Carcinoma-non small cell-lung
111 theses under this subject heading
Yaygın evreli küçük hücreli akciğer kanseri hastalarında tanı anında bakılan prognostik nütrisyonel indeks ve immünonütrisyonel indekslerin prognostik değeri ve genel sağkalım üzerine etkileri
Çeşitli parametrelerin çeşitli kanser türlerinde prognozu gösterdiği ve genel sağkalım tahmininde bulunduğu gösterilmiştir. Yaygın evreli küçük hücreli akciğer kanseri son derece düşük sağkalıma sahip bir malignite olup, sağkalım ve prognoz göstergesi olan parametrelerde yapılmış az çalışma bulunmaktadır. mGPS ve GPS, serum albümin düzeyine ve CRP'ye dayalıdır. PNI, serum albümin seviyesi ile mutlak lenfosit sayısının bir kombinasyonudur. CAR ise CRP ve serum albümin oranı ile hesaplanır ve birçok çalışmada çeşitli kanser türlerinde prognostik faktör olarak bulunmuştur. Bu çalışmaya 01 Ocak 2011 - 1 Haziran 2022 tarihleri arasında patolojik olarak KHAK tanısı alan ve yaygın evreye sahip olan 144 hasta dahil edilmiştir. Hastaların tanı anındaki boy, kilo, biyokimyasal parametreleri ve tam kan sayımı not edilerek skorlamalar hesaplanmıştır. PNİ ve CAR için roc curve analizi yapılarak cut-off belirlenmiştir. Yapılan sağkalım analizinde mGPS 0-1,GPS 0-1 ve daha yüksek PNI'lı hastaların genel sağkalım süresi mGPS 2,GPS 2 ve daha düşük PNI'ya sahip olanlardan önemli ölçüde daha uzun bulunmuştur. CAR değeri ise sağkalım süresi açısından anlamlı olarak bulunamadı. Tek değişkenli analizlerde yüksek PNI (p=0,018), mGPS 0-1 (p=0,007) ve GPS 0-1 (p=0,007) iyi prognostik faktörler olarak tespit edildi. Çok değişkenli modellemelerde ise yüksek PNI (p=0,015), mGPS 0-1 (p=0,026) ve GPS 0-1 (p=0,026) bağımsız prognostik faktörler olarak tespit edildi. Çalışmamız tek merkezli bir retrospektif çalışma olmakla birlikte veriler, tedavi öncesi mGPS, GPS ve PNI'nın yaygın evreli KHAK hastalarında genel sağkalımın bağımsız belirteçleri olduğunu göstermiştir ve bulgularımız literatürle uyumludur. mGPS, GPS ve PNI'nın tedavi öncesi değerlendirmesi, kötü prognozlu hastaların belirlenmesine katkı sağlayabilir.
Küçük hücreli dışı akciğer kanserlerinde hafıza CD8 T hücre fonksiyonunun rolü
Küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) en ölümcül tümörlerden biridir. Geleneksel terapötik stratejilerin başarısızlığı göz önüne alındığında, immünoterapi, ameliyat edilebilir ve ilerlemiş hastalığı olan hastaların hayatta kalma oranını artırabilecek umut verici bir tedavi yöntemi olarak ortaya çıkmıştır. Tez çalışmamız kapsamında, metastatik evrede birinci basamak tedavide, kemoterapi planlanan akciğer kanseri tanısı almış hastalarımızda başlangıç T lenfosit alt tiplerinin tedavi yanıtı üzerine etkisinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır. KHDAK tanısı almış 44 hastaya ait periferik kan örneklerindeki T lenfositlerinin akım sitometri ile immünfenotiplemesinde işaretlenmiş monoklonal antikor paneli kullanılarak incelendi. Çalışmamızda, en çok gözlenen alt tipi %80'den fazla ortanca değer olan CD28(+) CD27(+) alt tipi iken CD28(+) CD27(-) alt tipi %6 ve daha az oranda CD28(-) CD27(+) ve CD28(-) CD27(-) alt tipleri gözlendi. KT yanıtı olan ve olmayan gruplar arasında hastaların tedavi öncesi NLR (p=0,033) ve TLO (p=0,036) değerleri arasında istatistiksel anlamlılık tespit edildi. Tek değişkenli modelde genel sağkalım süresini öngörmede CD4 hücrelerinde PD1 ve CD28(+) CD27(+), CD8 hücrelerinde PD1, CD28(+) CD27(+), CD28(-) CD27(-), LDH ve Hemoglobin parametrelerinde istatistiksel anlamlılık gözlenmiştir (p<0,05). Çok değişkenli indirgenmiş modelde genel sağkalım süresini öngörmede CD4 hücrelerinde PD1'in etkisi gözlenmiştir (p<0,05). Progresyonsuz sağkalım süresini öngörmede CD4 hücrelerinde CD28(+) CD27(+) ve CD28(-) CD27(+), CD8 hücrelerinde CD28(+) CD27(+), LDH ve mutlak lenfosit değerleri arasında ilişki tespit edilmiştir (p<0,05). Multivariant analiz neticesinde de progresyonsuz sağkalım süresini öngörmede CD4 hücrelerinde PD1, CD8 hücrelerinde CD28(+) CD27(+) ve mutlak lenfosit sayısı arasında anlamlılık gözlenmiştir (p<0,05). Sonuç olarak, özellikle CD28(-) olan hastaların daha kısa sağkalım oranına sahip olması ve hedef belirteçlerdeki azalmanın/yok olmanın spesifik olarak malignitenin agresifliğini artırmaya yatkın olduğu düşünülmektedir.
Küçük hücreli akciğer kanserinde sistemik immun-inflamatuar indeks (Sİİ), prognostik nutrisyonel indeks (PNİ) ve Hemoglobin/RDW oranının prognoz ile ilişkisi
Amaç: Küçük hücreli akciğer kanserinde sistemik immun-inflamatuar indeks (Sİİ), prognostik nutrisyonel indeks (PNİ), nötrofil/lenfosit oranı (NLO) ve Hemoglobin/kırmızıkan hücresi dağılım genişliği oranının (Hgb/RDW ) prognoz ile ilişkisini araştırmaktır. Gereç ve Yöntemler: Samsun Eğitim ve Araştırma Hastanesi Tıbbi Onkoloji Kliniğinde Ocak 2014–Mart 2021 tarihleri arasında takip edilmiş ve tanısı kliniğimizce konulup cisplatin + etoposid tedavisi başlanmış olan, 18 yaş üzeri küçük hücreli akciğer kanseri tanılı 132 hasta retrospektif olarak taranmıştır. Dahil edilme kriterlerine uyan 105 hasta çalışmaya dahil edilmiştir. Hastalara ait yaş, cinsiyet, yaşam sürelerine ek olarak kemoterapi öncesi ilk değerlendirmede elde edilmiş olan tam kan sayımı, glukoz, aspartat aminotransferaz (AST), alanin aminotransferaz (ALT), üre, kreatinin, laktik dehidrojenaz, albümin değerleri, boy, vücut ağırlığı hasta dosyalarından elde edilerek kayıt altına alındı. İlk değerlendirme esnasında elde edilen bu veriler kullanılarak Sİİ, PNİ ve Hgb/RDW oranı hesaplandı. Çalışmada kullanılan prognostik indekslerin hesaplanması; Sİİ [(trombosit×nötrofiller)/lenfosit], PNİ [10 x serum albümini (g/dl) + 0,005 x toplam lenfosit sayısı (mm3 başına)], Hgb / RDW 'dur. Bulgular: Çalışmaya dahil edilen 105 hastaya ait ortanca genel sağkalım süresi 10,93 (0,4–41,10) ay olarak saptandı. Elde edilen bu ortanca genel sağkalım süresine göre hastalar yüksek genel sağkalım (>10,93 ay) ve düşük düşük genel sağkalım (≤10,3 ay) olacak şekilde 2 gruba ayrıldı. İki grup arasında çalışma ana parametrelerin karşılaştırmasında ise NLO ve Hgb/RDW oranının her ikisinin de yüksek genel sağkalım grubunda istatistiksel açıdan anlamlı düzeyde daha düşük olduğu gözlendi. PNİ ve Sİİ değerlerinin ise her iki grup arasında istatistiksel açıdan benzer oldukları saptandı. ROC eğri analizi sonucu elde edilen kesme değerlerinde hiçbir parametrenin sağkalım üzerine istatistiksel açıdan anlamlı bir etkisinin olmadığı saptanmıştır. Sonuçlar: PNİ, Hgb/RDW , NLO ve Sİİ değerlerinin ROC analizi ile eşik değerleri hesaplandığında yüksek ve düşük değerler olarak gruplara ayrıldığında sağkalım sonuçlarına anlamlı etkisinin olmadığı saptanmıştır. Analiz ettiğimiz faktörlerin anlamlı prognostik etkisinin olmadığı sonucuna varıldı.
