Theses supervised by Prof. Dr. Rahmi Kasımoğulları
10 theses · Kütahya Dumlupınar University
Sübstitüe pirazol-3,4-dikarboksilik asit ve pirazol-4-karboksaldehitlerin yeni heterosiklik türevlerinin sentezi ve karakterizasyonu
Çok yönlü biyolojik aktiviteleri nedeniyle pirazol bileşikleri heterosiklik bileşikler içerisinde ayrıcalıklı bir yere sahiptir. Sahip oldukları biyolojik aktivitelerin araştırılması amacıyla günümüze kadar sayısız pirazol türevi sentezlenmiş ve bu alandaki çalışmalar artarak devam etmektedir. Günümüzde kullanılan farmasötik ajanların yapısında da pirazol halkasına sıklıkla rastlanmaktadır. Bu çalışmada; bu denli öneme sahip olan pirazol kimyasına katkı sağlamak amacıyla biyolojik aktivite potansiyeline sahip olabilecek birçok yeni pirazol türevi sentezlendi. Çalışmanın ilk kısmında furan-2,3-dionlar ve hidrazinlerden halka transformasyonu sonucu elde edilen pirazol-3-karboksilik asit ve hidroliz ürünü olan pirazol-3,4-dikarboksilik asit bileşikleri başlangıç bileşikleri olarak kullanılarak bir seri amit, ester ve üreid türevi bileşik sentezlendi. Ayrıca dikarboksilik asidin amonyak ile tepkimesinden oluşan diamit bileşiğinin dehidrasyonu sonucunda bir dinitril türevi sentezlendi. Diğer taraftan pirazol-3,4-dikarboksilik asit türevinden Friedel-Crafts reaksiyonu ile bir diketon türevine geçildi. Son olarak dikarboksilik asidin dekarboksilasyonundan ise yeni bir pirazol-4-karboksilik asit elde edildi. Çalışmanın ikinci kısmında Vilsmeier-Haack reaksiyon şartları kullanılarak yeni bir pirazol-4-karbaldehit türevi elde edildi. Bunun için ilk olarak başlangıç bileşiğinin çeşitli Schiff bazı türevleri, hidrazit-hidrazonları ve tiyosemikarbazon türevleri sentezlendi. Sonraki basamakta hidrazit-hidrazon türevinin asetik anhidrit içerisindeki siklizasyonu ile yeni bir 1,3,4-oksadiazolin türevi elde edilirken, tiyosemikarbazon türevlerinin aynı şartlardaki siklizasyonu yeni 1,3,4-tiyadiazolin türevlerini verdi. Ayrıca tiyosemikarbazon türevlerinin sübstitüe α-bromoasetofenonlar ile Hantzsch siklizasyonu sonucunda bir seri tiyazol heterohalkası içeren pirazol türevi sentezlendi. Diğer taraftan pirazol-karbaldehit türevinin sübstitüe asetofenonlarla Claisen-Schmidt kondenzasyonu sonucu bir seri kalkon türevi sentezlendi. Son olarak elde edilen kalkon türevlerinin hidrazinler ile siklizasyonundan ise yeni pirazolilpirazolin-sülfonamit türevlerine geçildi. Tez kapsamında sentezlenen tüm bileşikler FT-IR, 1H NMR, 13C NMR ve Kütle Spektrumları yardımıyla karakterize edildi.
