Sisplatinle indüklenen periferal nöropati modelinde mitokondriyal ATP duyarlı potasyum kanal agonisti diazoksitin etkisinin araştırılması

Kanser tedavisinde platin ilaçların, özellikle sisplatinin, en etkili tedaviler arasında yer aldığı gösterilmiştir. Bununla birlikte, ilacın ciddi yan etkileri vardır. Sisplatinin sitotoksik etkileri nedeniyle kullanımı sınırlıdır. Kanser kemoterapisinde en kısıtlayıcı faktörlerden biri nörotoksisitedir. Bu çalışmada, bir periferal nöropati modelini indüklemek için kronik sisplatinuygulaması 3 mg/kg olarak 5 hafta boyunca haftada bir kez intraperitoneal (i.p) olarak uygulanmıştır. Diazoksit, mitokondriyal ATP'ye duyarlı potasyum kanalının seçici bir aktivatörüdür. Diazoksitin sisplatin nöropatisi üzerindeki olası etkilerini belirlemek için bu çalışmada 5 mg/kg ve 35 mg/kg dozlarında 5 hafta boyunca her gün i.p olarak uygulanarak davranışsal nosiseptif deneyler, sinir iletim hızı değerlendirmeleri, oksidatif stres belirteçleri ve proinflamatuar sitokin düzeylerinin yanı sıra hematoksilen-eozin ve masson trikrom boyama ve immunoblot çalışması yapılmıştır. Ek olarak, diazoksit ile sisplatinin birlikte uygulanmasının, sisplatinin antitümöral aktivitesi üzerindeki olası etkisi, sitotoksisite deneyleri ile in vitro olarak değerlendirilmiştir. Sisplatine maruz kalan hayvanlarda mekanik allodini (p<0.001), termal hipoaljezi (p<0.001), motor disfonksiyon (p<0.01) bulunmuştur. Ayrıca siyatik sinirin motorik ileti hızını azaltmıştır (p<0.05) ve CMAP latens süresini (p<0.01) uzatmıştır. Biyokimyasal olarak oksidatif stres belirteçlerinden TOK (p<0.001) ve proinflamatuar sitokin belirteçlerinden TNF-alfa (p<0.001) ve IL-6 (p<0.001) seviyesinin kontrol grubuna kıyasla yüksek olduğu bulunmuştur. Histopatolojik değerlendirmede akson dejenerasyonu, ödem ve fibrozis saptanmıştır. Diazoksit tedavisi ile, sisplatinin neden olduğu bu yan etkilerin hafiflediği tespit edilmiştir. In vitro deneylerde, diazoksitin, sisplatinin antitümöral etkinliğini azaltmadan iyileştirici etkilere sahip olduğu bulunmuştur (p<0.0001). Sonuç olarak, diazoksitin sisplatin nöropatisinin semptomlarını davranışsal, elektrofizyolojik, biyokimyasal ve histopatolojik olarak iyileştirdiği tespit edilmiştir. Anahtar Kelimeler: Sisplatin nöropatisi, diazoksit, ATP duyarlı potasyum kanalları, sinir ileti hızı, in vivo deneyler