Albumin-alkalen fosfataz oranının (AAPR) küçük hücreli dışı akciğer kanserinde prognoza etkisi
Akciğer kanseri solunum yollarından veya akciğer parankiminden kaynaklanan ve dünyada en sık teşhis edilen solid organ kanseridir. Gelişen tedavi modalitelerinin yanı sıra hastalık prognozu ve tedavi yanıtı ile ilişkili faktör arayışları devam etmektedir. Yapılan çalışmalarda serum albumini ve serum alkalen fosfatazını (ALP) birleştiren yeni bir belirteç olan albumin-alkalen fosfataz oranının (AAPR) hepatoselüler karsinom başta olmak üzere çeşitli kanser türlerinde önemli prognostik değere sahip olduğu gösterilmiştir. Çalışmamızın amacı, küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) tanılı hastalarda AAPR`nin prognostik parametreler üzerinde etkilerini araştırmaktır. Çalışmaya Ocak 2012- Mayıs 2022 tarihleri arasında merkezimizde KHDAK tanısı ile takip edilen erişkin hastalar dahil edildi. Hastalara ait temel demografik ve klinik veriler, laboratuvar sonuçları, akciğer kanserine ait radyolojik, histopatolojik ve moleküler-genetik bulgular ve uygulanan tedaviler hastane elektronik veritabanından retrospektif olarak incelendi. AAPR nin genel sağ kalımı öngördürücü prognostik özelliği Receiver Operating Characteristics (ROC) analizi ile incelendi. Genel (OS) ve progresyonsuz sağ kalıma (PFS) etki eden faktörler çoklu Cox regresyon analizi ile araştırıldı. Çalışmaya dahil edilen toplam 306 hastanın [219 (%71,6) erkek ve 87 (%28,4) kadın] yaş ortalaması 64,7±10, 2 yıl, ortalama tanı yaşı ise 61±10,3 yıl idi. ROC analizinde AAPR`nin genel sağ kalım için anlamlı prediktif özelliğe sahip olduğu gösterildi (EAA: 0,622; %95 GA:0,558-0,687; p<0,001). Cut-off değeri ≤0,44 alındığında testin mortaliteyi öngörmede duyarlılığı %60,6; özgüllüğü %60,2; pozitif prediktif değeri %75; negatif prediktif değeri ise %43,7 bulundu. Tanıdaki AAPR 164 (%53,6) hastada düşüktü. Düşük AAPR`ye sahip hastalarda normal olanlara göre ileri evre kanser oranı (p=0,003) ve ortanca CRP düzeyleri daha yüksekti (p<0,001). Ortanca 2,98 (0,1-10 yıl) yıllık takip süresinde 5 yıllık OS %36,2 (%95 GA: 30,5-41,9), 5 yıllık PFS ise %22,2 (%95 GA: 17,5-26,9) idi. Tanıda semptom varlığı ve santral tümör yerleşiminin (periferik yerleşime göre) de dahil edildiği çok değişkenli Cox regresyon modelinde ≥65 tanı yaşı (HR: 1,409, %95GA: 1,047-1,895, p=0,024), erkek cinsiyet (HR: 1,405, %95 GA: 1,013-1,950, p=0,042), ECOG 2-3 (0-1`e göre, HR: 3,955, %95 GA: 1,565-9,994, p=0,004), AAPR ≤0.44 (HR: 1,374, %95GA: 1,023-1,847, p=0,035), klinik evre 3-4 hastalık (HR: 2,771, %95 GA: 1,844-4,164, p<0,001) ve birinci basamak tedaviye yanıtsızlık (HR: 3,614, %95 GA: 2,630-4,966, p<0,001) genel sağ kalım için bağımsız risk faktörü olarak görüldü. Diğer yandan ECOG 2-3 (0-1`e göre, HR: 2,697, %95 GA: 1,068-6,811, p=0,036), klinik evre 3-4 hastalık (HR: 2,584, %95 GA: 1,813-3,682, p<0,001) ve birinci basamak tedaviye yanıtsızlığın (HR: 5,181, %95 GA: 3,694-7,264, p<0,001) progresyonsuz sağ kalım için bağımsız prediktörler olduğu ortaya konuldu. Çalışmamızda çok değişkenli analizde KHDAK tanılı hastalarda AAPR`nin genel sağ kalımı öngörmede bağımsız risk faktörü olduğu gösterildi. Bu grupta düşük AAPR; ileri evre kanser ve artmış inflamasyon ilişkili serum albumin düşüklüğü ve uzak organ metastazlarına bağlı ALP yüksekliği nedeniyle meydana gelebilir. Anahtar Kelimeler: Küçük hücreli dışı akciğer kanseri, albümin-alkalin fosfataz oranı, sağ kalım, progresyonsuz sağ kalım.
İrinotekan ve STAT3 inhibitörü yüklü PLGA-PEG nanopartiküllerinin küçük hücreli akciğer kanserine aktif hedeflendirilmesi ve In vivo-In vitro değerlendirilmesi
Akciğer kanseri(AK) kansere bağlı ölümlerde ilk sırada, görülme sıklığı açısından ise her iki cinsiyette de ikinci sırada yer almaktadır. Tüm AK vakalarının %13-15'ini oluşturan küçük hücreli akciğer kanseri(KHAK), tedavisinin zorluğunun yanında, çok hızlı ilerlemektedir. Teşhis öncesi metastaz oluşturmuş olma oranı yüksektir.İrinotekan; meme, akciğer kanseri gibi kanser türlerinde yüksek miktarda eksprese edilen topoizomeraz I enzimini inhibe ederek, DNA zincirlerinin kırılmasını indükleyip DNA replikasyonunu bozan bir antikanser moleküldür. Karaciğer ve tümörde, temelde karboksilesteraz enzimiyle, 100-1000 kat daha aktif formu olan SN-38'e dönüşmektedir. İrinotekanın tümöre ulaşmadan SN-38'e dönüşmesi, toksisitesi ve etkinliğinde heterojenliğe neden olmaktadır. Araştırmalar, Sinyal İletici ve Transkripsiyon Aktivatörü-3(STAT3) isimli transkripsiyon faktörünün bir çok insan kanser hücre hattında sürekli aktivasyon gösterdiği, kanserin gelişme ve ilerleme aşamalarında etkili olmakla kalmayıp; kanser hücrelerinin canlılığını sürdürmesi, immün sistem baskılanması ve anjiyogeneze de katkıda bulunduğunu göstermiştir.Bu nedenle, STAT3 inhibisyonu güncel bir kanser tedavisi yaklaşımı olarak araştırılmaktadır. Gerçekleştirdiğimiz ön çalışmalarda KHAK hücrelerinde STAT3 yolağının oldukça aktif olduğu gösterilmiştir. Tez kapsamında,Amerikan Gıda ve İlaç Kurumu(FDA) tarafından onaylı poli(laktik-ko-glikolik asit)(PLGA) polimerinin, poli(etilen glikol)(PEG) ile modifiye edilmiş formuyla nanopartiküllerin hazırlanması ve yüzeylerinin anti-CD56 monoklonal antikoruyla konjuge edilerek tümöre hedeflendirme amaçlanmaktadır. CD56, KHAK hücrelerinin yüzeyinde yüksek düzeyde bulunan bir membran molekülüdür. Nanopartiküllere irinotekan ve uygun bir STAT3 inhibitörü enkapsüle edilerek; irinotekanın farmakokinetik özellikleri geliştirilecek, sağlıklı dokularda toksik/yan etki oluşumu engellenecek, irinotekan-SN38 dönüşümü hedeflendirme ve kontrollü salım sayesinde büyük ölçüde tümör dokusunda gerçekleşecektir. Nanopartiküllerin in vitro-in vivo karakterizasyonu gerçekleştirilecektir. En agresif klinik tabloya sahip akciğer kanseri KHAK tedavisinde; klinik uygulamada kabul görebilecek bir nanopartiküler sistemle, kemoterapötik madde-inhibitör kombinasyonunun tümöre hedeflendirilmesinin etkinliği araştırılacaktır.
Akciğer kanseri tedavisinde kullanılmak üzere nanopartikül içeren kuru toz inhaler formülasyonu hazırlanması, karakterizasyonu ve in vitro değerlendirilmesi
Bu tezde küçük hücreli dışı akciğer kanseri tedavisinde kullanılmak üzere gefitinib nanopartikülleri içeren kuru toz inhaler formülasyonu geliştirilmesi amaçlanmıştır. Bu amaçla 130 nm'nin altında albümine bağlı gefitinib nanopartikülleri yüksek basınçlı homojenizasyon yöntemi ile hazırlanmış ve tümöre aktif hedefleme amacıyla hyaluronik asit (HA) kaplaması yapılmıştır. Formülasyonlarda hedeflenen boyutlarda tekdüze nanopartiküllerin eldesi için akciğerin yüzeyinde doğal yüzey aktif madde olarak bulunan Dipalmitoil fosfatidilkolin (DPPC) kullanılmıştır. Nanopartiküllerin inhale edilebilir boyutlara ve toz özelliklerine sahip olabilmesi için formülasyonlara taşıyıcılar eklenmiş ve liyofilize edilmiştir. Kuru toz inhaler (KTİ) formülasyonlarının aerosolize olarak akciğerin derinliklerine ulaşabilmesi için partiküllerin 1-5 μm aerodinamik çapa sahip olması amaçlanmıştır. Farklı taşıyıcılar içeren kuru toz inhaler formülasyonlarının aerodinamik özellikleri Andersen Kademeli Ayrıştırıcı (ACI) ile analiz edilmiştir. Taşıyıcı olarak fenilalanin-mannitol kombinasyonu ile en iyi aerodinamik özellikler ve in-vitro salım davranışı sağlanmıştır. Suda çözünmeyen kristal yapılı gefitinibin nanopartikülleri oluşturularak yüzey alanı geniş, inhale edilebilir amorf yapılı liyofilize toz hale getirilmesi ile sudaki çözünürlüğü artırılmıştır. Simüle akciğer sıvısı ortamında yapılan in vitro salım deneylerinde geliştirilen KTİ formülasyonunun 72 saat boyunca etkin madde salımına devam ettiği görülmüştür. Lewis Lung Carcinoma-1(LLC1) hücre hattında yapılan 3(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolyumbromür (MTT) testleri ile KTİ formülasyonun 72 saatte gefitinib etkin maddesine göre çok daha düşük dozlarda kanser hücrelerinin canlılığını azalttığı görülmüştür. Nil kırmızısı yüklenen KTİ formülasyonlarının LLC1 hücrelerine alımı floresans mikroskobu ile görüntülenmiştir.