Antitümör aktivite potansiyeline sahip benzotiyazol sübstitüe yeni pirazol sülfonamit türevlerinin sentezi ve yapılarının aydınlatılması
Hetero halkalı bileşikler doğada bol miktarda bulunurlar ve yaşam için önemli bir yere sahiptirler. Pirazol halkası, farmakolojik aktiviteye sahip çeşitli ilaç moleküllerinin yapısında bulunan heterosiklik bir bileşiktir. Örneğin pirazol halkası içeren bileşiklerin son zamanlarda, HIV ve flavivirüse karşı potansiyel antiviral etkiye sahip oldukları rapor edilmiştir. Ayrıca pirazollerin; antimikrobiyal, antifungal, antidepresan, antiinflamatuar, antitümör ve antikonvülsan gibi çok önemli biyolojik aktivite gösterdikleri de bilinmektedir. Bu çalışmada antitümör aktivite potansiyeline sahip olabilecek yeni pirazol türevlerinin sentezi amaçlandı. İlk olarak başlangıç bileşiğimiz olan 1-(benzo[d]tiyazol-2-il)-3-(4-bromofenil)-1H-pirazol-4-karbaldehit (M-2) literatüre göre sentezlendi. Daha sonra bu bileşik farklı asetofenon türevleriyle etkileştirilerek yeni kalkon türevlerine dönüştürüldü. Elde edilen bu kalkon türevleri ise, çeşitli hidrazinlerle reaksiyona sokularak, halkalanma neticesinde yeni pirazolin türevi bileşikler elde edildi. Ayrıca M-2 bileşiğinin, bazı hidrazin ve aril aminlerle reaksiyonları gerçekleştirilerek çeşitli hidrazon ve imin bileşikleri sentezlendi. Sentezlenen bileşiklerin yapıları IR, 1H-NMR, 13C-NMR ve Kütle (Mass) spektrumları yardımıyla karakterize edildi. Anahtar Kelimeler: Biyolojik aktivite, Kalkon, Pirazol, Pirazolin, Pirazol karbaldehid, Sülfonamit.
Sübstitüe pirazol-4-karbaldehidin sentezi ve ileri kademe reaksiyonlarının araştırılması
Pirazol bileşiği, birbirine komşu iki azot atomu ve üç karbon atomu içeren beş üyeli heterosiklik bileşikleridir. Heterosiklik bileşiklerin önemli bir sınıfını oluşturur. Önemli farmakolojik, zirai ve biyolojik aktivitelerinden dolayı son yıllarda farklı yapıda birçok pirazol bileşiği tasarlanmıştır. Bu nedenle heterosiklik bileşiklerin sentezi ve biyolojik aktivitelerinin incelenmesi önem kazanmıştır. Akridin ise doğal bir halka sistemi olmayıp, boya ve bazı değerli ilaçların sentezinde kullanılan bir sentetik moleküldür. Bu çalışmada, çeşitli biyolojik aktivite potansiyeline sahip olan, yeni tasarlanmış pirazol-akridin bileşiklerinin sentezi ve karakterizasyonları amaçlandı. Bunun için başlangıç bileşiğimiz olan 1-(benzo[d]tiyazol-2-il)-3-(4-klorofenil)-1H-pirazol-4-karbaldehit bileşiği literatüre göre sentezlendi. β-diketon (5,5-dimetilsiklohekzan-1,3-dion) ve çeşitli aromatik aminlerle halkalandırılarak farklı biyolojik aktif gruplar içeren yeni pirazol-akridin-sülfonamit türevleri sentezlendi. Sentezlediğimiz bileşiklerin yapıları: FT-IR, 1H-NMR, 13C-NMR ve kütle spektrum dataları kullanarak aydınlatıldı.
Benzotiyazol sübstitüe pirazol-4-karbaldehidin, çeşitli akridin türevlerinin sentezi ve karakterizasyonu
Akridin, Heterosiklik bir organik bileşiktir. Akridinler ilaç kimyasında ve organik kimyada önemli bir rol oynar. Akridin ve türevleri ilk olarak, ilaç ve antibakteriyel metaryal olarak kullanılmıştır. Son zamanlarda özellikle anti-tümör ajan olarak kemoterapik ilaçlarda kullanmak amacıyla birçok akridin türevi ve sentez metodlari geliştirilmiştir. Pirazoller, anti-inflamatuar, antiviral, antimikrobiyal ve antikanser aktiviteleri gibi çeşitli farmakolojik özelliklere sahip bileşiklere sınıfındandır. Yaptığımız çalışmalarda, pirazol, akridin, benzotiyazol ve sülfonamit gibi farklı sübstitüe biyoaktif gruplar içeren yeni pirazol-akridin türevlerinin sentezi gerçekleştirildi. Bu biyoaktif grupların, ilaç yapımında ve biyoloji alanında etkili olduğu bilinmektedir. Bu çalışmada, başlangıç bileşiğimiz olan 1-(benzo[d]tiyazol-2-il)-3-(4-bromofenil)-1H-pirazol-4-karbaldehit bileşiği ve sikloheksan-1,3-dion bileşikleri, diklormetan içerisinde ve p-TSA katalizörlüğünda riflaks edildi. Bir süre sonra reaksiyon karışımına farklı amin türevleri ilave edildi. Böylece akridin türevleri olan (SA-1), (SA-2), (SA-3), (SA-4), (SA-5), (SA-6), (SA-7) bileşikleri elde edildi. Elde edilen bileşiklerin yapılar; IR, 1H-NMR, 13C-NMR, Kütle Spektrumları yardımıyla aydınlatıldı.
