RHO-kinaz (ROCK) inhibitörlerinin moleküler modelleme yöntemiyle incelenmesi

Rho-kinaz (ROCK), serin/treonin protein kinaz ailesinin bir üyesi olup yaklaşık 160 kDa ağırlığındadır. Bu enzimin ROCKI ve ROCKII olmak üzere iki izoformu bulunmakta olup, her iki enzimde tüm hücrelerde eksprese edilmektedir. ROCKI'in akciğer, karaciğer, dalak, böbrek ve testiste, ROCKII'nin ise beyin ve kas hücrelerinde daha fazla eksprese edildiği bilinmektedir. Rho ile etkileşerek aktive olan ROCK, düz kas kasılması, hücre büyümesi, adezyonu, migrasyonu, motilitesi, gen ekspresyonu ve apoptozu de içeren birçok farklı hücresel fonksiyonlarda etkili olmaktadır. Bu etkileri ile kanser hücrelerinin invazyon ve metastatik aktivitelerini düzenlemektedir. ROCK inhibitörleri ile bu hücresel fonksiyonların azaltıldığı ve kanser hücrelerinde metastazın baskılandığı gösterilmiştir. Bu çalışma ile ROCKI ve ROCKII enzimlerine karşı deneysel çalışmalar sonucunda terapötik potansiyel gösteren 156 adet inhibitör yapının moleküler doking çalışması ile atomik seviyede etkileşim mekanizmalarının belirlenmesini amaçlanmıştır. Bu analiz sonucunda, her iki enzime özgü etkileşim bölgeleri belirlenmiş olup, ROCKI için Val90, Lys105, Val137, Asp160, Asp202, ROCKII için ise Arg100, Ala119, Lys121, Ala213 ve Asp218 aminoasitlerinin daha yaygın etkileşimde bulunduğu gözlemlenmiştir. Bu bilgiler doğrultusunda, enzimlerin belirlenen etkileşim bölgesine yönelik daha etkin ve spesifik ROCK inhibitörlerinin geliştirilmesiyle ROCK'ın görev aldığı hastalıkların tedavi edilmesine imkan sağlanabilecektir.