Theses supervised by Prof. Dr. Fatih Algı
14 theses · Aksaray University
Terbiyum kompleksi bağlı indirgenmiş grafen oksit esaslı nano malzeme geliştirilmesi: Tasarım ve sentez
Bu tez çalışmasında terbiyum (III) kompleksi içeren grafen esaslı bir nano malzemenin tasarımı ve geliştirilmesi üzerinde durulmuştur. Bu amaçla öncelikle grafitten grafen oksit ve indirgenmiş grafen oksit uygun yöntemler üzerinden elde edilmiştir. Tasarlanan terbiyum (III) kompleksinin sentezinin ardından indirgenmiş grafen oksit ile birleştirilerek hedeflenen nano malzeme elde edilmiştir. Bu yeni malzemenin karakterizasyonu FT-IR, SEM, TEM ve Zeta potansiyeli yöntemleri kullanılarak yapılmıştır. Son aşamada ise nano malzemenin biyolojik olarak önem arz eden bazı iyon ve/ya moleküllerin tayin ve tespitinde lüminesans sensör/belirteç olarak kullanılıp kullanılamayacağı test edilmiştir. Elde edilen sonuçlar malzemenin en önemli reaktif oksijen türlerinden biri olan hidroksil radikalinin tayin ve tespitinde kullanılabileceğini göstermektedir.
Azabodıpy ve indirgenmiş grafen oksit tabanlı yeni bir nanoteranostik: tasarım ve sentez
Kanser, hücrelerin kontrolsüz çoğalmasıyla oluşan ve klinik görünümü, tedavisi ve yaklaşımı birbirinden farklı olan bir hastalık grubudur. Kanser tedavi yöntemleri; cerrahi, kemoterapi ve radyoterapidir. Son yıllarda geliştirilmiş tedavi yaklaşımları olan fotodinamik terapi ve fototermal terapi oldukça dikkat çekmektedir. Fotodinamik terapi kanserli veya kötü huylu olmayan bazı hastalıkların tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır. Bu tedavi yöntemi, hastalıklı hücreleri seçici ve etkili bir şekilde yok eden bir fotoduyarlaştırıcı ve ona uygun bir ışık kaynağının, tercihen yakın kızıl ötesi bölgede (650-800 nm), kullanılması ile gerçekleştirilir. Son yıllarda geliştirilmiş bir çok fotoduyarlaştırıcı olmasına rağmen, klinik uygulamalar için onaylanmış terapi ajanı sayısı oldukça azdır. Fototermal Terapi (FTT), soğurulan yakın kızıl ötesi (NIR) ışığın ısı enerjisine dönüşmesi esasına dayanan bir tedavi yöntemidir. FTT son dönemde oldukça ilgi çekmektedir. Bu tezde indirgenmiş grafen oksitle kombine edilmiş AzaBODIPY temelli yeni bir nanoteranostik ajanın, AzaBODIPY@NrGO, sentezi ve karakterizasyonu yapılmıştır. Bu yeni malzemenin fotodinamik terapi ve fototermal terapi yapabileceği in vitro deneylerle gösterilmiş olup kanser tedavisinde umut vaat ettiği ortaya konmuştur.
Eu(III) DO3A ve 2,3-dihidroftalazin-1,4-dion ikilisinden oluşan yeni bir bileşiğin sentezi ve özellikleri
Bu tezde floresans ve kemilüminesans özelliğe sahip 2,3-dihidroftalazin-1,4-dion tabanlı bir ünite ve fosforesans özellik gösteren Eu(III) kompleksinin kovalent bağlanması ile oluşturulan yeni bir bileşiğin tasarımı sentezi ve karakterizasyonu yapılmıştır. 2,3-dihidroftalazin-1,4-dion yapısı son zamanlarda popülaritesi artan luminol (3-Aminoftalhidrazid) benzeri kemilüminesans özellik gösteren bir bileşiktir. Bu yeni yapıda bilinen kemilüminojen malzemelerinin dayanıklılık ve çözünürlük gibi zayıf yönleri giderilmiştir. Eu(III) kompleks bileşiğe merkezinde bulundurduğu evropiyum lantanit metal iyonu sayesinde fosforesans özellik kazandırmıştır.