Sübstitüe pirazol-4-karbaldehitin yeni akridin türevlerinin sentezi ve karakterizasyonu
Akridin, sentetik bir halka sistemine sahip olup, boya ve bazı değerli ilaçların sentezinde kullanılan yapay bir moleküldür. Pirazol ise, beş üyeli heterosiklik bir halka sisteminden oluşmaktadır. Literatürde, pirazol halkası içeren bileşiklerin önemli bir biyolojik aktivite potansiyeline sahip olduğuna dair çok sayıda çalışma rapor edilmiştir. Bu çalışmada, çeşitli biyolojik aktivite potansiyeline sahip olabilecek, yeni tasarlanmış pirazol-akridin bileşiklerinin sentezi ve karakterizasyonları amaçlandı. Bunun için başlangıç bileşiğimiz olan 3-(4-nitrofenil)-1-fenil-1H-pirazol-4-karbaldehit bileşiği literatüre göre sentezlendi. Elde edilen bu bileşik ise, 5,5-dimetilsiklohekzan-1,3-dion (β-diketon) ve çeşitli aromatik aminlerle halkalandırılarak farklı biyolojik aktif gruplar içeren yeni pirazol-akridin türevleri elde edildi. Sentezi gerçekleştirilen tüm bileşiklerin yapıları, FT-IR, 1H-NMR, 13C-NMR ve Kütle gibi çeşitli spektroskopik yöntemlerden yararlanılarak aydınlatıldı.
Bazı yeni kinazolin-sülfonamit türevlerinin sentezi ve karakterizasyonu
Sülfonamit türevleri; anti-bakteriyel, anti-viral, anti-tiroid, diüretik ve anti-tümör gibi birçok farmokolojik etkiye sahip önemli bir ilaç sınıfını oluşturmaktadır. Ayrıca sülfonamitler, günümüzde klinik tıpta glaucoma tedavisinde kullanılan karbonik anhidraz enziminin bilinen en iyi inhibitörleridir. Kinazolin türevleri ise anti-depresan, analjezik, anti-fungal, anti-mikrobiyal ve anti-inflamatuar gibi geniş bir spektrumda biyolojik aktivite özelliği gösterdiğinden dolayı son yıllarda oldukça ilgi odağı haline gelmiştir. Bu çalışmada, hem kinazolin hem de sülfonamit gruplarını bir arada bulunduran heterosiklik bileşiklerin sentezi ve karakterizasyonu amaçlanmıştır. Bu amaç doğrultusunda, başlangıç maddesi olarak kullanılan 5-amino-1,3,4-tiyadiazol-2-sülfonamit bileşiği etken maddesi asetazolamit olan Diazomid adlı ilaçtan hazırlanmıştır. Bu bileşiğin de mikrodalga sentez metoduyla çeşitli sübstitüe benzaldehitler ve 1,3-sikloheksandion türevleri ile multikomponent halkalanma reaksiyonları neticesinde yeni kinazolin-sülfonamit türevleri elde edilmiştir. Reaksiyonlarda çeşitli katalizörler denenmiş olup verimin en yüksek olduğu katalizör belirlenmiş ve reaksiyon şartları optimize edilmiştir. Sentezi gerçekleştirilen tüm bileşiklerin yapıları FTIR, 1H-NMR, 13C-NMR ve Kütle Spektroskopisi yöntemleriyle doğrulanmıştır. Bu çalışma Kütahya Dumlupınar Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Koordinatörlüğü tarafından 2020-03 nolu proje kapsamında desteklenmiştir.
