Prof. Dr. Ayhan Doğukan danışmanlığındaki tezler
12 tez · Fırat University
Yüksek yağlı diyet ile beslenen sıçanlarda krom histidinat izomerlerinin böbrek SGLT-2, NOX4, L-FABP, HO1, Nrf2, KIM-1 VE NFKB düzeyleri üzerindeki etkisi
Böbrek fonksiyon bozukluğu son dönemde giderek artan oranda görülmektedir. Günümüzde obezitenin böbrekler üzerine olumsuz etkisi de aynı şekilde ilgi çekmektedir. Böbrek fonksiyon bozukluğunun tedavisi diyaliz yöntemleri de dâhil olmak üzere yoğun bir emek ve maddi yük gerektirdiğinden böbrek fonksiyon bozukluğu gelişmeden risk grubunda gerekli önlemler alınmalıdır. Krom (Cr), bir eser element olup, lipit ve karbonhidrat metabolizmasının düzenlenmesinde önemli rol oynamaktadır. Dolayısıyla obezite ile ilişkili böbrek hasarının önlenmesinde yararlı olabilir. Bu çalışmanın amacı kromun organik formu olan krom histidinatın (CrHis) yüksek yağlı diyet ile beslenen sıçanlarda böbrek fonksiyonlarına olası etkisini incelemek ve böbrekte SGLT-2, NOX4, L-FABP, HO1, Nrf2, KIM1 ve NfkB protein düzeyleri üzerine olan etkilerini araştırmaktır. Çalışmada, 42 adet Sprague-Dawley ırkı sıçan rastgele altı gruba (n=7) ayrıldı. Sıçanlar 1: standart diyet ile beslenen (Kontrol); 2:Yüksek Yağlı Diyet (YYD) ile beslenen 3: YYD ile CrHis saflaştırılmış izomer 1 (CrHis1); 4: YYD ile CrHis ile saflaştırılmış izomer 2 (CrHis2); 5: CrHis ile saflaştırılmış izomer 3 (CrHis3); ve 6: YYD ile üç izomer CrHis (CrHisM) karışımı ile beslenenler şeklinde gruplandırıldı. CrHis izomerleri farklı kaynaklardan sağlanmasına karşın sıçanlara aynı miktarda Cr (10 μg elementel Cr/kg CA/gün) verildi. Deneme sonunda, ratların böbrek dokuları analiz için alındı. Sodyum glukoz transporter 2 (SGLT-2), NADPH oksidaz (NOX4), Karaciğer tipi yağ asidi bağlayıcı protein (L-FABP), Hemoksijenaz1 (HO1), Nükleer faktör eritroid 2 ile ilişkili faktör 2 (Nrf2) ve Nükleer faktör kappa B (NfkB) düzeyleri Western blot yöntemi ile Böbrek Hasarı Molekülü-1 (KIM-1) ise Eliza ile tespit edildi. YYD ile beslenen sıçanların kontrol gruplarına göre böbrek dokularında L-FABP, NFĸB, NOX-4 proteinleri ve KIM-1 düzeylerinde artış gözlemlenirken; HO-1, Nrf2 ve SGLT-2 protein düzeylerinde azalma gözlemlenmiştir. CrHis formlarının uygulandığı sıçanlarda YYD gruplarına göre L-FABP, NFĸB, NOX-4 ve KIM-1 düzeylerinde azalma gözlemlenirken; HO-1, Nrf2 ve SGLT-2 düzeylerinde artış gözlemlenmiştir. Sonuç olarak, YYD ile beslenen ratlarda diyete CrHis eklenmesi, YYD ile oluşan oksidatif stress ve inflamasyonu baskılayarak böbrek hasarını önleyebilir. Anahtar Kelimeler: Böbrek Hasarı, Yüksek Yağlı Diyet, SGLT-2, NOX4, L-FABP, HO1, Nrf2, KIM-1 ve NFĸB
Vitaminlerin bir kombinasyonu olan rejuveinix'in lipopolisakkarid-galaktozamin kaynaklı septik şok modelinde böbrek hasarı ve inflamatuar yanıt üzerindeki koruyucu rolü
Çoklu organ yetmezliğine neden olan sepsis, dünya çapında yoğun bakım ünitelerinde yaygın olarak görülen, morbidite ve mortalitenin en sık nedenidir. Bu çalışmada antiinflamatuvar, antioksidan ve renal koruyucu etkileri olan rejuveinix'in sepsis ve sepsis ilişkili akut böbrek hasarında tedavi edici etkilerini araştırmayı amaçladık. Çalışmamız Fırat Üniversitesi 'Hayvan Deneyleri Yerel Etik Kurulu' onayı sonrasında 40 adet erkek BALB-c fare (yaş: 8 haftalık) randomize olarak 4 gruba ayrılarak yapıldı. Kontrol, LPS+GaIN, LPS+GaIN+RJX 