İşlemsel ilaç yeniden konumlandırma yaklaşımının geliştirilmesi

Hesaplamalı ilaç yeniden konumlandırma, FDA onaylı ilaçları analiz ederek yeni tedavi alanlarını keşfetmeyi amaçlamaktadır. Yeniden ilaç geliştirmenin yüksek maliyeti nedeniyle, onaylanmış bir ilacın başka bir hastalığın tedavisi için yeniden kullanılması, dünyada ölümlere en çok sebep olan kanser tedavisi için önemli bir teknik haline gelmiştir. Bu tez çalışması, ağ teorisine dayalı bir ilaç yeniden konumlandırma yaklaşımı geliştirerek kansere neden olan proteinlerin ekspresyon profillerini değiştirebilecek aday ilaçlar bulmayı amaçlamıştır. Ağ yapısı oluşturulurken literatürden elde edilen protein-protein etkileşim ağı bilgisi kullanılmıştır. Oluşturulan ağ yapısı üzerinde hastalık proteinleri ve bu molekülleri baskılaması muhtemel ilaç adaylarına ait transkriptom profilleri LINCS L1000 projesinden alınmış, bu ağ yapısı üzerinde ayrı ayrı haritalanmıştır. İstatistiksel metotlar kullanılarak bu iki ağın örtüşme puanları hesaplanarak ilaç yeniden konumlandırma yaklaşımı oluşturulmuştur. Geliştirilen ilaç yeniden konumlandırma yaklaşımı akciğer ve meme kanserlerine uygulanmıştır. Hesaplamalarda beş farklı uzaklık metriği (en kısa yol, ağırlıklandırılmış jaccard, öklid, manhattan, canberra) kullanılmıştır. Sonuçlar karşılaştırıldığında en kısa yol algoritmasının diğer metriklerin tahmin ettiği bileşikleri de içerdiği görülmüş ve en kısa yol algoritmasının sonuçları değerlendirmeye alınmıştır. Tüm bileşikler, akciğer kanseri hastalık ağındaki normalleştirilmiş benzerlik puanlarına göre sıralandığında, akciğer kanseri tedavisi için 14 aday, meme kanseri için 36 aday bileşik önerilmiştir. Önerilen aday bileşikler literatür taraması, klinik faz çalışmaları ve benzer ağ tabanlı yaklaşımlarla karşılaştırıldığında ortak bileşiklerin ve faz-II ya da faz-III klinik çalışmalarının (akciğer kanseri için mitoxantrone, dinaciclib ve foretinib, meme kanseri için alvocidib, AT-7519, mocetinostat, entinostat, mitoxantrone ve sunitinib) olduğu bulunmuştur. Literatür taramaları, geliştirilen yaklaşım ile tahmin edilen bileşiklerin her iki kanser türü tedavisi için potansiyel aday bileşikler olabileceğini göstermiştir. Ancak, hem in-vitro deneyler hem de klinik deneylerle bu bileşiklerin doğrulanması önerilmektedir.