Sıçanlarda hareket kısıtlama stresinin torasik aortanın yapı ve işlevlerinde oluşturduğu glikasyon/lipoksidasyon-temelli değişiklikler üzerine doksisiklinin dozla ilişkili etkileri

Doksisiklin matriks metalloproteinaz (MMP) enzimlerini inhibe eder. MMP'ler ekstraselüler matrikste çeşitli proteinlerin yıkımına yol açan, çeşitli hastalık ve durumlarda etkili rolleri olan enzimlerdir. Doksisiklin aynı zamanda sistemik ve vasküler oksidatif stresi de azaltır. Doksisiklinin yüksek kan glikozunun protein, lipoprotein ve/veya nükleik asitlerle non-enzimatik glikasyonunu engelleyerek ileri glikasyon son ürünleri (AGE; Advanced Glycation Endproducts)'nin oluşumunu azaltır. Karboksimetillizin (CML) AGE ve ileri lipoperoksidasyon son ürünleri (ALE) yolağının ortak son ürünlerindendir. CML oluşumunun, diyabet (DM), yaşlanma, hiperlipidemi, sigara içme, hipertansiyon, inflamasyon, Alzheimer gibi hastalıklarla da ilişkili olduğu bilinmektedir. Doksisiklin hücreyi stres ve apoptozise karşı korur. Stres hormonları hiperglisemik hormonlardır. Hiperglisemi oksidatif stresi tetikler. Biyokimyasal kökenli olan tüm stresler gibi davranışsal stres de oksidan hasara sebep olur. Hareket kısıtlama stresi dislipidemi, karbonhidrat metabolizmasında bozukluk, nitrik oksit (NO) üretiminde azalma, ateroskleroz ve antioksidan durumda dengesizlik sonucu oksidan hasara yol açar. Kronik strese maruziyetin de oksidatif stresi artırarak lipit peroksidasyonunu artırması, yol açacağı yüksek kan şekeri düzeyleriyle protein glikasyonunu artırması ve sonuçta AGE ve ALE düzeylerini yükseltmesi beklenir. Bu durumda, doksisiklin, hareket kısıtlaması stresine maruz kalmış sıçanlarda oksidatif hasara ve protein glikasyonuna karşı koruyucu olacaktır. Bu çalışma, davranışsal stresin, kardiyovasküler sistemde ileri glikasyon ve lipoperoksidasyon son ürünlerinin birikimi ile sonuçlanıp sonuçlanmadığını yapısal ve işlevsel olarak ortaya koymak ve bu süreçte doksisiklinin doza bağımlı koruyucu etkisini belirlemek amacı ile 48 adet erkek Sprague Dawley sıçan üzerinde gerçekleştirildi. Sıçanların vücut ağırlıkları (VA), kan şekeri ve HbA1c düzeyleri değerlendirildi. İzole torasik aorta preperatları endotel ve düz kas işlevleri açısından izole organ banyosu sisteminde değerlendirildi. MMP aktiviteleri jelatin zimografi yöntemi ile ölçüldü. Oksidan/anti-oksidan durum belirteci olarak glutatyon ve malondialdehit derişimleri saptandı. İmmunohistokimyasal boyama ile AGE/ALE varlığı, apoptozis, anjiyogenez değerlendirildi. Uygulamaların davranışlar üzerine etkisini belirlemek için Açık Alan ve Yükseltilmiş Artı Labirent testleri uygulandı. Kronik stres uygulaması VA kaybına yol açtı. Akut stres kan şekeri değerlerini artırdı. Yapılan uygulamalar, glikasyonu artırmamaları nedeniyle HbA1c değerlerini değiştirmedi. Kronik stres, sıçan izole torasik aortalarında endotel hasarı yanında düz kasta gevşemeyi artırıcı bir etki yarattı. Bu etki üzerinde doksisiklin 15 mg/kg/gün dozunda koruyucu olurken, 30 mg/kg/gün dozunda ise stres ile benzer etkiler oluşturdu. Doksisiklin 30 mg/kg/gün uygulaması genel olarak stres ile aynı yönde etki gösterdi. Düşük doz doksisiklinin anti-oksidan, yüksek doz doksisiklinin ise oksidan etki eğiliminde olduğu saptandı. Kronik stres proMMP-2 ve MMP-9 aktivitelerini artırdı. Doksisiklinin her iki dozu MMP-2 aktivitesini inhibe etti. Yapılan davranış testleri ile stres uygulamalarının anksiyete eğilimini artırdığı 15 mg/kg/gün dozunda doksisiklin uygulamasının ise anksiyeteye karşı koruyucu eğilim oluşturduğu saptandı. Anahtar kelimeler: Doksisiklin, hareket kısıtlama stresi, aorta, karboksimetillizin, matriks metalloproteinazlar.