Nivolumab tedavisi uygulanan ileri evre ve metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastalarının klinik, radyolojik özelliklerinin ve LAG-3 ve CD-155 ekspresyonlarının tedavi yanıtı ve sağkalım üzerine etkilerinin değerlendirilmesi
İmmün kontrol noktası inhibitörleri (İKNİ) küçük hücreli dışı akciğer kanserinde (KHDAK) yaygın şekilde kullanılmaktadır. Tedavi sonuçlarını öngörmede en yaygın kullanılan biyobelirteç Programlı Hücre Ölümü Ligandı-1 (PD-L1) olsa da, tek başına yetersiz kaldığı bilinmekte, yeni biyobelirteçler için arayışlar sürmektedir. LAG-3 (Lenfosit Aktivasyon Geni-3) ve CD-155 (Farklılaşma Kümesi-55) çeşitli reseptörlerle olan etkileşimleri aracılığıyla anti tümör immüniteyi inhibe eden moleküllerdir. Kemoterapi sonrasında progresyon nedeniyle nivolumab kullanan 78 metastatik KHDAK hastasının klinik verileri toplanmıştır. Tümörü infiltre eden lenfositlerde (TİL) ve stromadaki lenfositlerdeki LAG-3 (33 hasta) ve tümör hücrelerindeki sitoplazmik ve membranöz CD-155 ekspresyon düzeyleri (61 hasta) immünohistokimya (İHK) ile değerlendirilmiş, bu ekspresyonların genel sağkalım (GS) ve tedavi yanıtıyla olan ilişkisi incelenmiştir. Bütün hastaların ortanca GS 8,7 ay (%95 GA: 5,1-12,3) olarak bulunmuştur. CD-155 ve LAG-3 ekspresyonu ile GS, progresyonsuz sağkalım ve tedavi yanıt oranları açısından istatistiksel olarak anlamlı farklılık bulunmamıştır [GS CD-155 ekspresyonu yüksek olan grupta 6,4 ay (%95 GA: 4,9-7,8), yüksek olmayan grupta 11,3 ay (%95 GA: 6,9-15,8), (p=0,53); TİL'deki LAG-3 ekspresyonu pozitif olan grupta 6,8 ay (%95 GA: 5,1-8,6), negatif olan grupta 6,9 ay (%95 GA: 2,3-11,5), (p=0,8)]. Çok değişkenli analizlerde ECOG performans skoru, skuamöz histoloji, anemi, hipoalbuminemi, yüksek pan immün inflamasyon değeri (PIV), düşük albumin-globulin oranı, nivolumab tedavisi öncesinde akciğer bölgesine radyoterapi alma, lenf nodu harici iki veya daha fazla bölgede metastaz varlığı GS için bağımsız risk faktörleri olarak bulunmuştur. Çalışmamızda LAG-3 ve CD-155 ekspresyonlarının nivolumab tedavisinin sonuçlarını öngörmedeki katkısı gösterilememiştir. Çeşitli klinik ölçütlerin prognostik önemi tekrar ortaya konulmuş ise de, bu aşamadaki KHDAK hastalarının tedavisini yönlendirecek bir biyobelirteç halen mevcut değildir. Anahtar kelimeler: Küçük hücreli dışı akciğer kanser", nivolumab, LAG-3, CD-155, biyobelirteç
Akciğer kanserli hastalarda preoperatif dönem nütrisyon desteğinin postoperatif dönem üzerine etkisi
Bu çalışma Küçük hücre dışı akciğer kanseri (KHDAK) nedeniyle operasyon planlanan hastalarda preoperatif dönem nütrisyonel desteğin postoperatif morbidite, mortalite, yatış süresi üzerine etkisini incelemek amacıyla planlanmıştır. Araştırma Yedikule Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesinde 1Ocak- 31Aralık 2017 tarihleri arasında 181 hasta üzerinde yapılmıştır. Hastaların %81,2'si erkek, %18,8'i kadın; yaş ortalamaları 59,74±8,9 idi. Hastaların BKİ ortalaması 25,33±3,87 kg/m², yağsız doku kütlesi ortalaması 56,86±8,2 kgdı. Hastaların %52,5'inin NRS 2002 skoru 2 iken; %30,4'ünün 3, %12,7'sinin 4, %4,4'ünün 5 idi. Hastaların %38,1'inde komplikasyon gelişirken; majör komplikasyon görülme oranı %18,8 idi. Ortalama yatış süresi 7,67±5,87 gündü. NRS 2002 skorlamasına göre 5 alanların %62,5'inde (n=5) komplikasyon gözlenirken, bu oran 4, 3, 2 puan alanlarda sırası ile %39,1'inde (n=9), %21,8 (n=12), %45,3 (n=43) idi(p=0,016). Komplikasyon gelişimini DM'nin 7,2 kat(p=0,001), göğüs duvarı rezeksiyonu 5,1 kat(p=0,029), NRS 2002 skorlamasında 2 alarak nütrisyonel destek almamak 2,7(p=0,02), 5 almanın ise 8,7 kat(p=0,02) arttırdığı saptandı. Pnömonektomi 4,6 kat(p=0,001), göğüs duvarı rezeksiyonu 7,8 kat(p=0,003), destek tedavisi almamak ise 10,1 kat(P=0,003) majör komplikasyon gelişimini arttırmaktaydı.Sonuç olarak; nütrisyonel destek alan hastalarda komplikasyon görülme sıklığı anlamlı olarak azalmakta, hastane yatış süresi kısalmakta, postoperatif 1. ayda albumin kaybı daha az olmaktadır. Major kompikasyon gelişimini etkileyen göğüs duvarı rezeksiyonu, pnömonektomi ve destek tedavisi alma durumlarından sadece destek tedavisi alma klinisyen tarafınca düzenlebilmektedir. Bu nedenle genişletilmiş akciğer rezeksiyonu uygulanacak hastaların, ön değerlendirme testleri ile beslenme düzeyi yeterli bulunmasına rağmen, destek tedavisine alınmasını önerilmektedir.
Küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) olgularında insan epididim proteini 4 (HE4) serum düzeyleri ile lenf nodu tutulumu ve pozitron emisyon tomografisi'ndeki (PET) standart tutulum değeri (SUV) arasındaki korelasyonun değerlendirilmesi
Akciğer kanseri erkek ve kadınlarda, kansere bağlı ölüm nedenleri arasında ilk sırada yer almaktadır. Çoğu ileri evrelerde tanı alan akciğer kanseri hastalarının, beş yıllık sağkalımı, tüm hasta popülasyonda %15 civarında seyretmektedir. En efektif tedavi yöntemi olan anatomik cerrahi rezeksiyonlar, yalnızca erken evrelerde tanı alan olgularda mümkün olmaktadır. Bu nedenlerden dolayı akciğer kanserinin tanı ve takibinde kullanılabilecek biyobelirteçlere ihtiyaç duyulmaktadır. Son yıllarda bu konuda yapılan çalışmalarda öne çıkan moleküllerden biri İnsan Epididim Proteini (HE4)'dir. FDA tarafından, over kanserleri için tanıda, tedavi yanıtının değerlendirilmesinde ve hastalığın takibinde bir biyobelirteç olarak kullanılabilirliği onaylanan HE4'ün, akciğer kanserlerinde tanı, tedavi yanıtının değerlendirilmesi ve takipte kullanılabilirliği üzerine yapılan çalışmalar devam etmektedir. Yapılan çalışmalarda, KHDAK tanılı hastalarda, serum HE4 düzeylerinin, sağlıklı popülasyon ve benign akciğer patolojisi olan hastalara göre anlamlı yüksek olduğu gösterilmiş, hastalığın evresiyle serum HE4 düzeylerinin korele şekilde artış gösterdiği bildirilmiştir. Bu çalışmada, HÜTF Göğüs Cerrahisi Anabilim Dalı ve Onkoloji Bilim Dalı'nda, Şubat 2019 ve Ocak 2020 tarihleri arasında KHDAK tanısı alan 60 olgunun verilerine yer verildi. Olguların demografik bilgileri, ek hastalıkları, sigara kullanım öyküsü, tanı anındaki CEA düzeyleri, histolojik tanıları, hastalığın sekizinci TNM evreleme sistemine göre evresi, PET neticesinde ortaya çıkan SUV, MTV, TLG değerleri ve tanı anındaki serum HE4 düzeyleri değerlendirmeye alındı. Sekizinci TNM evreleme sistemine göre farklı evrelerdeki olguların serum HE4 düzeyleri arasında, literatürün aksine, anlamlı fark izlenmedi (p = 0,232). Evre gruplarındaki histolojik tanı dağılımının heterojen olması ve evrenin birden fazla etken tarafından belirlenmesinin, sonuçların literatürle uyumsuz çıkmasına neden olmuş olabileceği düşünüldü. Skuamöz hücreli karsinom olgularının serum HE4 düzeyi adenokarsinom olgularına göre anlamlı yüksek bulundu. Adenokarsinomlarda sık karşılaşılan lepidik patern ve buzlu cam lezyonlarında canlı hücre sayısının az olması ve SCC'da glukoz transport proteinlerinin aşırı ekspresyonuna bağlı hücre içine glukoz akışının ve hücresel metabolizmanın yüksek olması bu sonucun çıkmasının nedenleri olarak görüldü. Olguların serum HE4 düzeyinin, yaş (p = 0,022; r = 0,295), sigara tüketimi (p = 0,040; r = 0,294) ve SUVmaks (p = 0,007; r = 0,347) ile zayıf kuvvette korele olduğı bulundu. Serum HE4 düzeyinin, MTV (p = 0,047 r = 0,400) ve TLG değeri (p = 0,032; r = 0,430) ile orta kuvvette korele olduğu bulundu. Regresyon analizi sonucunda tümör histolojisi (p = 0,017), hastanın yaşı (p = 0,021), SUVmaks değeri (p = 0,017), sigara tüketim miktarı (p = 0,001) ve T evresi (p = 0,041), serum HE4 düzeyini etkileyen faktörler olarak bulundu. Serum HE4 düzeyinin, KHDAK olgularında, evre ile korele olmaması nedeniyle prognostik kullanımının kısıtlı olacağı kanaatine varıldı. Öte yandan, SUVmaks, MTV, TLG gibi metabolik parametreler ile gösterdiği korelasyon, skuamöz hücreli karsinom olgularında adenokarsinom olgularına göre daha yüksek bulunması ve hastalığın T evresinden etkileniyor olması nedeniyle tümör yükü ve metabolizması ile ilgili bilgi sağladığı; tedavi yanıtı ve nüks hastalık ya da ikinci primer malignite gelişimi olasılığının izlenmesinde yol gösterici rol oynayabileceği düşünüldü. Anahtar Sözcükler: İnsan Epididim Proteini (HE4), Akciğer Kanseri, Pozitron Emisyon Tomografisi (PET), Standart Tutulum Değeri (SUV), Lenf Nodu.