Tb (III) DO3A ve 1,4-diokso-1,2,3,4tetrahidrobenzo[G]ftalazin ikilisinden oluşan yeni bir bileşiğin sentezi ve özellikleri
Bu tez çalışmasında terbiyum (III) DO3A kompleksi ve 1,4-diokso-1,2,3,4tetrahidrobenzo[G]ftalazin ünitesinin kovalent olarak bir araya getirilmesi amaçlanmış olup, bu amaçla öncelikle iki ünite ayrı ayrı sentezlenmiş olup spektroskopik yöntemlerle karakterize edilmiştir. Bir sonraki aşamada ise bu iki ünite uygun kimyasal tepkimeler üzerinden bir araya getirilmiştir. Tasarımı ve sentezi gerçekleştirilen bu yeni bileşiğin yapısal karakterizasyonu, çoklu emisyon yapabilme yeteneği spektroskopik yöntemler kullanılarak aydınlatılmıştır.
Bor içeren yakın kızılötesi görüntüleme ajanın sentezi ve özellikleri
Kanser, hücrelerin DNA molekülünde oluşan mutasyonların birikmesiyle, kontrolsüz veya anormal bölünmesi ve çoğalmasıdır. Kanserin tedavisi için birçok yöntem (ameliyat, kemoterapi, radyoterapi vb.) kullanılmaktadır. Bu tedavi yöntemlerinin başında tümörün cerrahi işlem ile alınması gelmektedir. Sağlıklı dokunun hasar görmesini önlemek ve tümörün geride kalıntı bırakmadan alınması son derece önemlidir. Ancak operasyonun başarısı büyük ölçüde operasyonu yürüten cerrahların tecrübe ve yeteneğine bağlı kalabilmektedir. Operasyonun başarı düzeyini arttırmak için son zamanlarda görüntüleme eşliğinde ameliyat yöntemi önerilmiştir. Bu tez çalışmasında yakın kızılötesi bölgede soğurma ve emisyon yapabilen yeni bir boya tasarlanmış ve sentezi gerçekleştirilmiştir. Söz konusu boya tümör hücrelerine kolayca internalize olmak suretiyle kanserli hücrelerin tespit edilmesi maksadıyla kullanılabilecek nitelikte dizayn edilmiştir. Nitekim tez kapsamında yapılan in vitro çalışmalar sonucunda kanser hücrelerinin floresans görüntülemesi gerçekleştirilmiştir. Geliştirilen malzemenin floresans görüntüleme eşliğinde ameliyat işlemlerinde kullanılabileceği düşünülmektedir. Aynı zamanda geliştirilen malzemenin fotoduyarlaştırıcı özelliğiyle in vitro olarak incelenmiş ve başaralı sonuçlar alınmıştır. Üstelik geliştirilen malzeme yüksek oranda bor içermesi münasebeti ile bor nötron yakalama terapisinde (BNYT) ajan olarak kullanılabilecek potansiyele sahiptir.
Hipoklorit iyonuna duyarlı kemilüminojenik bir belirteç
Reaktif oksijen türleri düşük yoğunlukta olduğu zaman, enfeksiyonlara karşı savunma, kanser hücrelerini öldürme gibi avantajları vardır. Yaşlanma, inflamasyon ve radyasyon gibi dış etkenlere maruz kalma sonucunda oksidatif denge bozularak Reaktif Oksijen Türleri (Serbest radikaller) artar ve DNA, proteinler, nükleik asitler ve membran lipidlerinde oksidatif hasar meydana gelir. Bu hasarlar sonucunda kanser, ateroskleroz, kalpte iskemi vb. ciddi hastalıklara yol açar. Bu tez çalışmasında, suda çözünebilen ve hipoklorit iyonuna duyarlı kemilüminojenik bir bileşiğin 1 tasarımı ve sentezi gerçekleştirilmiştir. Tasarımı ve sentezi gerçekleştirilen bu yeni bileşiğin yapısal karakterizasyonu, fotofiziksel özellikleri ve floresans ve kemilüminesans ışıma yapabilme yeteneği spektroskopik yöntemler (1H NMR, 13C NMR, LCMS, absorbsiyon, emisyon ve kemilüminesans spektroskopileri) kullanılarak aydınlatılmıştır. Belirteç, bünyesinde barındırdığı dihidrofitalizindion tabanlı ünite ile kemilüminesans yapma yeteneğine ve hipoklorit gibi önemli bir reaktif oksijen türüne karşı duyarlılık göstermiştir. Elde edilen belirteç 1 tamamen sulu ortamda çözünerek fizyolojik pH'da hipoklorite karşı çift kanaldan (florojenik ve kemilüminojenik) duyarlı olması bakımından emsallerinden daha üstündür.
