Kolon kanser hücre hattında karbonik anhidraz ıx inhibisyonunun EZH2 geni ve histon 3 modifikasyonlar üzerine etkisinin incelenmesi

Kolorektal kanser, yüksek morbidite ve mortalite oranları ile dünya çapında en sık görülen gastrointestinal kanserlerden biridir. Kolorektal kanser malign forma dönüştükçe çeşitli genetik ve moleküler değişiklikler meydana gelmektedir. Anormal metillenmiş genler, DNA anormallikleri ve CpG adacık metilasyon fenotipi gibi genomik ve histon modifikasyonları, gibi epigenomik değişiklikler görülmektedir. Tümör hücreleri değişen mikro ortamın gereksinimlerine uyacak şekilde düzenlemeler gerçekleştirir. Tümörlerin ortak özelliği olan hipoksinin neden olduğu asidozda, CO2/bikarbonat transportu, pH, CO2, hemeostasiz, tümörleşme gibi birçok fizyolojik olayın karbonik anhidraz enzim ailesi (CA, EC 4.2.1.1) tarafından katalizlendiği bilinmektedir. Çalışmamızda kullanılan tümör ilişkili CA IX enziminin ekspresyonu farklı karsinom tipleri ile yakından ilişkili olduğundan ve hipoksik ortamda indüklendiğinden, hipoksinin bir belirteci ve prognostik göstergesi olarak gösterilir. Araştırmamızın temel hedefi, kolon kanseri HT-29 hücre hattında tümör ilişkili CA IX enzim inhibisyonunun CO2/HCO3¯ tampon sisteminde H+ iyon derişim etkisinin hücre epigenetik modifikasyonlar üzerindeki etkileşim mekanizmasının aydınlatılmasıdır. Çalışmamızda, CA IX enzim inhibisyon sonucu ortam asidifikasyonun azalması ile birlikte HIF1α ekspresyonunun azaldığı tespit edilmiştir (p<0.01). Bu durum ile bağlantılı EZH2 gen ekspresyonunun da artması (p<0.05) son derece önemlidir. Normoksik koşullarda CA IX enzim inhibisyonu sonrası HT-29 Histon 3 metilasyonunda artış hipoksik koşullarda histon metilasyonunda azalmayı indüklemiştir. Ayrıca, CA IX enzim inhibisyonu normoksik koşullarda HT- 29 hücre hattında asetilasyon seviyelerinde artışı indüklerken hipoksik koşullarda bu durum asetilasyon seviyelerini azaltmıştır.