Erken evre küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastalarında serum SPD-1 ve SPD-l1 düzeylerinin klinik, patolojik özellikler ve lenf nodu metastazı ile korelasyonu
Kanser; insidansı ve mortalitesi dünya çapında hızla artmakta olan önemli bir sağlık sorunudur. İmmün sistem tarafından kanser hücrelerinin tanınmasını, kanser hücreleri ile normal hücrelerin ayırt edilmesini sağlayan antijenlerin bulunması ile kanser immünoterapisinde önemli gelişmeler sağlanmıştır. Tümör hücreleri ve tümör mikroçevresindeki hücreler, yüksek miktarlarda Programlanmış Hücre Ölümü Ligandı 1 (PD-L1) eksprese etmektedirler. Bu PD-L1'ler; Programlanmış Hücre Ölümü Proteini 1 (PD-1) ile etkileşerek immünsupresyona neden olurlar. Günümüzde; çözünebilir formda olan soluble PD-1 (sPD-1) ve soluble PD-L1'in (sPD-L1) serum düzeylerinin, tanıda kolaylık sağlayabilecek biyobelirteçler olabileceğini ve tümörlerde prognoz tahmininde kullanılabileceğini gösteren çalışmalar yapılmaya başlanmıştır ve sayıları hızla artmaktadır. Akciğer kanseri; en sık tanı konulan ve en yüksek mortaliteye sahip olan kanser türüdür. Küçük hücreli dışı akciğer kanserinde tümör hücreleri ve tümör mikroçevresindeki hücreler, yüksek miktarlarda PD-L1 eksprese etmektedirler. Çalışmamızda; erken evre küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastalarında serum sPD-1 ve sPD-L1 düzeylerini ölçerek, klinik ve patolojik özellikler ve lenf nodu metastazı ile ilişkisini göstermek ve preoperatif serum sPD-1 ve sPD-L1 düzeylerini rezeksiyon sonrası değerleri ile karşılaştırmak amaçlandı. Ayrıca küçük hücreli dışı akciğer kanseri olan ve kanser olmayan hastalar arasındaki serum sPD-1 ve sPD-L1 düzeyleri arasında anlamlı fark olup olmadığına bakıldı. Çalışmamıza 37 küçük hücreli dışı akciğer kanseri olgusu hasta grubu olarak ve 15 benign akciğer hastası kontrol grubu olarak dahil edildi. Hasta grubunda preoperatif sPD-1 (p=0,001) ve preoperatif sPD-L1 (p=0,001) değerinin kontrol grubuna göre istatistiksel anlamlı olarak daha yüksek olduğu bulundu. Cerrahi rezeksiyon yapıldıktan sonra bir aylık takibi esnasında alınan postoperatif 1.gün, postoperatif 7.gün ve postoperatif 30. gün serum sPD-1 (p=0,007) ve sPD-L1 (p=0,001) düzeylerinin istatistiksel anlamlı olarak düştüğü görüldü. Ameliyat öncesi ve postoperatif 30. gün serum sPD-1 değeri ile tümör boyutu arasında aynı yönlü anlamlı korelasyon olduğu görüldü. T2 tümörlerde T1 tümörlere göre preoperatif sPD-1 düzeyinin daha yüksek olduğu tespit edildi (p=0,025). T kategorisi büyüdükçe preoperatif sPD-L1 düzeyinin de arttığı görüldü (p=0,035). Plevra invazyonu olanların cerrahi rezeksiyon öncesi sPD-L1 değerinin, invazyon olmayanlara göre anlamlı olarak daha yüksek olduğu tespit edildi (p=0,001). Plevral invazyon olanlarda sPD-1 değerleri ise olmayan gruba göre istatistiksel olarak anlamlıya yakın olarak yüksek bulundu (p=0.088). N kategorisi arttıkça preoperatif sPD-L1 değerlerinin de arttığı görüldü (p=0.043). T2 kategorisinde T1'ye göre postoperatif 30. gün PD-1 düzeyinin daha yüksek olduğu tespit edildi (p=0,024). Plevra invazyonu olanlar ile olmayanlar arasında postoperatif 30. gün sPD-L1 değerinin, invazyon olmayanlara göre daha yüksek olduğu görüldü (p=0,001). N kategorisi arttıkça postoperatif 30. gün sPD-L1 değerlerinin de arttığı görüldü (p=0.034) . Literatürde erken evre küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastalarında serum sPD-1 ve sPD-L1 düzeylerinin klinik ve patolojik özellikler ve lenf nodu metastazı ile ilişkisini gösteren ve cerrahi rezeksiyon öncesi ve sonrası değerlerini karşılaştıran bir çalışma bulunmamaktadır. Her ne kadar çalışmamız kısıtlı sayıda vaka içermekte ise de, bu bulgular ışığında sPD-1 ve sPD-L1'in akciğer kanseri taraması, evresinin tahmini ve postoperatif lokal nüks veya metastaz açısından takibinde biyobelirteç olarak kullanılabileceğini, ekonomik açıdan da ülkemize katkısı olabileceğini düşünmekteyiz.
Küçük hücreli dışı akciğer kanserinde rezeksiyon öncesi ve sonrasında serum endokan ve VEGF düzeylerinin karşılaştırılması
Akciğer kanseri; dünya genelinde en çok tanı alan ve kansere bağlı ölümlerde ilk sırada yer alan kanserdir. Mevcut damarlardan yeni kan damarlarının büyümesi olan anjiyogenez, tümör gelişimi, progresyonu ve metastazında kritik öneme sahiptir. Vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) anjiyogenezin ana mediatörüdür, küçük hücreli dışı akciğer kanserinde (KHDAK) serum seviyelerinin yükselmesinin kötü prognozla ilişkili olabileceği gösterilmiştir. Endotel hücresine spesifik solubl bir proteoglikan olan endokanın bazı kanserlerde tanı ve prognoz tahmininde kullanılabileceği gösterilmiştir. Çalışmamıza 38 akciğer kanseri hastası ve 29 benign (kontrol hastası) olmak üzere toplam 67 hasta dahil edildi. Hasta grubunda preoperatif ortanca serum VEGF değerleri 92.38 pg/dl bulundu, ve kontrol grubuna göre (57.14 pg/dl) anlamlı olarak yüksekti (p = 0.001). Hasta grubunda cerrahi sonrasında 1. 7. ve 30. günlerde serum VEGF düzeylerinin anlamlı olarak düştüğü tespit edildi (p<0.001). Hasta grubunda preoperatif serum endokan ortanca değeri 379.82 pg/dl bulundu, ve kontrol grubuna (562.68 pg/dl) kıyasla anlamlı fark görülmedi (p = 0.160). Rezeksiyon sonrasında 1. 7. ve 30. günlerde alınan serum endokan değerlerinin ise anlamlı olarak arttığı tespit edildi (p <0.001). Literatürde erken evre KHDAK'de serum endokan ve VEGF düzeylerini rezeksiyon öncesi ve sonrası karşılaştıran bir çalışma yoktur. Çalışmamıza göre serum VEGF düzeylerinin akciğer kanseri taraması ve takibinde bir biyobelirteç olarak kullanılabileceğini düşünmekteyiz. Hasta ve kontrol grupları arasında istatistiksel anlamlı bir fark gösterilemeyen serum endokan düzeylerinin ise; akciğer kanseri taramasında ve takibinde kullanılması konusunda yeterli bulgu ve kanıt olmadığını düşünmekteyiz.
Interaction mechanisms between small cell lung cancer cells and T lymphocytes
Tumors are capable of reshaping their microenvironment to escape from immune destruction. For this purpose, tumor cells initiate an immune regulatory program that is typically used by the normal cells to mitigate immunopathologies. Small cell lung cancer (SCLC) is associated with aggressive tumor growth together with a tendency to early dissemination and distant metastasis. Optimal drug responses are observed upon conventional chemotherapies; yet, inevitable therapy resistance develops shortly after. These facets of SCLC bring forward the cancer stem cell concept. Recent studies described the candidate stem cell populations of SCLC. Although mesenchymal or cancer stem cells are stated to be immune-tolerogenic, less is known how SCLC stem cells interact with immune cells. Thus, the aim of the study is to define the relationship between T cells and SCLC including its stem cell population and reveal their immunomodulatory capacities. SCLC cell lines (NCI-H82, NCI-H69, SCLC-21) which grow in suspension, stem cell-like adherent subclones isolated from NCI-H82 and NCI-H69, and CD44+CD90+ subpopulation from the adherent subclone of NCI-H69 were used. As an in vitro model, cancer stem cell (CSC) characteristics were confirmed by chondrocyte, osteocyte and adipocyte differentiation, tumor initiation and transcriptomics. PBMCs obtained from healthy volunteers were co-cultured with these subclones of SCLC cells in the presence of α-CD3 mAb and expression of activation markers, proliferation rate, cytokine production, and upregulation of co-inhibitory receptors were determined on T cells. PD-L1 and PD-L2 expression were measured on SCLC cells upon IFN-γ exposure or PBMC co-culture with or without IFN-γ blockade. The impact of PD-L1 expression on CD8+ T cell proliferation and T cell killing of SCLC cells were determined. Functional capacity of TIM-3+LAG3+ and TIM-3-LAG3- CD8+T cells upon SCLC co-culture was assessed in vitro. SCLC cells allowed or even supported T cell responses more prominently by stem-like SCLC cells. Furthermore, stem-like SCLC cells displayed adaptive resistance features by inducing PD-L1 and PD-L2 upon exposure to IFN-γ and activated PBMCs. However, the presence of PD-L1 on these cells was not leaded to decreased proliferation of CTLs and resistance against T cell-mediated killing. Alternatively, upregulation of co-inhibitory receptors indicated that T cells became prone to inhibitory signals; thus, more sensitive to immune suppression in the presence of SCLC cells. To summarize, the stem-like SCLC subclones possess significant immune regulatory capacities by upregulating co-inhibitory molecules in the microenvironment which could be important for immune modulation in SCLC tumors which have implications for future immunotherapeutic approaches. Keywords: SCLC, CSC, costimulation, T cell activation, PD-1, PD-L1, TIM-3, LAG3
Küçük hücreli dışı akciğer kanser hücrelerine hedeflendirilmiş kombine ilaç içeren teranostik lipozomların etkinliğinin izlenmesi
Kanser, dünya genelindeki temel sağlık sorunlardan biri olup, akciğer kanseri kanser türleri arasında insidans ve mortalite oranı en yüksek kanser tipidir. Rutinde akciğer kanserinin teşhis ve görüntülemesinde kullanılan akciğer grafisi, bilgisayarlı tomografi, manyetik rezonans ve nükleer görüntüleme yöntemleri gibi pek çok yöntem mevcut olsa da, bu yöntemler erken teşhis konusunda yetersiz kalmaktadır. Öte yandan, akciğer kanserinin tedavisinde kliniklerde en sık kullanılan tedavi yöntemleri cerrahi, radyoterapi ve kemoterapidir. Bunların arasında cerrahi; akciğer kanserini tedavi etmedeki en etkili yöntem olmakla birlikte, sadece erken evrelerde uygulanabilmektedir. Cerrahi işleme uygun olmayan erken evreli akciğer kanserine sahip hastalarda radyoterapi tercih edilen tedavi seçeneğiyken, ileri evreli hastaların tedavisinde kemoterapiye başvurulmaktadır. Kemoterapötik ilaçların, tümöre spesifik olmayıp, ciddi sistemik toksik etkilere sebep olması tedavideki en büyük sorunlardan birini oluşturmaktadır. Kanser tedavisinde sıklıkla kullanılan kombine terapi, monoterapinin toksik etkilerini azaltma, farklı etki mekanizmalarını hedefleme gibi pekçok avantaja sahiptir. Bu bilgilerden yola çıkılarak, çalışmamızda, lipit tabakada paklitaksel, sulu çekirdekte vinorelbin hapsedilmiş, nanoboyutlu lipozom formülasyonları hazırlanmıştır. Bu formülasyonlar küçük hücreli dışı akciğer kanser hücrelerindeki folat reseptörlerine aktif ve/veya pasif hedeflendirilmiş ve 99mTc ile radyoaktif olarak işaretlenmiştir. Ardından karakterizasyon çalışmalarında lipozomların in vitro çalışmalar için uygun profilde olduğu, sahip oldukları partikül boyutu (pasif hedefliler için 150 nm civarı, aktif hedefliler için 180 nm civarı), PCX için %15 ve VNB için %20 civarındaki enkapsülasyon etkinliği ile -10 mV civarındaki zeta potansiyelleri ile gösterilmiştir. Stabilite çalışmalarında 4oC'de ağzı sıkı kapalı kaplarda yaklaşık 45 gün stabil kalan lipozom formülasyonlarının, A549, H1299, LLC-1 hücre hatlarındaki in vitro tutulum çalışmalarının sonuçları ve sitotoksisite profilleri değerlendirilmiştir. Alınan akım sitometri ve MTT analiz sonuçlarından, hücre hatlarında etkin bir biçimde tutuldukları ve sitotoksisite gösterdikleri görülmüştür. Akciğer kanseri tümörü taşıyan farelerde gerçekleştirilen biyodağılım analizi sonucunda, 99mTc ile radyoişaretli, folat ile aktif hedefli kombine ilaç hapsedilmiş lipozom formülasyonunun, aktif hedefli olmayan formülasyona göre tümör dokusunda daha yüksek oranda tutulduğu görülmüştür. Ayrıca, folat ile aktif hedefli kombine ilaç hapsedilmiş lipozom formülasyonunun tedavi etkinliği, serbest ilaç kombinasyonu ve kontrol grubu olarak anti-kanser ilaç içermeyen lipozom formülasyonu karşısında yüksek bulunmuştur. Bunlara ek olarak, vücut ağırlığı dikkate alınarak yapılan toksisite çalışmasında, lipozomal formülasyonun serbest ilaç kombinasyonuna göre daha düşük toksisite gösterdiği görülmüştür.