2.5 ve LPS+GaIN+RJX 5 grupları oluşturuldu. LPS+GaIN grubu, lipopolisakkarid-galaktozamin septik şoka sokuldu. LPS+GaIN+RJX 2.5 grubu RJX 2.5 ml/kg, LPS+GaIN+RJX 5 grubu RJX 5 ml/kg ile tedavi edildi. Çalışmamızda böbrek fonksiyon testleri; BUN, kreatinin, proinflamatuar sitokinler; TNF-alfa, IL-1ß, IL-6, TREM-1, oksidatif belirteçler; serum ve böbrek dokusunda MDA, antiinflamatuvar sitokin; SIRT-1 düzeylerine bakıldı. Kontrol, LPS+GaIN, LPS+GaIN+RJX 2.5 ve LPS+GaIN+RJX 5, grubu verileri TNF-alfa, IL-1ß, IL-6, TREM-1, SIRT-1, BUN, kreatinin, serum ve böbrek MDA düzeyleri açısından karşılaştırıldığında tüm gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmıştır (p<0.05). LPS+GaIN grubu kontrol grubu ile karşılaştırıldığında TNF-alfa, IL-1ß, IL-6, TREM-1, BUN, kreatinin, serum ve börek MDA düzeylerinde anlamlı şekilde artış, SIRT-1 düzeyinde anlamlı şekilde azalış gözlendi (p<0.05). LPS+GaIN+RJX 2.5 ve LPS+GaIN+RJX 5 gruplarında bu parametrelerde tersi yönünde değişiklikler saptandı. LPS+GaIN+RJX 5 grubunda bu değişiklikler daha belirgin saptanmıştır (p<0.05). Böbrek dokularının histopatolojik incelemesinde de rejuveinix ile tedavi ettiğimiz gruplarda inflamatuvar hücrelerde ve hidropik dejenerasyonda azalma saptanmıştır. Bu çalışmada rejuveinixin sepsis ve sepsis ilişkili akut böbrek hasarında antinflamatuvar, antioksidan ve renal koruyucu etkilerinin olduğunu ve yüksek dozda bu etkilerinin daha belirgin olduğunun sonucuna vardık. Anahtar kelimeler: Lipopolisakkarit, Sepsis, Böbrek Hasarı, Rejuveinix
Sisplatin uygulanan sıçanlarda rejuveinix formülasyonunun böbrek hasarı üzerine etkisi
Sisplatin antikanserojenik bir madde olup kanser tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır. Bu çalışmada antioksidan, antiinflamatuvar ve renal koruyucu etkileri olan rejuveinix'in sisplatin ilişkili akut böbrek hasarında tedavi edici etkilerini araştırmayı amaçladık. Çalışmamız Fırat Üniversitesi 'Hayvan Deneyleri Yerel Etik Kurulu' onayı sonrasında 40 adet erkek wistar albino/sprague dawley sıçan (her grupta n=10; yaş: 6/8 haftalık) randomize olarak 4 gruba ayrılarak yapıldı. Kontrol, Sisplatin, Rjx, Sisplatin+Rjx grupları oluşturuldu. Sisplatin grubuna sisplatin verilerek renal hasar oluşturuldu. Sisplatin+RJX grubu 7 mg/kg RJX ile tedavi edildi. Çalışmamızda böbrek fonksiyon testleri; BUN, kreatinin, proinflamatuar sitokinler; NF-kB, COX-2, oksidatif belirteçler; serum ve böbrek dokusunda MDA, antiinflamatuvar sitokin; Nrf-2, HO-1 düzeylerine bakıldı. Kontrol, Sisplatin, RJX ve Sisplatin+RJX grubu NF-kB, COX-2, Nrf-2, HO-1, BUN, kreatinin, serum ve böbrek MDA düzeyleri açısından karşılaştırıldığında tüm gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmıştır (p<0.05). Sisplatin grubu kontrol grubu ile karşılaştırıldığında NF-kB, COX-2, BUN, kreatinin, serum ve böbrek MDA düzeylerinde anlamlı şekilde artış, Nrf-2, HO-1 düzeylerinde anlamlı şekilde azalış gözlendi (p<0.05). RJX ve Sisplatin+RJX gruplarında bu parametrelerde tersi yönünde değişiklikler saptandı (p<0.05). Böbrek dokularının histopatolojik incelemesinde rejuveinix tedavisi verdiğimiz gruplarda hidropik dejenerasyonda ve inflamatuvar hücrelerde azalma saptanmıştır. Bu çalışmada rejuveinixin sisplatin ilişkili akut böbrek hasarında antioksidan, antinflamatuvar ve renal koruyucu etkilerinin olduğunun sonucuna vardık.
