sonunda sakrifiye edildi ve yapılacak analizler için doku örnekleri alındı. Doku TGF-β1 ve fibronektin-1 mRNA ekspresyonları RT-PCR yöntemi ile belirlendi. Tekrarlanan subkutan BLM uygulamaları sonucunda; erken ve geç evrede, dermal inflamatuar hücre infiltrasyonu, dermal fibroz ve dermal kalınlıkta artış meydana geldi. Benzer şekilde TGF-β1 ve fibronektin-1 mRNA ekspresyonları belirgin artı. Lapatinibin hem profilaktik hem de teröpatik uygulamalarında TGF-β1, ve fibronektin-1 mRNA ekspresyonları belirgin azaldı. Ek olarak, histopatolojik olarak dermal nekro inflamasyon ve dermal fibrozda gerileme tespit edildi. Sonuç olarak lapatinib BLM ile uyarılmış dermal fibroz modelinde anti-fibrotik etkiler sergileyebilmektedir. Anahtar Kelimeler: Deneysel skleroderma, tirozin kinaz, lapatinib