İmmünoterapi alan melanom, renal hücreli karsinom ve küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastalarında gözlenen immünite ilişkili yan etki insidansı : Retrospektif analiz
Giriş ve Amaç: CTLA-4 (sitotoksik T hücre ilişkili antijen-4), PD-1 (programlanmış hücre ölümü-1), PD-L-1 (programlanmış ölüm ligandı-1) gibi immün denetim noktalarına karşı geliştirilmiş antikorların klinik kullanıma girmesi kanser tedavisinde umut vaadeden yeni bir dönemin habercisi olmuştur. Ancak immün denetim noktalarının bu şekilde bloke edilmesi kanser hücresine karşı gelişen bir immün yanıtla sonuçlansa da; bir yandan da immün toleransın kırılması ile immün ilişkili yan etkilerin ortaya çıkmasına neden olmaktadır. Gereç ve Yöntem: 2009-2018 tarihleri arasında Ege Üniversitesi Hastanesi Medikal Onkoloji Bilim Dalı Polikliniğine başvurmuş melanom, KHAK ve RCC tanılı hastalar çalışmaya dahil edilmiştir. 1417 hastanın dosyaları retrospektif olarak taranarak, 89 hastaya ait veriler kaydedilmiş ve analizleri yapılmıştır. Bulgular: Cinsiyet, yaş, daha önce tedavi veya interferon alıp almama durumu ile yan etki gelişme oranları arasındaki ilişki incelendi ve gruplar arasında anlamlı farklılık saptanmadı. Kombinasyon tedavisi olarak veya bir immünoterapi ilacına yanıtsızlık nedeniyle başka bir immünoterapi ilacına geçilmesi nedeniyle birden fazla immünoterapi ilacı alan hastalarla, sadece tek bir immünoterapi ilacı alanlar arasında yan etki gelişimi oranları arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı saptandı, birden fazla immünoterapi alan hastalarda yan etki daha fazla görüldü (p=0,005). Herhangi bir immün aracılı yan etki gelişenlerde ve vitiligo gelişenlerde, mortalite istatistiksel olarak anlamlı derece düşük bulundu (sırasıyla p=0,013 ve p=0,001). Yan etki gelişen ve yan etki gelişmeyen gruplar arasında genel sağkalım süreleri karşılaştırıldı. Her iki grup arasında istatistiksel anlamlı farklılık saptanmadı (p=0,101). Ancak vitiligo tek başına ayrı olarak değerlendirildiğinde vitiligo gelişen hastalarda sağkalım süresi istatistiksel olarak daha yüksek saptandı (p=0,027). Nötrofil lenfosit oranı (NLO) 'na göre yan etki gelişme ve sağkalım durumları değerlendirildi. Hastalar NLO <5 ve ≥5 olarak iki grup olarak incelendi. Bazal NLO değerlerine göre iki grup arasında anlamlı fark saptamadı (p=0,584). Dokuzuncu hafta değerleri karşılaştırıldığında NLO ≥5 olan grupta sağkalım istatistiksel olarak anlamlı derecede düşük saptandı (p:0,001). Yan etki gelişme oranları ise NLO değeri ile ilişkili bulunmadı. Sonuç: Kombinasyon tedavisi olarak veya yanıtsızlık nedeniyle diğer bir immünoterapi ajanına geçildiği için birden fazla immünoterapi ilacı almış olanlarda immün aracılı yan etki oranları tek bir immünoterapi ilacı alanlara göre istatistiksel olarak anlamlı derecede daha yüksek bulundu. Herhangi bir immün aracılı yan etki gelişenlerde ve vitiligo gelişenlerde mortalite istatistiksel olarak anlamlı derecede düşük saptanırken, sadece vitiligo gelişenler ayrı olarak değerlendirildiğinde bu hasta grubunda genel sağkalım süreleri de daha uzun bulundu.
Yeşil sentezlenen altın nanopartikülün akciğer kanseri hücre hattında boyut etkisinin incelenmesi
Heterojen ve agresif fenotip gösteren küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK), dünya çapında kanserden ölümlerin en sık nedenidir. Tüm erkek ve kadın popülasyonlarında en yaygın ve en ölümcül malignite olarak bilinmektedir. Akciğer kanseri vakalarının çoğuna geç evrelerde teşhis konulmaktadır ve genel sağkalım oranları düşüktür. Akciğer kanseri tedavisinde cerrahi hala kullanılan temel yaklaşımdır; ancak çok sayıda hasta nüks ve ilaç tedavisi başarısızlığı nedeniyle ölmektedir. Cerrahiyi takiben kullanılan çoğu kemoterapötik ilaç hem kanser hem de sağlıklı hücrelerde sistemik sitotoksisiteye ve ciddi yan etkilere neden olmaktadır. Bu nedenle, yeni terapötik hedeflerin daha fazla araştırılmasına ihtiyaç artmaktadır. Yeşil sentezlenen altın naopartiküllerin (AuNP) moleküler çözünürlükte hücrelerle etkileşime girebilmesi ve üstün biyouyumluluk sağlaması nedeniyle yakın zamanda insanlarda akciğer kanseri tedavisinde potansiyel terapötik ajanlar olarak hizmet edebileceği öngörülmektedir. Diğer nanopartiküllere göre daha kararlı ve biyouyumlu metal nanopartikül olan AuNP'ler antifungal, antibakteriyel, antiviral ve antikanser aktiviteleri sayesinde tıpta yaygın olarak kullanılma potansiyeline sahiptir. Bununla birlikte COX-2 seçici inhibitör olan Celecoxib, kanserin tedavisi ve önlenmesinde önemli bir rol oynamaktadır. COX-2 inhibitörleriyle birlikte çeşitli antineoplastik ilaçların kullanılması kanser kontrolü ve tedavisi için umut vaat etmektedir. AuNP ve Celecoxib ajanının kombine tedavisinin akciğer kanserinde tümör baskılayıcı aktivitelere aracılık ederek tümör ilerlemesini inhibe etmek için potansiyel yeni bir stratejiyi temsil edebileceği düşünülmektedir. Bu kapsamda yapılacak olan çalışmalar akciğer kanseri ilerlemesinin önlenmesi ve tedavisine büyük ölçüde katkı sağlayacaktır. Bu tez çalışmasında yeşil sentez ile antikanser etkisi bilinen Orchis Spitzelii (Salep) bitkisinin kök kısmının sulu ekstrakt konsantrasyonu değiştirilerek farklı boyutlarda AuNP sentezi gerçekleştirilmiştir. Sentezlenen AuNP'ler UV-Vis, XRD, FT-IR, DLS, Zeta potansiyel, TEM ve FESEM-EDX yöntemleri ile karakterize edilmiştir. Artan dozlarda yeşil sentezlenen AuNP'ler, Orchis Spitzelii (Salep) bitki ekstraktı ve Celecoxib ajanı ile NCI-H441 insan akciğer kanseri ve HUVEC hücre hattı 24 saat boyunca muamele edilmiştir. NCI-H441 insan akciğer kanseri ve HUVEC sağlıklı hücre hattı üzerindeki sitotoksik etkileri hücre canlılık testi ile belirlenmiştir. Belirlenen IC50 dozları ile PPARγ sinyal yolağı ve anjiyogenez, invazyon, metastaz, yağ asidi metabolizması ile ilgili hedef genler olan CD36, TIMP2, MMP2, PGE2, COX-2 ve VEGFR2 gen ekspresyonlarındaki değişiklikler qRT-PCR ile incelenmiştir. Ek olarak EMT sürecinde yer alan MMP2 protein düzeyi değişimi Western Blot yöntemiyle incelenmiştir. Yeşil sentezlenen AuNP'lerin hücre canlılığı testi sonucunda boyutları küçüldükçe sitotoksisitelerinin arttığı, qRT-PCR sonucunda Ekstrakt ve Celecoxib ajanından daha iyi seviyede anjiyogenez ve EMT süreci ile ilişkili olan PPARγ, CD36 ve TIMP2 gen ekspresyonunu istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde upregüle ettiği ve MMP2, PGE2, COX-2 ve VEGFR2 genlerinin ekspresyonunu istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde downregüle ettiği sonucuna ulaşılmıştır. Western Blot çalışması, gen ekspresyon çalışmalarıyla paralel olarak MMP2 protein düzeyinin istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde baskılandığını göstermiştir. Çalışma kapsamında tüm veriler değerlendirildiğinde yeşil sentezlenen AuNP'lerin arzu edilen şekilde NCIH441 akciğer kanseri hücrelerine kıyasla sağlıklı HUVEC hücrelerine karşı daha yüksek biyouyumluluk sergilediği belirlenmiştir. Yeşil sentezlenen AuNP'lerin, akciğer kanseri hücrelerinde MMP-2'nin indüklediği EMT'yi ve VEGFR2'nin indüklediği anjiyogenezi inhibe ettiğini ve metastazı önlediğini gösterdik. PPARγ'nın AuNP'ler ile aktivasyonu, mezenkimal belirteç olan MMP2 ekspresyonunu önlemektedir. AuNP'lerin düşük toksisite profiliyle birlikte verilerimiz, bu nanopartiküllerin metastazı inhibe etmek için potansiyel terapötik ajanlar olarak hizmet edebileceğini göstermektedir
Küçük hücreli dışı akciğer kanserlerinde immunhistokimyasal CMTM6 ve PD-L1 'in klinikopatolojik ve prognostik önemi