Ratlarda fruktoz ile oluşturulmuş metabolik sendrom modelinde enalaprilin böbrek fonksiyonları üzerine koruyucu etkisi
Metabolik sendrom, insülin direnci, hiperinsülinemi, dislipidemi, hipertansiyon ve obezite ile karakterize bir tablodur. Yakın bir zamanda diyetsel fruktoz tüketiminin obeziteye ve metabolik sendrom ile ilişkili diğer anormalliklere neden olan bir çevresel faktör olduğu öngörülmüştür. Yüksek fruktoz tüketimiyle oluşturulmuş deneysel metabolik sendrom modellerinde ratlarda hipertansiyon, hipertrigliseridemi, hiperinsülinemi ve insülin direnci görülmüştür. Geleneksel olarak renin-anjiotensin sistemi, renal ve kardiyovasküler sistem üzerine fizyolojik ve patofizyolojik etkilere sahip bir sistemdir. Bu sistemin aktivasyonu sonucunda vazokonstriksiyon yoluyla kan basıncı artar, renal tübüler ve glomerüler fonksiyon değişir. Bu sistemin bloke edilmesi nefropatisi olan hastalarda renal fonksiyonun bozulmasını önler. Enalapril bir anjiotensin dönüştürücü enzim inhibitörü'dür. Enalapril ve bu gruptaki diğer ilaçlar, anjiyotensin-I'i anjiyotensin-II'ye hidrolize eden dönüştürücü enzim dipeptidil karboksipeptidazı inhibe ederler. Bu çalışmanın amacı, ratlarda fruktoz ile oluşturulmuş deneysel metabolik sendrom modelinde, bir anjiotensin dönüştürücü enzim inhibitörü olan enalapril'in böbrek fonksiyonları, plasma lipid düzeyleri ve bazı hücre içi yolak belirteçleri üzerine potansiyel koruyucu etkilerini ortaya koymaktır. Çalışmaya 8 haftalık, 28 adet Wistar Albino ırkı erkek ratlar alındı. Bu ratlar rastgele 4 gruba ayrıldı; 1. grup kontrol (standart diyetle beslenen grup), 2. grup fruktoz grubu (fruktozca zengin diyet [%60 fruktoz] ile beslenen grup), 3. grup enalapril grubu (standart diyet ile beslenen ve içme suyuna enalapril [10 mg/kg/gün] uygulanan grup), 4. grup fruktoz ve enalapril grubu (fruktozca zengin diyet ile beslenen ve içme suyuna enalapril uygulanan grup) olarak belirlendi. 8 hafta sonunda ratlar sakrifiye edildi. Kan örnekleri; böbrek fonksiyon testleri, karaciğer fonksiyon testleri ve lipid düzeyleri için, böbrek ve karaciğer doku örnekleri ise Western blot analizler ve histopatolojik uygulamalar için toplandı. Böbrek dokusunda TGF-β, TNF-α, NF-κB, IL-6, Smad-3 protein ekspresyonları Western blot ile ölçüldü. Yüksek fruktozla beslenen ratlarda enalapril uygulaması serum glukoz, total kolesterol, LDL, trigliserid, AST, ALT ve kreatinin düzeyleri üzerinde olumlu etki gösterirken, HDL, BUN, ürik asit parametreleri üzerine anlamlı etki göstermemiştir. Yüksek fruktozla beslenen ratlarda enalapril uygulaması karaciğer dokusunda hepatosellüer nekroz, sinüzoidal dilatasyon, portal inflammasyon bulguları üzerinde iyileştirici etki göstermiştir. Böbrek dokusunda ise tübüler vakuolizasyon, tübüler dilatasyon ve interstisyel inflamasyon üzerinde olumlu etkisi olmuştur. Enalapril uygulaması yüksek fruktoz ile beslenen ratlarda sadece fruktoz ile beslenen ratlara göre TGF-β, IL-6, Smad-3 ekspresyonlarını anlamlı şekilde düşürüken, NF-κB, TNF-α ekspresyonlarında anlamlı değişikliğe yol açmamıştır. Sonuç olarak yüksek fruktozla beslenme karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri ve histopatolojisi üzerinde kötüleştirici ve yıkıcı etkiler gösterirken enalapril uygulmasının bu etkileri iyileştirdiği görülmüştür. Bu sonuçlarla, RAS sistemini bloke etmenin metabolik sendromda önemli bir tedavi modalitesi olduğu kanısına varılabilir. Anahtar Kelimeler: Metabolik sendrom, fruktoz, enalapril, böbrek fonksiyonları
Ratlarda fruktoz ile oluşturulmuş metabolik sendrom modelinde allopurinolun böbrek fonksiyonları üzerine koruyucu etkisi
Metabolik sendrom (MS), hiperglisemi, dislipidemi, hipertansiyon ve abdominal obezitenin bir arada bulunduğu metabolik bozukluktur. Tüm dünyada, beslenme alışkanlıklarının değişmesi, abdominal obezitenin ve sedanter hayatın artması sonucu MS gün geçtikçe daha ciddi bir sorun haline gelmektedir. Hiperüriseminin obezite, dislipidemi, hiperglisemi ve hipertansiyon gibi metabolik sendrom komponentleri ile ilişkisi tanımlanmıştır. Diyabet ve obezite düşük dereceli inflamasyon durumlarıdır. Artmış yağ dokusu, adipokinlerin salınımını tetiklemekte ve reaktif oksijen türleri sentezi aracılığıyla renal hasara neden olmaktadır. Birçok çalışmada fruktoz tüketiminin hiperürisemi, albuminüri ve progresif böbrek hasarı ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Ürik asit oluşumunda rol oynayan