pH duyarlı yeni bir çoklu terapi ajanı
Kanser, günümüzde dünya genelinde büyük sorun teşkil eden hastalıkların başında gelmektedir. Bu hastalıkla savaşmada hiç süphesiz erken teşhis ve tedavi büyük önem arz etmektedir. Kanser için genelde ameliyat, kemoterapi ve radyoterapi olmak üzere üç tür tedavi veya bunların kombinasyonları uygulanmaktadır. Ancak bu tedavi yöntemleri her zaman istenen sonuçları verememektedir. Ayrıca bu yöntemlerin yeterli olduğu durumlarda bile çok ciddi yan etkiler ortaya çıkabilmektedir. O nedenle daha etkili olabilecek ve yenilikçi terapilerde kullanılabilecek terapötik malzemelerin geliştirilmesi gerekmektedir. Son yıllarda yenilikçi tedavi yöntemlerinden olan fototerapiler; fotodinamik terapi (FDT) ve fototermal terapi (FTT), dikkat çekmektedir. Bu tez kapsamında hem fotodinamik hem de fototermal terapide kullanılabilecek pH duyarlı yeni nanoteranostik bir malzeme geliştirilmiştir. Yapılan in vitro çalışmalar, elde edilen bu nanoteranostik malzemenin kanser hücrelerinin (Hep-2) yanı sıra Metisilin dirençli S. aureus (ATC 25922) ve E. coli (ATCC 43300) gibi antibiyotiklere karşı oldukça dirençli bakterileri inhibe edebildiğini göstermektedir.
2,3-dihidroftalazin-1,4-dion ünitesinin organik floresans boyaların terapötik özelliklerine etkileri
Kanser, vücudun diğer kısımlarına yayılabilen ve hemen hemen tüm organlarını etkileyebilen bir hastalık grubudur. O nedenle kanser çok ciddi bir sağlık problemi olup tüm dünyada toplumlara sosyal ve ekonomik olarak ağır yükler getirmektedir. Üstelik hali hazırda kullanılan ameliyat, kemoterapi, radyoterapi, immün terapi gibi klinik yöntemlerin birçoğunun etkinliği bu yöntemlere özgü dezavantajlar nedeniyle arzu edilen düzeyde değildir. O nedenle kanser tedavisinde kullanılabilecek etkili yöntem ve ilaçların geliştirilmesi için dünya çapında araştırmalar yapılmaktadır. Araştırmalar özellikle teranostik olarak işlev görebilecek ve kombine tedaviler için elverişli yeni nesil malzemelerin geliştirilmesi üzerine odaklanmıştır. Bu tez çalışmasında kanser tedavisine imkân verecek organik bileşiklerin rasyonel tasarımı sentezi ve karakterizasyonu üzerinde durulmuştur. Tasarımda bir yanda reaktif oksijen türlerine karşı duyarlılık gösterecek bir ünite; diğer yanda ise üstün özellikleri ile biyogörüntüleme, fotodinamik terapi, ve/veya fototermal terapi için elverişli floresans boyaları aynı anda bünyesinde bulunduran yeni bileşikler elde edilmiştir. Sentezlenen floresans malzemelerin yapıları spektroskopik yöntemler ile aydınlatılmış ve fotoduyarlaştırıcı ajanlar olarak potansiyelleri belirlenmiştir. Elde edilen veriler, burada tasarlanan yapıların teranostik ajan olarak işlev görebileceğini ve kombine tedaviler için elverişli yeni nesil malzemeler olarak kullanılabileceğini göstermektedir.