Akciğer kanseri dünya çapında en sık görülen 2. kanserdir ve kanser nedenli ölümlerin en sık nedenidir. İmmün kontrol noktalarının tespit edilmesi ve immünoterapinin geliştirilmesiyle birlikte akciğer kanseri tedavisinde umut verici gelişmeler meydana gelmiştir. Programlanmış ölüm 1 (PD-1) / Programlanmış ölüm ligandı 1 (PD-L1) yolu, tümör mikroçevresi içinde immün toleransın başlatılmasını ve sürdürülmesini kontrol eder. CKLF-like MARVEL transmembrane domain containing 6 (CMTM6) bir tip 3 transmembran proteini olup PD-L1 protein düzenleyicisi olarak rol alır. Çalışmamızda Meram Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalında 2015-2021 yılları arasında tanı almış 100 adet küçük hücreli dışı akciğer karsinomu (KHDAK) vakası değerlendirildi. Vakalara immünhistokimyasal CMTM6 ve PD-L1 boyaları uygulanarak veriler klinikopatolojik parametrelerle istatiksel olarak karşılaştırıldı. Çalışmaya dahil edilen tüm hastaların H- PD-L1 skoru ortancası 10,00 (1. çeyrek:0,00- 3. Çeyrek:70,00), H-CMTM-6 skoru ortancası ise 40,00 (1. çeyrek:10,00- 3. Çeyrek:100,00) olarak tespit edildi. Tümör çapı ≥5 cm olan hastaların H-PD-L1 ve H-CMTM6 skorları tümör çapı <5 cm olan hastalara göre istatistiksel olarak anlamlı yüksekti (p=0,014, p=0,013). Histolojik tipi adenokarsinom olan hastaların hem H-PD-L1 hem de H-CMTM6 skorları skuamöz hücreli karsinom ve diğer karsinom tiplerine göre istatistiksel olarak anlamlı düşük saptandı (p=0,004, p=0,001). Tüm KHDAK vakaları için Grade 1 hastaların H-PD-L1 ve H-CMTM6 skorlarının, Grade 2 ve Grade 3 hasta gruplarına göre istatistiksel olarak anlamlı düşük olduğu bulundu (p=0,011, p=0,043). Klinik evre 1 hastaların H-PD-L1 skoru diğer evre (evre 2-3-4) hastalara göre istatistiksel olarak anlamlı düşük saptandı (p=0,020). H-PD-L1 ve H-CMTM6 skorları arasında pozitif yönde iyi derecede korelasyon saptandı (r=0,636, p<0,001).Visseral plevra invazyonu olan hastaların visseral plevra invazyonu olmayan hastalara göre 2,478 kat (%95 GA=1,086-5,658, p=0,031), uzak metastazı olan hastaların ise uzak metastazı olmayan hastalara göre 2,202 kat (%95 GA=1,026-4,727, p=0,043) daha fazla ölüm riski olduğu belirlendi. Literatürde PD-L1 ile ilgili çok sayıda çalışma mevcut olup PD-L1'in düzenlenmesiyle ilgili sınırlı bilgi mevcuttur. Çalışmamızda H-PD-L1 ve H-CMTM6 skorları arasında pozitif yönde iyi derecede korelasyon saptanmıştır. Akciğer kanserinde CMTM6'yı prognostik bir belirteç ya da terapötik bir ajan olarak kullanabilmek için daha kapsamlı çalışmalar yapılması önemlidir.
Küçük hücreli dışı akciğer kanserinde tedaviyi yönlendirici biyolojik belirteçler: RRM-1, sınıf III ß tubulin ve ERCC-1
Akciğer kanseri tüm dünyada kanser ölümlerinin en sık nedenidir. Tanı ve tedavideki tüm gelişmelere rağmen KHDAK'de mortalite yüksekliği hala önemli bir sorundur. Metastatik KHDAK'li hastalar için bugünkü hedefe yönelik olmayan standart tedavi platin içeren ikili kemoterapi rejimleridir. Birinci basamakta kullanılan tedavilerin tüm sistemler üzerinde belirgin yan etkileri olabilmektedir.Bu ilaçların etkili olup olmayacaklarını önceden bilmek hastaları gereksiz toksisiteden koruyacak,daha etkili olabilecek ilaçları daha erken kullanmamızı sağlayacaktır.KHDAK biyolojisinin daha iyi anlaşılması yaşam kalitesi, sağkalım ve nüksler açısından etkili ve uygun tedavi seçimine olanak sağlayabilir.ERCC1, RRM1 ve B tubulin'in KHDAK'li hastalarda prognostik ve prediktif değerleri üzerine tüm dünyada çalışmalar yapılmaktadır.Biz de bu çalışmada B tubulin, ERCC1, RRM1 ekspresyonlarının prediktif biyomarker olarak rolünü araştırmayı amaçladık.
Küçük hücreli dışı akciğer kanserinde preoperatif sarkopeni değerlendirilmesi ve postoperatif sonuçları
Sarkopeni; yaygın ve ilerleyici kas gücü ve kas kütlesi kaybı ile karakterize, yaşam kalitesini düşüren ve hatta ölüme sebep olabilen bir sendrom olarak tanımlanmaktadır. Sarkopeninin etyolojisinde çok fazla faktörün rol oynadığı bilinmektedir. Malignite varlığı sarkopeni gelişmesine zemin hazırlayan iyi bilinen faktörlerden biridir. Sarkopeni varlığının da mortalite için bağımsız bir risk faktörü olduğu ve postoperatif komplikasyonlar açısından daha yüksek risk ile ilişkili olduğu birçok çalışmada kanıtlanmıştır. Bu çalışmada akciğer kanseri sebebi ile opere edilen hastalarda sarkopeni varlığının postoperatif dönemde gelişen komplikasyonlara ve sağkalım üzerine etkisinin araştırılması amaçlandı. Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi (AÜTF) Göğüs Cerrahisi Anabilim Dalı'nda Ocak 2012 - Aralık 2022 tarihleri arasında KHDAK tanısı ile opere edilen hastalar retrospektif olarak tarandı; radyolojik olarak görüntülerine ulaşılamayan, daha önce torakotomi öyküsü olan, neoadjuvan tedavi almış olan, daha önce malignite tanısı olan hastalar çalışma dışı bırakılarak çalışmaya 293 hasta dahil edildi. Hastaların demografik özellikleri, komorbiditeleri, solunum fonksiyon değerleri, ASA skorları, cerrahi yaklaşım, rezeksiyon tipi, postoperatif verileri ve sağkalım durumları analiz edildi. Hastaneye yatışlarındaki vücut kitle indeksleri ile preoperatif dönemde çekilen PET/BT görüntülerinin 3. lomber vertebra (L3) vertebra düzeyindeki psoas kas alanları kullanılarak hastaların psoas kas indeksleri hesaplandı. Sarkopeni teşhisi erkekler için 6,36 cm2/m2, kadınlar için 3,92 cm2/m2 eşik değerleri kullanılarak konuldu. Postoperatif dönemde görülen komplikasyonlar modifiye Clavien-Dindo kullanılarak derecelendirildi. Genel sağkalım, operasyon tarihinden herhangi bir sebepten hasta ölümünün gerçekleştiği tarihe kadar geçen süre; nükssüz (hastalıksız) sağkalım ise operasyon tarihinden nüks saptanan veya hasta son kontrol tarihine kadar geçen süre olarak tanımlandı. Çalışmaya alınan hastaların 223'ü (%76) erkek, 70'i (%24) kadındı. Ortanca yaş 62 olarak bulundu. Çalışmadaki 293 hastanın 199'unda (%68) sarkopeni saptandı, 94 (%32) hastada ise sarkopeni saptanmadı. Sarkopenik hastalarda erkek cinsiyet oranının daha fazla olduğu (%81,4), ortanca yaş değerinin daha yüksek olduğu (p=0,003) ve vücut kitle indekslerinin (VKİ) daha düşük olduğu (p<0,001) bulundu. Gruplar arasında performans durumları, komorbiditeleri, solunum fonksiyon kapasiteleri ve yapılan akciğer rezeksiyonu açısından fark tespit edilmedi. Sarkopenik hasta grubu daha ileri evrede (p=0,023) tanı alan ve daha fazla oranda adenokarsinom (p=0,022) patolojisine sahip hastalardan oluşmaktaydı. Operasyon sonrası veriler karşılaştırıldığında sarkopenik hastalarda pnömoni sıklığı (0,03) ve uzamış hava kaçağı oranları (0,025) daha fazla saptandı. Komplikasyonların derecesi ve yoğun bakımda yatış süreleri açısından gruplar arasında fark bulunmadı (p=057, p=0,06). Beş yıllık genel sağkalım oranlarının sarkopenik olan hastalarda daha kötü olduğu (p=0,003) görüldü. Tek değişkenli ve çok değişkenli analizlerde 5 yıllık genel sağkalıma erkek cinsiyetin, KOAH varlığının, hastalığın evresinin, postoperatif görülen komplikasyonun derecesinin ve sarkopeni varlığının etkili olduğu bulundu. Sonuç olarak yapılan çalışmalarda sarkopeninin postoperatif komplikasyonlar, nükssüz sağkalım ve genel sağkalım üzerine etkili olduğu gösterildi. Preoperatif dönemde rutin olarak yapılan radyolojik incelemelerde kolayca tanı konulabilen ve kısa vadede tedavisi olmayan sarkopeni durumu için, hastaların preoperatif hazırlığında risk skorlamasını doğru yaparak, postoperatif gelişmesi beklenen komplikasyonlara karşı önlem alarak ve yakın takip yaparak çözüm üretilebilir. Cerrahi sonuçları iyileştirmek, hastaların yaşam kalitesini artırmak ve sağkalım sürelerini uzatmak için sarkopeni hastalarının preoperatif bilgilendirilmesi, sarkopeniye yönelik önleyici önlemler ve rehabilitasyon programları geliştirilmesi, preoperatif ve postoperatif dönemde gerek immün gerekse konvansiyonel nütrisyon desteği sağlanması ve cerrahi müdahalelerin planlanmasında sarkopeniye özel stratejilerin oluşturulması gerekmektedir.