ksantin oksidazın arterlerin endotel tabakasında ve düz kas hücrelerinde bulunduğu gösterilmiştir. Lokal olarak üretilen ürik asitin de serbest radikal üretimini arttırmak suretiyle endotel hasarına neden olduğu ileri sürülmüştür. Allopürinol, pürin bazlarının yıkılması sonucu meydana gelen hipoksantinin ürik asite dönüşümünden sorumlu olan ksantin oksidaz enzimini inhibe ederek ürik asit oluşumunu engeller. Çalışmanın amacı, ratlarda fruktoz ile oluşturulmuş deneysel metabolik sendrom modelinde, bir ksantin oksidaz enzim inhibitörü olan allopurinolun böbrek fonksiyonları, plasma lipid düzeyleri ve bazı yücre içi yolak belirteçleri üzerine potansiyel koruyucu etkilerini ortaya koymaktır. Çalışmaya 8 haftalık, 28 adet Wistar Albino ırkı dişi ratlar alındı. Bu ratlar rastgele olarak 4 gruba ayrıldı: 1. grup kontrol [standart diyetle beslenen grup], 2. grup fruktoz grubu [fruktozca zengin diyet (%60 fruktoz) ile beslenen grup], 3. grup allopurinol grubu [standart diyet ile beslenen ve içme suyuna allopurinol (20 mg/kg/gün) uygulanan grup], 4. grup fruktoz ve allopurinol grubu [fruktozca zengin diyet (%60 fruktoz) ile beslenen ve içme suyuna allopurinol (20 mg/kg/gün) uygulanan grup] olarak belirlendi. 8 hafta sonunda ratlar sakrifiye edildi. Kan örnekleri; böbrek fonksiyon testleri, karaciğer fonksiyon testleri ve lipid düzeyleri için, böbrek ve karaciğer doku örnekleri ise Western blot analizler ve histopatolojik uygulamalar için toplandı. Böbrek dokusunda TGF-β, TNF-α, NF-κB, IL-6, Smad-3 protein ekspresyonları Western blot ile ölçüldü. Yüksek fruktozla beslenen ratlarda allopurinol uygulaması üre, kreatinin, HDL, AST, ALT, ürik asit düzeylerine olumlu etki gösterirken, total kolesterol, LDL, glukoz ve trigliserit seviyeleri üzerine anlamlı etki göstermemiştir. Yüksek fruktozla beslenen ratlarda allopurinol uygulaması karaciğer dokusunda hepatosellüer nekroz, sinüzoidal dilatasyon, portal inflammasyon bulguları üzerinde iyileştirici etki göstermiştir. Böbrek dokusunda ise tübüler vakuolizasyon, tübüler dilatasyon ve interstisyel inflamasyon üzerinde olumlu etkisi olmuştur. Allopurinol uygulaması sadece fruktoz ile beslenen ratlara göre TGF-β, IL-6, NF-κB, TNF-α ekspresyonlarını anlamlı şekilde düşürüken, Smad-3 ekspresyonunda anlamlı artışa yol açmıştır. Sonuç olarak yüksek fruktozla beslenme karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri ve histopatolojisi üzerinde kötüleştirici ve yıkıcı etkiler gösterirken allopurinol uygulmasının bu etkileri iyileştirdiği görülmüştür. Ürik asit düzeyini azaltmanın metabolik sendromda önemli bir tedavi modalitesi olduğu kanısına varılabilir. Anahtar Kelimeler: Metabolik sendrom, fruktoz, allopurinol
Diyabetik nefropati hastalarında betatrofin ve serebellin düzeylerinin karşılaştırılması ve insülin direnci ile ilişkilerinin değerlendirlmesi
Diyabetik nefropati dünyada ve ülkemizde son dönem böbrek yetersizliği nedenleri arasında birinci sırada yer almaktadır. ABD'de düzenli diyaliz tedavisine giren hastaların % 40'ını DM'ye bağlı SDBY oluşturmaktadır. Ülkemizde'de Türk Nefroloji Derneği 2009 verilerine göre diyaliz hastaları arasında DM % 35 ile SDBY nedenleri arasında birinci sırada yer almaktadır. Bu çalışmada diyabetik nefropati hastalarında betatrofin ve serebellin moleküllerinin diyabetik nefropati patofizyolojisindeki etkilerini ve insülin direnci ile olan ilişkilerini aydınlatmaya çalışıldı. Fırat Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Nefroloji Bilim Dalı Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları ve Genel Dahiliye Bilim Dalı polikliniklerinde yapılan bu çalışmaya diyabetik nefropatili kbysi olan ya da olmayan 50 hasta, tip1 ya da tip2 DM li 50 hasta ve 50 tane sağlıklı kişiden oluşan kontrol grubu dahil edildi.Hastalar Diyabetik nefropatili hastalar, Diyabetes mellituslu hastalar ve sağlıklı bireylerden oluşan (kontrol) 3 gruba ayrıldı. Hastalardan kan ve idrar örneği alındı. Diyabetes mellituslu ve sağlıklı bireylerden de kan ve idrar örneği alındı. Mevcut numunelerden betatrofin, serebellin, HOMA-IR düzeyleri çalışıldı. Gruplar arası karşılaştırma yapıldı. Betatrofin ve serebellin düzeyleri kan ve idrarda karşılaştırıldı. Serum betatrofin düzeyi diyabetik nefropatili hastalarla, sağlıklı kontrol grubu karşılaştırıldığında betatrofin düzeyi artmış bulundu istatistiksel olarak anlamlı fark saptandı (p<0,05). Diyabetes mellituslu hastalarla karşılaştırıldığında