Fotodinamik, fototermal ve sonodinamik terapi yapabilen AzaBODIPY
Kanser, herhangi bir organ ya da dokudaki hücrelerin kontrolsüz biçimde büyümesi ve çoğalması ile meydana gelen hastalıktır. Kanserin tedavisi için radyoterapi, kemoterapi, ameliyat ve immünoterapi gibi dört temel yöntem klinikte kullanılmaktadır. Bu geleneksel yöntemlerin yanı sıra yeni tedavi yöntemleri ve bunlara uygun malzemeler geliştirilmektedir. Sonodinamik, fotodinamik ve fototermal terapi bu gelişmekte olan tedavilerin başında gelmektedir. Bu tez çalışmasında AzaBODIPY ve dihidroftalazindion ünitelerini aynı anda içinde barındıran yeni bir bileşik 1 sentezlenmiştir. Sentezlenen yapı 1 1H NMR, 13C NMR, kütle, soğurma ve floresans spektrumları ile karakterize edilmiştir. Ardından yapılan kimyasal testlerle hedef bileşiğin 1 kemilüminojenik, sonodinamik, fotodinamik ve fototermal ve etkinlikleri belirlenmiştir. Elde edilen veriler hedef bileşiğin 1 hidrojen peroksite karşı duyarlı olduğunu ve kimyasal ışıma yapabildiğini, sonodinamik, fotodinamik ve fototermal olarak aktive edilebildiğini göstermektedir. Son aşamada ise hedef bileşik 1 ile in vitro çalışmalar gerçekleştirilmiştir. Elde edilen veriler hedef bileşiğin 1 etkin bir şekilde sonodinamik terapi (SDT), fotodinamik (FDT) ve fototermal terapi (FTT) ve yapabildiğini göstermektedir. Literatürde SDT, FDT ve FTT'ye yani üçlü terapiye olanak veren AzaBODIPY türevleri bilinmemektedir. Bu bakımdan tez çalışması bir ilki gerçekleştirmiştir.
In vıtro multiterapi için azabodıpy içeren polimer nanoparçacıklar
Bu tez çalışması kapsamında, kemilüminojenik bir multiterapi ajanı tasarlanmıştır. Bu yenilikçi tasarım, reaktif oksijen türlerine (ROT) karşı duyarlılık gösteren kemilüminesans bir birim ile terapötik özelliklere sahip, fotodinamik terapi, fototermal terapi ve sonodinamik terapi potansiyeline sahip AzaBODIPY iskeletini birleştiren yeni bir bileşiğin (1) geliştirilmesini hedeflemektedir. AzaBODIPY iskeleti, terapötik etkinliği artırması ve tedavi süreçlerinde yüksek performans göstermesi amacıyla bu platformun merkezinde yer almaktadır. Üçlü terapi, kanser hücreleri üzerinde daha yüksek bir terapötik etki sağlamayı amaçlamaktadır. Böylece, tedavi süreçlerinde etkinlik artışı ve hedeflenen hücrelerin yüksek oranda inhibe edilmesi öngörülmüştür. Hedef AzaBODIPY 1 bileşiği bir dizi sentez basamağı sonucu elde edilmiş ve fotofiziksel özellikleri belirlenmiştir. Takip eden kimyasal testlerle hedef bileşiğin 1 kemilüminojenik, fotodinamik, fototermal ve sonodinamik etkinlikleri belirlenmiştir. Fotofiziksel özelliklerin pH'ya bağlı değişim gösterdiği tespit edilmiştir. Ayrıca, hedef bileşiğin 1 1O2 ve CIO- ile kimyasal ışıma yaptığı ve kemilüminojenik bir 1O2 ve CIO- sensörü olarak işlev görebildiği belirlenmiştir. Son aşamada ise, hedef AzaBODIPY 1 ile in vitro testler yapılabilmesi için AzaBODIPY 1'in nanoformülasyonları üzerinde durulmuştur. Yapılan in vitro çalışmalar nanomalzemenin sonodinamik, fotodinamik ve fototermal terapi ve bu terapilerin ikili ve/ya üçlü kombinasyonlarının kanserli hücreler üzerinde son derece etkili olduğunu ortaya koymaktadır. Sonuç olarak, kanser tedavisinde kullanılabilecek sonodinamik, fotodinamik ve fototermal terapi potansiyeli yüksek yeni nesil malzemeler elde edilmiştir.