Yeni akridin türevlerinin sentezi ve karakterizasyonu
Akridinler, çoklu halka sistemi ve düzlemsel geometrik yapıya sahip olan hetero halkalı organik bileşiklerdir. Genel olarak boya ve bazı önemli ilaçların sentezlerinde kullanılırlar. Sahip oldukları biyolojik aktivitelerin araştırılması amacıyla günümüze kadar çok sayıda akridin türevi sentezlenmiş ve bu alandaki çalışmalar artarak devam etmektedir. Bu çalışmada; çeşitli biyolojik aktiviteye sahip olabilecek yeni akridin türevlerinin sentezi amaçlandı. Çalışmanın ilk bölümünde; 1,3-difenil-1H-pirazol-4-karbaldehit, 3-(3-nitrofenil)-1-fenil-1H-pirazol-4-karbaldehit, 3-(3-bromofenil)-1-fenil-1H-pirazol-4-karbaldehit ve 3-(3-klorofenil)-1-fenil-1H-pirazol-4-karbaldehit bileşikleri sentezlendi. Çalışmanın ikinci bölümünde ise, sentezlenen bu bileşikler literatüre göre; 5,5-dimetilsiklohekzan-1,3-dion, siklohekzan-1,3-dion ve 3-aminobenzen-1-sülfonamit ile halkalandırılarak hedef moleküller olan yeni akridin türevleri sentezlendi. Tez kapsamında sentezlenen tüm bileşikler, FT-IR, 1H-NMR, 13C-NMR ve Kütle spektroskopisi teknikleri kullanılarak karakterize edildi. Anahtar Kelimeler: Akridin, Akridindion, β-diketon, Karbaldehit, Heterosiklik Bileşik.
Kumarin grubu içeren pirazol-4-karbaldehidin yeni türevlerinin sentezi ve karakterizasyonu
Kumarin veya 1,2-benzopiron, bazı bitkilerde ve mikroorganizmalarda bulunan sekonder metabolittir. Araştırmacılar günümüze dek, terapötik ajanlar olarak çoklu farmakolojik aktivite özelliği gösteren kumarin bazlı hibrit bileşiklerin sentezi üzerine yoğunlaşmışlardır. Bu hibrit bileşiklerden bir kısmı; kanser, alzheimer, kardiyovasküler hastalıklar, metabolik sendromlar, AIDS ve sıtma gibi hastalıkların tedavisi için kullanılabilecek birer ilaç adayı olarak öne çıkmaktadır. Bu çalışmada kumarin grubu içeren yeni pirazol türevlerinin sentezi ve yapılarının aydınlatılması amaçlandı. Bunun için ilk olarak başlangıç bileşiğimiz olan 1-(benzo[d]tiyazol-2-il)-3-(2-okso-2H-kromen-3-il)-1H-pirazol-4-karbaldehit'in (M-1) sentezi gerçekleştirildi. Daha sonra elde edilen M-1 bileşiği çeşitli nükleofilik reaktiflerle (hidrazinler, tiyosemikarbazitler, o-fenilen diamin ve aril aminler) etkileştirilerek ileri kademe reaksiyonları neticesinde yeni kumarin-pirazol türevleri sentezlendi (M-2―M-18). Ayrıca M-1 bileşiğinin farklı asetofenonlarla Claisen-Schmidt Kondenzasyonundan ise çeşitli kalkon türevleri (M-19―M-22) elde edildi. Elde edilen kalkon türevlerinin de farklı hidrazinler ve o-fenilen diaminlerle halkalanma reaksiyonlarından ise yeni pirazol-kumarin türevlerine (M-23―M-26) geçildi. Diğer taraftan pirazol-4-karbaldehit bileşiğinin indirgenmesiyle 4-(hidroksimetil) pirazol türevi (M-27) sentezlendi ve bu bileşikten de son olarak bir 4-klorometil pirazol türevi (M-28) elde edildi. Sentezlenen bileşiklerin yapıları FT-IR, 1H-NMR, 13C-NMR ve Kütle spektrumları yardımıyla karakterize edildi.