azalmış bulundu istatistiksel olarak anlamlı fark saptandı (p<0,05). Diyabetes mellituslu hastalarla kontrol grubu karşılaştrıldığında istatistiksel olarak anlamlı olacak şekilde betatrofin düzeyi artmış bulundu (p<0,005). İdrar betatrofin düzeyleri diyabetik nefropatili hastalarla sağlıklı kontrol grubu karşılaştırldığında betatrofin seviyesi azalmış, ancak bu fark istatistiksel anlamlılık göstermemiştir (p>0,05). Diyabetik nefropatili hastalarla diyabetes mellituslu hastalar karşılaştırıldığında betatrofin seviyesi artmış istatistiksel olarak anlamlı fark saptandı (p<0,005). Diyabetes mellituslu hastaların idrar betatrofin seviyeleri kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı olacak şekilde azalmış bulunmuştur (p<0,05). Serum serebellin düzeyleri her iki hasta grubunda, sağlıklı kontrol grubuyla karşılaştırıldığında artmış bulunmasına rağmen istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı (p>0,05). İdrar serebellin düzeyleri diyabetik nefropatili hastalarla sağlıklı kişiler karşılaştırıldığında serebellin düzeyi artmış bulundu, istatistiksel olarak anlamlı fark saptandı (p<0,005). Diyabetes mellituslu hastalarla karşılaştrıldığında artmış olarak bulundu, ancak istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı (p>0,05). İdrar serebellin düzeyi diyabetes mellituslu hastalarla sağlıklı kontrol grubu karşılaştrıldığında serebellin seviyelerinde artış bulundu, ancak istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı (p >0,05). Hastaların insülin direnci HOMA skoruyla hesaplandı. HOMA-IR=Açlık Glikoz(mg/dL) X Açlık İnsülin(uIU/mL) /405 formülü kullanıldı, diyabetik nefropatili hastalar sağlıklı kişilerle karşılaştırıldığında insülin direnci artmış bulundu, istatistiksel olarak anlamlı fark saptandı (p<0,05). Diyabetes mellituslu hastalarla sağlıklı kişiler karşılaştıldığında da insülin direnci istatistiksel olarak anlamlı fark olacak şekilde artmış bulundu (p<0,05). Diyabetik nefropatili grupla diyabetes mellituslu grup karşılaştırıldığında insülin direnci daha yüksek olmasına rağmen istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı (p>0,05). Diyabetik nefropatili hastalarda betatrofin ile serebellin düzeylerinin insülin direnci ile ilişkili olduğu ve diyabetik nefropati patofizyolojisinde rol alabileceği düşünüldü. Anahtar Sözcükler: Diyabetik nefropati, serebellin, betatrofin, HOMA-IR
Sisplatin nefrotoksisitesi oluşturulan ratlarda kurkuminin etkilerinin araştırılması
Günümüzde solid tümör tedavisinde yaygın olarak kullanılan sisplatinin kullanımını kısıtlayan en önemli yan etkisi nefrotoksisitedir. Sisplatin nefrotoksisitesi patofizyolojisinde özellikle oksidatif hasarın rolü oldukça belirgindir. Kurkumin reaktif oksijen metabolitlerini etkisiz hale getirerek antioksidan etki gösterir. Kimyasallar böbrek içine organik anyon ve katyon taşıyıcıları (OAT, OCT) vasıtasıyla alınmakta ve çoklu ilaç direnci ile ilişkili proteinler (MRP) ile idrara atılmaktadır. Bu çalışmada sisplatin ile oluşturulmuş nefrotoksisitede, kurkuminin OAT, OCT ve MRP ekspresyonu üzerine etkileri deneysel olarak araştırıldı.Çalışmada, 28 adet 6 haftalık dişi Wistar Albino rat kullanıldı. Ratlar i: kontrol; ii: kurkumin (100 mg/kg/gün); iii: sisplatin (7 mg/kg - i.p, tek doz); iv: kurkumin (100 mg/kg/gün)+sisplatin (7 mg/kg - i.p, tek doz) olarak 4 gruba (n=7) ayrıldı. Serum üre ve kreatinin düzeyleri, iv grubunda iii grubuna göre anlamlı bir şekilde düşük bulundu (p<0.001). Serum MDA düzeyleri iii grubu ile karşılaştırıldığında iv grubunda anlamlı olarak düşük bulundu (p<0.001). OCT1 ve OCT2 ekspresyonu, iii grubu ile karşılaştırıldığında iv grubunda önemli bir artış gösterdi (p<0.05). OAT1 ve OAT3 ekspresyonu, iii grubu ile karşılaştırıldığında iv grubunda belirgin olarak yüksek bulundu (p<0.001). MRP2 ve MRP4 ekspresyonu, iv grubunda iii grubuna göre anlamlı derecede düşük bulundu (p<0.001). Sisplatin ile oluşan histopatolojik değişikliklerin kurkumin ile belirgin olarak düzeldiği görüldü.Elde ettiğimiz veriler sisplatinin oksidatif strese ve böbrek hasarına neden olduğunu gösterdi. Sonuç olarak bu çalışma oksidatif stresi ve doku hasarını azaltan; OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MRP2 ve MRP4 ekspresyonlarını etkileyen kurkuminin sisplatin nefrotoksisitesinin önlenmesinde önemli bir koruyucu ajan olabileceğini göstermektedir.Anahtar Kelimeler: Sisplatin, nefrotoksisite, kurkumin, OCT, OAT, MRP.