Küçük hücreli akciğer kanserlerinde eksozom salınımını hedeflemenin tedaviye katkısının araştırılması
Küçük hücreli akciğer kanseri, akciğer kanserlerinin %15-20'sini oluşturmaktadır. Küçük hücreli akciğer kanseri (KHAK); erken ve uzak metastaz yeteneği, yüksek proliferasyon kapasitesi, düşük sağkalım oranları ve agresif yapısı ile karakterize edilen tümörlerdir. KHAK'nin mevcut tedavisinde etoposid ile kombine sisplatin veya platin türevi bileşikler kullanılmaktadır. Ancak, son 30 yılda yapılan temel ve klinik araştırmalara rağmen, tedavisinde bir ilerleme kaydedilememiştir. Bu nedenle, KHAK'nin erken teşhisi ve tedavisi için yeni tedavi stratejileri ve yeni biyobelirteçler keşfedilmelidir. Son yıllarda, normal ve kanserli hücreler tarafından sürekli olarak salındığı saptanan eksozom adı verilen hücre dışı veziküllerin, hücreler arası iletişimde ve çeşitli kanser türlerinin ilerlemesinde önemli bir rol oynadığı tespit edilmiştir. Bu veziküllerin biyogenezini/salınımını hedeflemek için çeşitli inhibitörler geliştirilmeye başlanmıştır. Bu çalışmada, KHAK tedavisinde birçok kanser hücresi tarafından salgılandığı tespit edilen eksozomların hedeflenmesinin KHAK karsinogenezi ve tedavi süreci üzerindeki etkileri araştırılmıştır. Deneyde eksozom salınımında rol oynayan Rab27a ve nSMase'i hedef alan Nexinhib20 ve GW4869 inhibitörleri kullanıldı. Bu inhibitörlerin tek başına veya mevcut tedaviye ek olarak KHAK hücre hatları olan N417 ve H524'e uygulanması, hücre proliferasyon tahlili ile belirlendi ve hücre çoğalma hızında önemli bir azalma meydana geldi (p< 0,0001). İnhibitörlerin tek başına ve mevcut tedaviye ek olarak kullanılmasının KHAK hücrelerinden salınan eksozom miktarlarında önemli azalmaya neden olduğu tespit edildi. Ayrıca mevcut tedaviye ek olarak GW4869 ve Nexinhib20 inhibitörlerinin kullanılması, KHAK hücrelerini apoptoza yönlendirdi. Hücrelere GW4869 ve Nexinhib20'nin tek başına veya kombine uygulanması sonucunda hücre siklusu genlerinin ve CD9, CD63, TSG101, Rab27A gibi eksozom marker genlerinin ifade düzeylerinin istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde azaldığı gözlemlendi (p< 0,0001). Sonuçlarımız, eksozomların in vitro olarak KHAK patogenezinde önemli rollere sahip olduğunu ve KHAK hücre hatlarında RAB27A ve nSMase genlerinin hedeflenmesinin ekzozomal yolun aktivitesini önemli ölçüde azalttığını ortaya koydu. Bu nedenle, mevcut tedavi stratejilerine ek olarak, RAB27A ve nSMase genlerinin KHAK tedavisinde potansiyel terapötik hedef olabileceğini düşünmekteyiz.
Küçük hücreli dışı akciğer kanserlerinde immünhistokimyasal ve moleküler yöntem ile ntrk füzyonu
Küçük hücreli dışı akciğer karsinomları akciğer kanserlerinin en sık rastlanan tipidir. Küçük hücreli dışı akciğer karsinomlarının büyük bir kısmını skuamöz hücreli karsinom, adenokarsinom ve büyük hücreli karsinom oluşturmaktadır. Daha seyrek olarak diğer tipler görülmektedir. Küçük hücreli dışı akciğer karsinomlarında prognoz ve tedavideki en önemli parametre hastalığın evresidir. Erken evre tümörlerde cerrahi rezeksiyon önerilirken, ileri evre tümörlerde ise kemoradyoterapi tedavisine ek olarak özellikle son yıllarda immünoterapi ve sürücü onkogenin hedeflendiği tedaviler öne çıkmaktadır. Küçük hücreli dışı akciğer karsinomlarında terapötik ajanlara uygun hedeflenebilir spesifik genetik değişikliklerin keşfedilmesi, rutin uygulamada bu genetik değişiklikleri saptayan moleküler tanı testlerinin önemini artırmıştır. EGFR, ALK, ROS1, RET, BRAF V600E, MET Ekson 14 ve NTRK genetik değişikliklerini hedefleyen tirozin kinaz inhibitörleri küçük hücreli dışı akciğer karsinomlarının bazı alt tipleri için onay almıştır. NTRK genleri sırasıyla TrkA, TrkB ve TrkC proteinlerini kodlayan NTRK1, NTRK2 ve NTRK3'den oluşan bir gen ailesidir. Trk proteinleri fizyolojik olarak nöronal gelişim ve bazı bilişsel fonksiyonların düzenlenmesinde görev alır. Ayrıca bazı tümörlerde temel genetik değişiklik olarak NTRK gen füzyonları tespit edilmiştir. Memenin sekretuar karsinomu, tükürük bezinin meme analoğu sekretuar karsinomu, infantil fibrosarkom ve konjenital mezoblastik nefroma gibi nadir görülen tümörlerde NTRK füzyonuna sık rastlanır. Küçük hücreli dışı akciğer karsinomları, kolorektal karsinomlar, papiller tiroid karsinomları gibi daha sık karşılaşılan tümörlerde de nadiren NTRK füzyonları bildirilmiştir. Yakın zamanda onay alan entrectinib ve larotectinib gibi tirozin kinaz inhibitörlerinin NTRK füzyon pozitif tümörlerde belirgin yanıt sağlaması NTRK füzyonunun saptanmasının önemini arttırmıştır. NTRK füzyon tespiti için immünhistokimyasal yöntemler yanı sıra moleküler olarak floresan in situ hibridizasyon, reverse transkriptaz polimeraz zincir reaksiyonu ve yeni nesil sekanslama testleri kullanılmaktadır. Bu çalışmaya kurumumuzda tanı almış 295 küçük hücreli dışı akciğer karsinom olgusu alındı. Olguların 148 (%50,2)'inin biyopsi, 147 (%49,8)'sinin ise rezeksiyon materyali mevcuttu. Tüm olguların 188 (%63,7)'i skuamöz hücreli karsinom, 85 (%28,8)'i adenokarsinom, 9 (%3,1)'u küçük hücreli dışı karsinom, 10 (%3,4)'u sarkomatoid karsinom, 3 (%1,0)'ü ise büyük hücreli karsinom tanılıydı. Olguların tümü Pan-TRK immünhistokimyasal ekspresyonu, klinikopatolojik parametreler ve prognoz açısından incelendi. İmmünhistokimyasal Pan-TRK pozitifliği reverse transkriptaz polimeraz zincir reaksiyonu yöntemi ile doğrulandı. Reverse transkriptaz polimeraz zincir reaksiyonu ile NTRK füzyonu saptanan olgularda NTRK füzyonu floresan in situ hibridizasyon yöntemi ile tekrar doğrulandı. Klinikopatolojik verilerden tümör çapı, tümör evresi, lenf nodu metastazı evresi ve uzak metastaz evresi ile olguların total sağkalım süresi arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptandı (p<0,05). Tümör çapı arttıkça, tümör evresi artmakta, lenf nodu metastazı evresi ve uzak metastaz evresi ilerledikçe total sağkalım süresi azalmaktaydı. İmmünhistokimyasal olarak Pan-TRK (EPR17341 klonu) ekspresyonu 24 (%8,1) olguda izlendi. Dört (%1,4) olguda sitoplazmik, 10 (%3,4) olguda fokal sitoplazmik, 10 (%3,4) olguda fokal nükleer ekspresyon saptandı. Skuamöz hücreli karsinom tanılı 18 (%9,6), adenokarsinom tanılı 3 (%3,5), küçük hücreli dışı akciğer karsinomu, NOS tanılı 2 (%22,2), sarkomatoid karsinom tanılı 1 (%10,0) olguda Pan-TRK ekspresyonu saptanırken, büyük hücreli karsinom olgularının 3 (%100)'ünde de Pan-TRK ile herhangi bir ekspresyon görülmedi. Pan-TRK ekspresyonu açısından cinsiyet, yaş, tümör odak sayısı, tümör çapı, tümör tipleri, tümör alt tipleri, anjiolenfatik invazyon durumu, perinöral invazyon durumu, tümör stroması, tümör evresi, lenf nodu metastazı, uzak metastaz ve nüks durumuna göre gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark izlenmedi (p>0,05). Pan-TRK pozitif ve negatif olgular arasında hastalıksız yaşam süresi ve total yaşam süresi açısından istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı (p>0,05). İmmünhistokimyasal olarak pozitif saptanan 24 olguya reverse transkriptaz polimeraz zincir reaksiyonu testi uygulandı. Yirmi dört olgudan 3 (%12,5)'ünde NTRK3 füzyonu tespit edildi. NTRK füzyon pozitif 2 (%67) olgu skuamöz hücreli karsinom, bir (%33) olgu ise adenokarsinomdu. İki olguda ise numune yetersiz olduğu için test uygulanamadı. Sonuç olarak biz bu çalışmada küçük hücreli dışı akciğer karsinomlarının %8,1'inde literatüre benzer şekilde immünhistokimyasal olarak Pan-TRK ekspresyonu saptadık. İmmünhistokimyasal olarak pozitif olgularımızın %12,5'unda ise revers transkriptaz polimeraz zincir reaksiyonu ile NTRK3 füzyonu saptadık ve floresan in situ hibridizasyon ile bulgularımızı konfirme ettik. Bulgularımız deneyimli patologlar tarafından titiz bir inceleme yapılırsa, moleküler testlerin bulunmadığı ortamlarda immünhistokimyanın tarama testi olarak kullanılabileceğini ancak mutlaka moleküler doğrulama gerektirdiğini göstermektedir. Olgularımızın çoğunluğunu oluşturan kısıtlı tedavi seçeneklerine sahip skuamöz hücreli karsinomlarda NTRK3 füzyonu bulgumuz, bu genin sürücü fonksiyonun bu grupta daha etkili olabileceğini düşündürmüştür. Daha geniş seriler ile bulgumuzun desteklenebileceğini düşünmekteyiz.