Bazı yeni pirazol sülfonamid türevlerinin sentezi ve insan eritrosit karbonik anhidraz izoenzimleri üzerine inhibisyon etkilerinin incelenmesi
Karbonik anhidraz (CA) (E.C 4.2.1.1) canlılarda karbondioksit ile suyun, bikarbonat ve hidrojene geri dönüşümü reaksiyonlarının tersinir olarak katalizlenmesini sağlayan, aktif merkezinde çinko iyonu bulunduran bir metaloenzimdir. İnsan göz dokusunda ve çeşitli dokularda dağılış gösteren bu enzim 16 adet izoenzime sahiptir. CA inhibitörleri aköz humorun fazla salgılanması sonucu meydana gelen yüksek göz içi basıncını (IOP) düşürdükleri için glokom hastalığının tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır. Bu çalışmada, başlangıç bileşiğimiz olan 4-benzoil-1,5-difenil-1H-pirazol-3-karboksilik asit bileşiğinin SOCl2 ile etkileştirilmesinden açil klorürü elde edildi. Bu bileşiğin de çeşitli sülfonamitlerle reaksiyonundan yeni pirazol-sülfonamit türevleri (1-9) sentezlendi. Elde edilen bileşiklerin yapıları; IR, 1H-NMR ve 13C-NMR spektrumları yardımıyla aydınlatıldı. Sonrasında yeni sentezlenen pirazol sülfonamid türevi bileşiklerin (1-9) in vitro olarak hCA-I ve hCA-II izoenzimleri üzerine inhibisyon özellikleri araştırıldı. Kinetik çalışmalar sonucu enzim aktiviteleri belirlendi. Karbonik anhidraz enziminin esteraz aktiviteleri bileşiklerin inhibisyon etkilerini belirlemek için ölçüldü. IC50 değerleri, %Aktivite-İnhibitör grafikleri çizilerek hesaplandı ve Ki sabitleri Lineweaver-Burk grafikleri çizilerek belirlendi. Esteraz IC50 değerleri hCA-I için 0,182-57,988 μM arasında, hCA-II için 0,023-6,410 μM arasında bulundu. Ki değerleri de hCA-I için 0,052-41,530 μM arasında, hCA-II için 0,003-4,431 μM arasında bulundu.
Antikanser aktivite potansiyeline sahip olan 1-(benzo[d]tiyazol -2-il)-3-(3-nitrofenil)-1H-pirazol-4-karbaldehit'in sentezi ve çeşitli nükleofillerle ileri kademe reaksiyonlarının araştırılması
Pirazol molekülü, birbirine komşu iki azot atomundan oluşmuş ve beş üyeli halka yapısıyla karakterize edilmiştir. İlaç etken maddesi olarak önemli özelliklerinin bulunması sebebiyle birçok farmasötik aktif bileşik için ortak bir merkez olmuştur. Son yıllarda pirazol halka sistemi kullanılarak yapılan biyolojik aktivite çalışmaları sonucunda da birçok ilaç veya patentli ilaç adayı geliştirilmiştir Bu çalışmada tiyazol grubu içeren yeni pirazol türevlerinin sentezi amaçlanmıştır. Bunun için ilk olarak başlangıç bileşiğimiz olan 1-(benzo[d]tiyazol-2-il)-3-(3-nitrofenil)-1H-pirazol-4-karbaldehit molekülünün sentezi gerçekleştirilmiştir. Daha sonra elde edilen bu pirazol-aldehit bileşiği de çeşitli tiyosemikarbazitlerle etkileştirilerek yeni tiyosemikarbazon türevlerine dönüştürülmüştür. Sentezlenen bu bileşiklerin ise asetik anhidritli ortamda halkalanma reaksiyonları araştırılmıştır. Aynı zamanda başlangıç bileşiğimiz olan pirazol-karbaldehidin çeşitli nükleofilik reaktiflerle ileri kademe reaksiyonları gerçekleştirilmiştir. Sentezlenen bileşiklerin yapıları bazı spektroskopik yöntemler yardımıyla (FT-IR, 1H-NMR, 13C-NMR ve Kütle) karakterize edilmiştir. Anahtar Kelimeler: Pirazol, Pirazol Karbaldehit, Sülfonamit, Tiyosemikarbazit, Tiyosemikarbazon.