Sisplatin nefrotoksisitesi oluşturulan ratlarda sirtuin ekspresyonu üzerine kurkuminin etkilerinin araştırılması
Bu çalışmada sisplatin nefrotoksisitesinde kurkuminin sirtuinler (SIRT) ve Nikotinamid fosforibozil transferaz (NAMPT) expresyonu üzerindeki etkisinin incelenmesi amaçlandı. Çalışmada, 28 adet Wistar albino cinsi erkek ratlar (10 haftalık, ağırlık 194-264 gr arasında) kullanıldı. Deney hayvanları her grupta 7 hayvan olacak şekilde 4 gruba ayrıldı; Kontrol Grubu (n=7): Sisplatinle eşit hacimde izotonik salin solusyonu (1 ml/kg/gün) uygulanan ve bazal diyetle beslenen grup. Sisplatin Grubu (n=7): Çalışmanın 3. gününde sisplatin % 0.9 salin (1 ml/100 gr/kg i.p.) içinde (7 mg/kg) uygulanan ratlar. Kurkumin Grubu (n=7): Sisplatinle eşit hacimde izotonik salin solusyonu (1 ml/kg/gün) uygulanan ve sisplatin uygulamasından 2 gün önce ve uygulamadan sonra 8 gün süreyle kurkumin (100 mg/kg) verilen ratlar. Kurkumin + Sisplatin Grubu (n=7): Sisplatin uygulanan ve sisplatin uygulamasından 2 gün önce ve uygulamadan sonra 8 gün süreyle kurkumin (100 mg/kg) verilen ratlar. Çalışma sonunda ratlar dekapitasyonla öldürülerek biyokimyasal ve histopatolojik inceleme için serum ve böbrek örnekleri alındı. Serum üre, kreatinin, doku MDA, SIRT1, SIRT3, SIRT4 ve NAMPT düzeyleri çalışıldı. Böbrek dokusunda histopatolojik inceleme yapıldı. Kontrol grubuyla karşılaştırıldığında sisplatin grubunda serum üre ve kreatinin, doku MDA düzeylerinde anlamlı artış, SIRT1, SIRT3, SIRT4 ve NAMPT düzeylerinde anlamlı oranda düşme tespit edildi. Sisplatin+kurkumin grubunda sisplatin grubuyla karşılaştırıldığında serum üre ve kreatinin, doku MDA düzeyleri anlamlı derecede düşük; SIRT1, SIRT3, SIRT4 ve NAMPT düzeyleri anlamlı oranda yüksek tespit edildi. Histopatolojik incelemede sisplatin+kurkumin verilen grupta vokuolizasyon, tübüler nekroz, tübüler atrofi ve inflamasyonun daha az olduğu görüldü. Sonuç olarak kurkuminin lipid peroksidasyonunu azalttığı, sirtüin ve NAMPT düzeylerini artırdığı görüldü. Kurkumin sisplatin nefrotoksisitesine karşı koruyucu etki göstermesinde sirtüin ve NAMPT ekspresyonunu artırmasının önemli rol oynadığı kanaatindeyiz Anahtar kelimeler: Sisplatin nefrotoksisitesi, kurkumin, sirtüin, NAMPT.
Fruktozla oluşturulan nefrotoksisite modelinde Rifaksimin'in önleyici rolü
Son yıllarda artan fruktoz tüketimi ; obezite, insülin direnci, dislipidemi ve hipertansiyonla karakterize metabolik sendrom sıklığı artışı ile ilişkilendirilmiştir. Yapılan çalışmalarda, fruktoz alımıyla birlikte glomeruler hipertansiyon, renal inflamasyon ve tubulointerstisiyel hasara bağlı nefrotoksisite geliştiği bildirilmiştir. Fruktozun uzun süre verilmesi böbrek ağırlığında artışa neden olur. İlk olarak özelllikle proximal tübüllerde fokal tubuler hasar, tübüler hiperplazi ve proliferasyon gelişir. Fruktoz alımı inflamatuar yolakta artışa neden olur. Rifaximin gastrointestinal traktustan absorbe olmayan, minimal sistemik etkileri olan bir antibiyotiktir. Rifaximin hepatik ensefalopatide ve son zamanlarda irritable barsak sendromun tedavisinde etkili bulunmuştur. Rifaximin, bakteriyel translokasyonu inhibe ederek ve bakteriyel dekontaminasyon yaparak etkili olmaktadır. Biz bu çalışmada fruktozla oluşturulmuş deneysel nefrotoksisite modelinde rifaximinin önleyici rolünü araştırmayı amaçladık. Çalışmada toplam 42 adet Erkek Sprague-Dawley rat kullanıldı. Ratlar eşit sayıda 6 gruba bölündü : Grup1 (n=7): 8 hafta boyunca normal diyet verildi, grup 2 (n=7): 8 hafta boyunca fruktozdan zengin diyet (%30 fruktoz içme suyuna ilave edilecek) verildi, grup 3 (n=7) : 8 hafta boyunca Fruktozdan zengin diyet + haftada bir rifaximin, grup 4 (n=7): 8 hafta boyunca haftada 3 gün rifaximin, grup 5 (n=7): 8 hafta boyunca normal diyet + haftada bir rifaximin, grup 6 (n=7): 8 hafta boyunca normal diyet + haftada 3 gün rifaximin orogastrik sonda ile verildi (Rifaximin 15 mg/kg dozunda uygulandı). Fruktoz alan ratlarda histolojik olarak tubuler dilatasyon ve tubul epitelinde hidropik dejenerasyon ile birlikte anlamlı olarak glomeruler boyutlarda azalma saptandı. Üre ve kreatinin değerlerinde anlamlı farklılık olmazken, ürik asit düzeyleri fruktoz alımıyla arttı. Eş zamanlı verilen rifaksimin doz bağımlı olarak, tubuler ve glomeruler değişikleri geriye çevirirken, artan ürik asit seviyelerini düşürdü (p<0.05). Fruktozdan zengin diyet verilen ratlarda, doku malondialdehid (MDA), NF-κB ve TNF-α düzeylerinde belirgin artış gözlendi (p<0.05). Bu artışın diyetlere eklenen doz bağımlı rifaksimin ile belirgin olarak düştüğü gözlendi. Fruktoz zengin diyet alan grupta, kontrol grubuna göre Nrf-2, CAT, SOD, HO-1, GSP-x ve GSH düzeylerinde anlamlı olarak azalma izlendi (p<0.05). Bu azalmanın diyetlere eklenen doz bağımlı rifaksimin ile belirgin olarak arttığı gözlendi (p<0.05). Elde ettiğimiz veriler fruktozun oksidatif strese ve böbrek hasarına neden olduğunu gösterdi. Sonuç olarak bu çalışma oksidatif stresi ve doku hasarını azaltan; rifaksiminin fruktoz nefrotoksisitesinin önlenmesinde önemli bir koruyucu ajan olabileceğini göstermektedir.