Kombine terapiler için elverişli AzaBODIPY nanoparçacıklar
Kanser, dünya çapında ölüm oranlarını artıran ciddi bir sağlık sorunu olarak karşımıza çıkmaktadır. Modern tedavi yaklaşımları, kanser hücrelerinin etkili bir şekilde hedeflenmesi ve yok edilmesini amaçlamaktadır. Bu çalışma, reaktif oksijen türlerine (ROT) karşı duyarlılık gösteren kemilüminojenik özelliklere sahip bir malzemenin fotodinamik terapi (FDT), fototermal terapi (FTT) ve sonodinamik terapi (SDT) testlerinin kombine olarak uygulanmasını içermektedir. Öncelikle, bileşik 4, bileşik 6 ve bileşik 7 sentezlenmiş ve spektroskopik karakterizasyonları yapılmıştır. Ardından bileşik 8 ile bileşik 9 klik tepkimesine tabi tutularak AzaBODIPY 1 bileşiğinin sentezi gerçekleştirilmiştir. Bileşiğin 1 yapısı ve özellikleri ayrıntılı analizlerle incelenerek soğurma, pH duyarlılığı ve kemilüminesans özellikleri belirlenmiştir. AzaBODIPY 1 bileşiğinin ROT üretme ve terapötik uygulamalar için elverişli olup olmadığını belirlemeye yönelik kapsamlı çalışmalar yapılmıştır. Son aşamada, AzaBODIPY 1 bileşiğinin in vitro testleri için nanoformülasyonları üzerinde çalışılmış ve bu amaçla Pluronic F127 polimeri kullanılmıştır. Nanoformülasyonlar, bileşiğin biyolojik sistemlerde daha iyi çözünmesini ve hastalıklı dokularda yığılmasını sağlamak amacıyla gerçekleştirilmiştir. Elde edilen sonuçlar, AzaBODIPY 1'in FDT, FTT ve SDT uygulamalarının kanserli hücreler üzerinde etkili olduğunu göstermiştir. Sonuç olarak, AzaBODIPY 1 nanoformülasyonları ile yapılan in vitro FDT, FTT, SDT ve kombine terapiler kanser hücrelerinin inhibe edildiğini ortaya koymaktadır. Bu durum AzaBODIPY 1 ile çok yönlü tedavi stratejilerininin geliştirilebileceğine işaret etmektedir.
Kurkumin içeren sonofotodinamik nanomalzeme geliştirilmesi
Fotodinamik terapi (FDT) ve sonodinamik terapi (SDT) gibi tedavilerin etkinliği sınırlı kalabilmektedir. Tedavi etkinliğini arttırmak maksadıyla sonofotodinamik terapi (SFDT) gibi kombine tedaviler önerilmiştir. Bu çalışmada kurkumin içeren, fotodinamik, sonodinamik ve sonofotodinamik özellik gösterebilecek hibrit bir nanokompozit tasarlanmıştır. Kurkumin anti-inflamatuar, pro-apoptotik ve anti-metastatik özellikleriyle doğrudan antitümör etkiler sunmakla birlikte biyoyararlanımı düşük olduğundan etkisi zayıf kalabilmektedir. Geliştirilen nanokompozit malzeme metal içermeyen organik yapısı, yüksek foto kararlılığı ve biyouyumluluğu sayesinde hem ışık hem de ultrases ile ayrı ayrı veya eşzamanlı olarak uyarılabilmekte ve böylece FDT, SDT ve SFDT etkinliği göstermektedir. Nitekim, in vitro ortamda yapılan testler nanokompozitin FDT ile %50, SDT ile %30 oranında hücre ölümü sağlanırken, SFDT ile bu oran %70'e ulaşmış ve SFDT'nin tek başına FDT ve SDT'ye kıyasla daha etkili olduğu kanıtlanmıştır. Sonuç olarak, elde edilen nanokompozit, FDT, SDT ve SFDT bir arada sunan; suda çözünebilen, çok işlevli bir tedavi platformu olarak hassas onkoloji uygulamalarında yüksek potansiyele sahiptir.