İleri evre küçük hücreli dışı akciğer kanserinde saptanan genetik mutasyonların klinikopatolojik değerlendirilmesi, tek merkez sonuçları
Akciğer kanseri Türkiye'de ve dünyada erkek ve kadınlarda mortalitesi en yüksek olan kanserdir. Küçük hücreli dışı akciğer kanserinin %70 'i ileri evrede tanı alır. Metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanserinin sistemik tedavisinde kullanılan klasik kemoterapi ile genel sağkalım sürelerinde ortalama 2 ay uzama sağlanır. Son 20 yılda hızla gelişen moleküler ve genetik çalışmaların sonucunda KHDAK de saptanan sürücü mutasyonlara karşı geliştirilen kişiye özel, hedefe yönelik tedaviler metastatik KHDAK progresyonsuz sağkalım ve genel sağkalım sürelerinde anlamlı uzamalar sağlamıştır. Gelişen biyomarkır hedefli tedaviler ve immunoterapilerin katkısıyla 2009-2010 arasında 2 yıllık GS oranı %34 ten 2015-2016 tarihleri arasında %42 ye yükselmiştir. Biyomarkıra veya immunoterapiye uygunluğu olan hastalarda 5 yıllık GS oranları %15-%62 arasındadır. Çalışma, ileri evre KHDAK hastalarında erken ve doğru moleküler profillemenin gerekliliğine dikkat çekmekte ve uygun hedefe yönelik tedavilerin zamanında başlanmasının önemini vurgulamaktadır.
Küçük hücreli dışı akciğer kanserinde bilgisayarlı toraks tomografisinin mediastinal lenf nodu metastazlarını saptamadaki etkinliği
Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanserli hastalarda, hastalığın evresini, tedavisini ve prognozunu etkileyen en önemli faktör mediastinal lenf nodlarındaki metastaz varlığıdır.Bu çalışmada mediastinal lenf nodu metastazı araştırmasında sık kullanılan Bilgisayarlı Toraks Tomografisinin etkinliği araştırıldı.Çalışmada İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi Turgut Özal Tıp Merkezi Göğüs Cerrahisi Kliniğinde, 02/06/1998 ? 16/09/2008 tarihleri arasında ?küçük hücreli dışı akciğer kanseri? tanısı konulan ve mediastinoskopi+torakotomi yapılan 99 olgu değerlendirildi. Büyük hücreli karsinom olguları çalışma dışı bırakıldı. Toraks BT'sinde yatay eksende mediastinal lenf nodu çapı 1cm ve üzeri olanlar patolojik kabul edildi. 99 hastadan 25'ine servikal mediastinoskopi yapılırken, 67 hastaya anatomik rezeksiyon ve mediastinal lenf nodu disseksiyonu yapıldı. BT bulguları ile histopatolojik sonuçlar karşılaştırılarak; mediastinal lenf nodu tutulumunun hücre tipiyle, tümör lokalizasyonuyla (santral/periferik, üst lob/alt lob) ilişkisi ve BT'nin mediastinal lenf nodu metastazlarını saptamadaki etkinliği araştırıldı.Çalışmamızda, tüm olgularda mediastinal lenf nodu metastazı %26,2 oranında saptandı. Her iki hücre tipinde lenf nodu metastazı yapma oranı arasında anlamlı bir fark bulunmadı. Santral yerleşimli tümörler ile periferik yerleşimli tümörler arasında mediastinal lenf nodu metastazı yapma oranında anlamlı bir fark bulunmadı. Lenf nodu metastazı santral yerleşimli adeno kanserlerde, skuamöz hücreli kanserlerden fazla bulundu. Santral yerleşimli skuamöz karsinomlu olgularda yanlış pozitiflik oranı, adeno karsinomlu olgularda ise yanlış negatiflik oranı yüksek bulundu. Mediastinal lenf nodu metastazı yapma oranı alt lob yerleşimli tümörlerde, üst lob yerleşimli tümörlerden fazla bulundu. Tüm olgulardaki BT'nin sensitivitesi %77,spesifitesi %66, doğruluk %69, yanlış pozitiflik %25, yanlış negatiflik %6 olarak hesaplandı.Bu oranlarla mediastinal lenf nodu evrelemsinde; BT'nin tek başına yeterli bir yöntem olmadığı, daha doğru bir evreleme için yapılacak invaziv evrelemede rehber ya da gereksiz mediastinoskopi/mediastinotomi sayısını azaltabilecek yardımcı bir ön tetkik olarak görmek yerinde olacaktır.
Gemsitabin dirençli ve dirençsiz küçük hücreli dışı akciğer kanseri kökenli kanser kök hücrelerinden türetilen eksozomlarda miRNA 221/222 kümesi profilinin incelenmesi
Amaç: Bu tez çalışmasının amacı, Gemsitabin dirençli kanser kök hücreleri (d-AKKH; CD326+ CD133+ CD44+) ve eksozomlarında (d-AKKH-Exo) miRNA 221/222, MDR1, ABCG2 ve Bcl-2 genlerinin ekspresyonunu araştırmak ve dirençsiz kanser kök hücreleri (AKKH; CD326+ CD133+ CD44+) ve eksozomları (AKKH-Exo) ile karşılaştırılarak miRNA 221/222'nin Gemsitabin direncinde etkisini belirlemektir. Yöntem: A549 hücrelerinde CFU yöntemi ile Gemsitabin direnci geliştirilerek (d-A549), CD326+ CD133+ CD44+ KKH izolasyonu yapıldı ve tümörsferoid tipte çoğaltıldı. Daha sonra flow sitometri, immunofloresan, qRT-PCR, büyüme eğrisi ve MTT yöntemleri ile karakterizasyon işlemleri tamamlanmış AKKH ve d-AKKH tümörsferoidlerinden eksozom izolasyonu ve karakterizasyonu yapıldı. Son aşamada AKKH, AKKH-Exo, d-AKKH ve d-AKKH-Exo'larında miRNA 221/222, MDR1, ABCG2 ve Bcl2 genlerinin ekspresyonu qRT-PCR yöntemi ile incelendi. Bulgular: d-A549 hücrelerinde CFU analizi ile belirgin ve canlılık oranı yüksek koloni oluşturma yetenekleri gösterildi. A549 ve d-A549 hücrelerinden izole edilen CD326+ CD133+ CD44+ KKH'lerinde yüksek saflık ve canlılık belirlenerek 3D kültür ortamında çoğaltıldı. Karakterizasyon analizlerinde AKKH hücrelerine göre d-AKKH'lerde daha yüksek MDR1 ve ABCG2 aktivasyonu, OCT4 gen ekspresyonu, daha yüksek proliferasyon ve IC50 değerleri belirlendi. Tüm deney gruplarında yapılan qRT-PCR analizinde d-AKKH-Exo'larında yüksek oranda MDR1 ve Bcl-2, miR-221-3p, miR-222-3p ve miR-222-5p ekspresyonu belirlendi. Sonuç: Bu tez çalışmasında miR-221/222 ekspresyon düzeyinin akciğer kanserinde Gemsitabin direnci ile yakından ilişkili olabileceği ve miR-222-5p'nin dirençli akciğer kanserinde erken biyobelirteç olabileceği sonucuna ulaşıldı.
Kraniyal görüntüleme bulguları normal akciğer karsinomlu olgularda erken dönem ve 3 ay sonrası kraniyal manyetik rezonans spektroskopi bulguları
Çalışmamızda, kontrol grubu olgularla konvansiyonel manyetik rezonansgörüntülemeyle (MRG) kraniyal metastaz saptanmayan akciğer kanserli olgularda ilktanı ve 3 ay sonrası dönemlerde manyetik rezonans spektroskopi (MRS) ile kraniyaldeğişikliklerin olup olmadığının saptanması amaçlandı.Çalışmamızda Eylül 2010- Haziran 2011 tarihleri arasında İnönü ÜniversitesiGöğüs Hastalıkları Anabilim Dalında akciger kanseri tanısı alan 41 hasta (39 erkek, 2kadın) yer aldı. Çalışma süresince, 41 hastanın 6'sı ex, 6'sı da ilk değerlendirme sonrasıtakip tetkiklerine gelmediğinden toplam 29 hasta ile çalışma tamamlandı. Yaşortalaması 65.7 ± 9.4 (44-80) dü. Çalışmamızda 29'u erkek, 3'ü kadın 32 sağlıklıbireyden oluşan kontrol grubu mevcuttu. Kontrol grubunun yaş ortalaması 62.9 ± 8 (42-80)di. İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi Radyoloji Anabilim Dalında, MRS öncesinderutin konvansiyonel MRG kesitleri alındı (Gyroscan Intera Master, Philips, Best,Hollanda). Aksiyel planda T1A (TR 450 msn, TE: 10 msn), aksiyel T2A (TR 4366 msn,TE: 120 msn), koronal FLAIR (TR 6000 msn, TE:110 msn, TI: 2000), sagital T2A (TR4366 msn, TE:120 msn) görüntüler elde edildi. Konvansiyonel MRG ile kraniyalmetastaz saptanmayan hastaların ilk tanı ve 3 ay sonrası normal görünümlü solpariyetooksipital ve sol serebellar beyaz cevherden PRESS (TR2000/TE136msn) ve 128ortalama ile tek voksel ROI (17x 17 x 17 mm) yerleştirilerek MRS ile elde edilen Nasetil aspartat (NAA)/ Kreatin (Cr), NAA/ Kolin (Cho) ve Cho/Cr oranları kontrolgrubu ile karşılaştırıldı.Kontrol grubu ile akciğer kanserli hastaların ilk tanı anında serebellum için yapılanMRS degerlerinde NAA/Cr için p degeri 0.70, NAA/Cho için p=0.14, Cho/Cr için p=0.03 pariyetooksipitalde NAA/Cr için p=0.68, NAA/Cho için p=0.28, Cho/Cr içinp=0.09 bulundu. Kontrol ve akciğer kanserli hastaların 3 ay sonraki MRSdeğerlendirilmesinde, serebellumda NAA/Cr için p=0.3, NAA/Cho için p=0.87, Cho/Criçin p=0.09, pariyetooksipitalde NAA/Cr için p=0.12, NAA/Cho için p=0.71, Cho/Criçin p=0.6'dir. İstatiksel olarak anlamlı farklılık, ilk tanı ile kontrol grubu serebellarbölge Cho/Cr değerinde saptanmıştır. Hasta grubu içerisinde ilk tanı ve 3 ay sonrasıserebellumda NAA/Cr için p=0.43, NAA/Cho için p=0.07, Cho/Cr için p=0.57,pariyetooksipitalde NAA/Cr için p=0.15, NAA/Cho için p=0.39, Cho/Cr için p =0.31olup hiçbirinde istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmamıştır.Akciğer kanseri tanılı ve standard kraniyal MRG ile metastatik tutulumsaptanmayan olgularda, ilk tanı ve 3 ay sonrasında yapılan MRS ile elde edilenNAA/Cr, NAA/Cho ve Cho/Cr oranlarının istatistiksel olarak anlamlılık göstermemesi,her ne kadar NAA/Cr oranı kontrol grubundan 3 aylık dönem verilerine doğru rakamsalazalma ve Cho/Cr oranları ilk tanı ve 3 aylık dönemde rakamsal artış gösterse de,nöronal hasarın ve hücre zarı metabolizmasında etkilenimin olmadığını göstermektedir.