Sisplatin nefrotoksisitesi oluşturulan ratlarda epigallokateşin gallatın etkilerinin araştırılması
Sisplatin (CDDP) nefrotoksisitesi böbrekte oksidatif strese neden olur ve CDDP'nin klinik kullanımını kısıtlar. Epigallokateşin gallat (EGCG) yeşil çaydan derive edilen güçlü bir antioksidandır. Bu çalışmada; CDDP'nin neden olduğu nefrotoksite ve lipid peroksidasyonuna EGCG'nin etkisi deneysel olarak araştırıldı.Çalışmada, 4 gruba (n=7) ayrılarak toplam 28 adet erkek Wistar rat kullanıldı. (i) Kontrol grubu, (ii) EGCG (100 mg/kg/gün) grubu, (iii) CDDP verilen CDDP (7 mg/kg i.p, tek doz), (iv) EGCG (100 mg/kg/gün)+CDDP grubu (7 mg/kg i.p., tek doz). CDDP uygulaması serum üre nitrojeni ve kreatininde belirgin bir artışa neden oldu (p<0.001). Serum üre nitrojeni ve kreatinin düzeyleri EGCG+CDDP grubunda CDDP grubuna göre daha düşüktü (p<0.001). CDDP verilen ratlarda serum malondialdehid (MDA) düzeylerinde belirgin artış gözlendi (p<0.05). EGCG, MDA'daki artışı önledi (p<0.05). Renal Bax protein ekspresyonu CDDP grubunda kontrol grubuna göre daha yüksekti, EGCG tedavisi ile Bax düzeylerinde anlamlı azalma oldu (p<0.05). Bcl-2 protein ekspresyonu EGCG+CDDP grubunda CDDP grubuna göre daha yüksekti (p<0.05). Böbrek dokusunda Hsp60 ve Hsp70 ekspresyonu yalnız CDDP verilen ratlara göre, CDDP ile birlikte EGCG verilen ratlarda daha düşüktü (p<0.001). CDDP`nin neden olduğu renal histopatolojik değişiklikler EGCG tedavisi ile belirgin ölçüde düzeldi.Bu sonuçlar CDDP'nin oksidatif strese ve böbrek hasarına neden olduğunu gösterir. EGCG tedavisi oksidatif stresi azaltarak ve Bax/Bcl-2 protein ekspresyonlarını etkileyerek sisplatin nefrotoksisitenin önlenmesinde terapötik rol oynayabilir.Anahtar Kelimeler: sisplatin, nefrotoksisite, EGCG, MDA, Bax/Bcl-2, Hsp60-70
Sisplatin nefrotoksisitesinde Thymoquınone'nin koruyucu etkisinin araştırılması
Sisplatin birçok solid tümörün tedavisinde yaygın biçimde kullanılan antineoplastik ajandır. En iyi bilinen yan etkisi yoğun intravenöz salin infüzyonuna rağmen görülebilen nefrotoksisitedir. Sisplatin ile gelişen akut böbrek hasarının patogenezi oksidatif stres, inflamasyon ve hücre siklüs değişikliklerini de içerecek şekilde multifaktöriyeldir. Thymoquinone (TQ), serbest radikal oluşturan çeşitli ajanların yapmış olduğu oksidatif hasara karşı organları korumada etkili bir ajandır. Çalışmamızda TQ'nun sisplatin nefrotoksisitesinde koruyucu etkisi araştırıldı.Çalışmada 28 adet 8 haftalık (180-245 gr) Wistar albino cinsi ratlar kullanıldı. Bu amaçla ratlar (i) kontrol, (ii) sisplatin (7 mg/kg/ip tek doz), (iii) TQ (10 mg/kg, içme suyu ile) (iv) sisplatin (7 mg/kg/ip tek doz) +TQ (10 mg/kg, içme suyu ile) olarak 4 gruba ayrıldı. Sisplatin uygulanan grupta üre, kreatinin değerleri belirgin olarak yüksek bulundu (P<0.001). Sisplatin+TQ grubunda üre ve kreatinin düzeyleri sisplatin grubuna göre anlamlı bir şekilde düşük bulundu (P<0.05). Böbrek dokusunda MDA ve 8-iso-PGF2? seviyeleri sisplatin grubunda kontrol grubuna göre anlamlı olarak yüksek bulundu (P<0.001). Tübüler transport proteinlerinden olan OKT1 ve OKT2 düzeyleri sisplatin+TQ grubunda sisplatin grubuna göre anlamlı olarak yüksek bulundu (P<0.05). Sisplatin ile oluşan histopatolojik değişikliklerin TQ ile belirgin olarak düzeldiği görüldü.Elde ettiğimiz veriler sisplatinin oksidatif stres ve böbrek hasarına yol açtığını gösterdi. Sonuç olarak çalışmamız, oksidatif hasarı azaltan, OKT1 ve OKT2 ekspresyonunu düzelten TQ'nun sisplatin nefrotoksisitesinde önemli bir koruyucu ajan olabileceğini göstermektedir. Dolayısıyla spesifik OKT2 antagonistleri de sisplatin nefrotoksisitesini önleyebilir.Anahtar kelimeler: sisplatin, thymoquinone (TQ), oksidatif hasar, organik katyon transporter.