Kemilüminojenik bir fototerapi ajanının tasarımı ve sentezi
Bu tez çalışmasında, resorufin iskeletine sahip kemilüminesans özellik gösterebilen ve terapötik potansiyele sahip yeni nesil bir ajan geliştirilmiştir. Tasarlanan ajan reaktif oksijen türlerine (ROT) duyarlılık gösteren kemilüminojenik yapısıyla, ışık ve/ya ultrases gibi dış uyaranlarla aktive edilebilen çok modlu bir tedavi yaklaşımı sunmaktadır. Malzemenin fotodinamik, sonodinamik ve sonofotodinamik özellikleri detaylı olarak araştırılmıştır. Ajanın kanserli dokuları hedeflemesini sağlamak ve biyoyararlanımını artırmak amacıyla folik asit (FA) ile modifiye edilmiş sığır serum albümini (BSA) ile formülizasyonu gerçekleştirilmiştir. In vitro biyolojik testler kapsamında, sitotoksisite ve biyouyumluluk analizleri gerçekleştirilmiştir. Ajanın biyouyumlu olduğu belirlenmiştir. Öte yandan, lüminal meme kanseri (MCF-7) hücre hattı ile inkübe edilen ajanın ışık (FDT) ve/veya ultrases (SDT) uygulandığında hücre canlılığında belirgin bir azalmaya neden olduğu gözlemlenmiştir. Ayrıca, farklı tedavi gruplarının karşılaştırıldığı analizlerde, sonofotodinamik terapinin (SFDT) tekil uygulamalara (FDT veya SDT) göre daha güçlü bir antikanser etki yarattığı ortaya konmuştur. Sonuç olarak, bu çalışmada geliştirilen yaklaşım ile kemilüminojenik özellik taşıyan, hedeflenebilir ve çok modlu bir terapötik ajan geliştirilmiştir. Bu ajan, özellikle sonofotodinamik terapi alanında yenilikçi bir yaklaşım sunarak, kanser tedavisinde etkili ve güvenli bir alternatif olma potansiyeline sahiptir.
Fototermal terapi ve çoklu terapi için iki yeni ajanın sentezi ve karakterizasyonu
Geleneksel kanser tedavisi ve antimikrobiyal tedavilerin ortak dezavantajlarından biri ilaç direnci gelişimidir. Ayrıca kanser tedavisinde kullanılan yöntemlerin yan etkileri nedeniyle genellikle doz kısıtlaması söz konusu olabilmektedir. Fotodinamik terapi (FDT), sonofotodinamik terapi (SFDT), ve fototermal terapi (FTT) bu kısıtlamaları aşmayı amaçlayan yeni nesil tedavi yöntemlerindendir. Fakat FDT ve SFDT bazı koşullarda özellikle hipoksik ortamda yüksek etki gösteremeyebildiğinden klinikte birincil değil yardımcı (adjuvant) tedaviler olarak kullanılabilmektedir. Ayrıca organik duyarlaştırıcıların suda topaklanması suretiyle etkisini yitirmesi tedaviyi güçleştiren en önemli faktörlerden biridir. Bu tez çalışmasında biri antikanser diğeri antimikrobiyal çalışmalarda test edilmek üzere iki farklı organik duyarlaştırıcı sentezlenmiştir. Suda topaklanma sorunu duyarlaştırıcı tasarımında göz önüne alınan iki farklı yaklaşımla çözülmüştür; suda çözünmeyen duyarlaştırıcı 1, serum albümin ile nanoformülize edilerek kompozit haline getirilirken; bileşik 2 kimyasal modifikasyonlarla suda çözünebilen bir duyarlaştırıcı olarak sentezlenmiştir. Tez kapsamında yapılan çalışmalar nanokompozitin FDT, SFDT ve FTT gibi terapiler için uygun bir multiterapi ajanı olduğunu göstermektedir. Luminal Meme Kanseri (MCF-7 ATCC® HTB-22™) kanser hücre hattı üzerinde yapılan in vitro çalışmalar nanokompozitin yüksek sitotoksisite gösterdiğine işaret etmektedir. Öte yandan duyarlaştırıcı 2 ile yapılan in vitro çalışmalar, 2'nin hem gram pozitif hem gram negatif bakteriler üzerinde oldukça etkili bir FTT ajanı olduğunu kanıtlamıştır. Özetle, tezde antikanser ve antimikrobiyal etki gösteren iki yeni organik duyarlaştırıcı geliştirilmiş ve terapi etkinlikleri in vitro çalışmalarla kanıtlanmıştır.