Serviks skuamöz hücreli kanser hücre serilerinde sisplatin ile eş zamanlı radyoterapiye eklenen metformin'in radyoduyarlılaştırıcı rolünün araştırılması

Serviks kanseri tedavisi sürecinde çeşitli mekanizmalarla radyoterapi (RT) ve sisplatine karşı direnç gelişmektedir. Metforminin kanser hücreleri üzerinde antiproliferatif etkisi olduğunu ve RT ile birlikte uygulandığında radyoduyarlılığı arttırdığını gösteren çalışmalar olsa da serviks kanserinde RT ile eş zamanlı sisplatin uygulamasına metformin eklendiğinde tümör kontrolünün artıp artmadığı ile ilgili veri bulunmamaktadır. Bu amaçla, insan serviks kanseri hücre dizisi HeLa hücrelerinde metforminin tek başına radyoduyarlılaştırıcı etkisi, sisplatin ile eş zamanlı uygulamasındaki etkisi ve 5' adenozin monofosfat (AMP) ile aktive edilen protein kinaz (AMPK) aktivasyonu/inhibisyonu ile radyoduyarlılığın değişip değişmediği bu çalışmada araştırılmıştır. Metforminin iyonizan radyasyon varlığında sisplatin sitotoksisitesini arttırmadığı gösterilmiştir (sisplatin ile kıyaslandığında, p>0.05). Özellikle yüksek iyonizan radyasyon dozlarında sisplatinin radyoduyarlılaştırıcı etkinliğinin azaldığı gösterilmiştir. Yüksek iyonizan radyasyon dozunda hem sisplatin hem de metformin tek başlarına radyoduyarlılaştırıcı etkileri devam etmesine rağmen (hem sisplatin hem de metformin kontrol ile kıyaslandığında, p<0.01) sisplatine metformin eklenmesi radyoduyarlılığı arttırmamaktadır (sisplatin ile kıyaslandığında, p>0.05). AMPK inhibitörü olan dorsomorfinin tüm iyonizan radyasyon dozlarında sisplatinin etkinliğini arttırarak AMPK aktivatörü olan A769662 ve metforminden daha potent bir radyoduyarlılaştırıcı ajan olduğu gösterilmiştir. A769662'nin sisplatinden 24 saat önce uygulanması ile hücre içinde artan AMPK'nın sisplatine direnç oluşturduğu, ancak eş zamanlı uygulamada bu etkinin gözlenmediği görülmüştür. Metformin, sisplatin, A769662 ve dorsomorfinin iyonizan radyasyona duyarlılık üzerine etkileri hücre hasar ve hasar tamiri proteinleri ve hücre siklus duraklaması incelenerek desteklenmiştir.