Yüksek yağlı diyetle beslenen sıçanlarda magnezyum biyotinat ve arjinin silikatın böbrek doku ve fonksiyonları üzerindeki etkilerinin incelenmesi
Yüksek Yağlı Diyet (YYD) ve obezite, renal lipotoksisite, oksidatif stres ve düşük dereceli inflamasyon yoluyla böbrek yapısı ve fonksiyonlarını bozarak glomerüler ve tübüler düzeyde hasara neden olur. Bu süreçte glukoz geri emilimini artıran SGLT2 (Sodium-Glucose Co-Transporter 2)'nin aşırı ekspresyonu, organik anyon taşıyıcılarından OAT3 (Organic Anion Transporter 3)'ün baskılanması ve PI3K (Phosphoinositide 3-kinase)/Akt (PKB, Protein kinase B) ile PEPCK (Phosphoenolpyruvate Carboxykinase) gibi metabolik/sinyal yolaklarının düzensizleşmesi, renal fonksiyon kaybının ilerlemesine zemin hazırlar. Antioksidan ve metabolik düzenleyici özellikleri tanımlanan magnezyum biyotinat (MgB) ile vasküler/endotel fonksiyon ve hücresel stres yanıtlarını olumlu etkilediği bildirilen arjinin silikat (ASI), bu patobiyolojik eksenlerde koruyucu bir yaklaşım potansiyeli taşır. Bu çalışma, YYD ile indüklenen sıçan böbrek hasarında MgB ve ASI'nin tek başına ve kombinasyon halinde renoprotektif etkilerini araştırmayı amaçladı. Bingöl Üniversitesi Hayvan Deneyleri Yerel Etik Kurulu tarafından değerlendirilip 23.01.2025-195117 sayılı karar doğrultusunda, çalışmanın etik kurul onayı gerektirmediğine dair onam alındıktan sonra toplam 40 erkek Wistar albino sıçan rastgele beş gruba ayrıldı: Kontrol, YYD, YYD+MgB, YYD+ASI ve YYD+MgB+ASI. Renal fonksiyonlar BUN (Blood Urea Nitrogen), kreatinin ve glikoz düzeyleriyle değerlendirildi. Böbrek dokusunda SGLT2, OAT3, PI3K, P-AKT ve PEPCK protein düzeyleri incelendi. Yapısal değişiklikler; glomerüler bütünlük, tübüler dejenerasyon, sitoplazmik vaküolizasyon, lümen dilatasyonu ve interstisyel hücresellik artışı gibi parametreleri içeren histopatolojik skor ile puanlandı. YYD grubunda glikoz, BUN ve kreatinin anlamlı yükselirken (p<0,05), histopatolojik olarak yaygın tübüler vaküolizasyon, hidropik dejenerasyon ve interstisyel hücresellik artışı izlendi; SGLT2 ekspresyonu arttı, OAT3 baskılandı ve PI3K/AKT/PEPCK ekseninde bozulma bulguları saptandı. MgB ve ASI tek başına uygulandığında biyokimyasal ve dokusal göstergelerde belirgin iyileşme gözlendi. Histopatolojik skorlar YYD'ye göre anlamlı olarak düşüktü (p<0,05). En belirgin düzelme MgB+ASI kombinasyonunda gözlenmişti. Böbrek fonksiyon testleri kontrol değerlerine en çok bu grupta yaklaşmıştı, SGLT2 azalırken OAT3 düzeyi artarak kontrol grubuna yaklaşmıştı, PI3K/AKT ve PEPCK üzerindeki olumsuz etkiler azalmıştı. Histolojik olarak kombinasyon grubunda hafif tubulointerstisyel değişiklikler dışında belirgin patoloji izlenmemişti ve toplam hasar skoru en düşük değerde seyretmişti. Sonuç olarak, YYD ile indüklenen böbrek hasarında MgB ve ASI nin renoprotektif etkileri doğrulanmış; kombinasyon tedavisi biyokimyasal, moleküler ve histopatolojik düzeylerde en güçlü koruyucu etkiyi göstermiştir. Bu veriler, MgB+ASI'nin metabolik böbrek hasarının önlenmesi veya azaltılmasında umut vadeden adjuvan bir yaklaşım olabileceğini göstermektedir. Bu bulgular ileri translasyonel çalışmalarla desteklenmelidir.