Kronik hafif stres ile oluşturulan sıçan depresyon modelinde iyon kanal inhibitörlerinin tedavi etkinliğinin belirlenmesi

Majör depresif bozukluk (MDB), yaygın bir ruh sağlığı problemidir. Hastalığın patofizyolojisinde iyon kanallarının ve miRNA'ların fonksiyonu olduğu bilinmektedir. Mevcut çalışmamızda, kronik hafif stres (KHS) MDB modelinde, beynin hipokampus ve prefrontal korteks dokularında sentezlenen 115 iyon kanalının ifadesinin değerlendirilmesi ve artış yönünde değişimi tespit edilen 3 iyon kanalına spesifik inhibitörlerin tedavi etkinliğinin belirlenmesi amaçlanmıştır. Çalışmada, Wistar albino erkek sıçanlar; Kontrol, KHS, Sham ve KHS+ inhibitör grupları şeklinde ayrıldı. MDB, 7 haftalık KHS uygulamasıyla oluşturuldu. Kontrol ve KHS gruplarında qRT-PCR ile iyon kanallarının ifadeleri belirlendi. İfadesi yüksek olan 3 iyon kanalına (TRPC1, CHRNA6, TRPM4) spesifik inhibitörlerle (Pico145, BpiDl, 9-Phenanthrol) deneklere tedavi uygulandı. Bu iyon kanallarını hedefleyen miRNA'ların ifadeleri değerlendirildi. KHS'nin ve tedavilerin etkisi, davranış deneyleriyle ve nörotransmitter düzeylerinin ölçülmesiyle belirlendi. Sonuçlarımıza göre KHS, hipokampusta 13, prefrontal kortekste 16 iyon kanalının ifadesinde anlamlı artışa neden olmuştur. Zorunlu yüzme testinde ve yükseltilmiş artı labirent testinde Pico145, BpiDl ve 9-Phenanthrol'ün, açık alan testinde Pico145'in antidepresan benzeri etkisinin olduğu belirlenmiştir. Tüm grupların beyinlerinin serotonin ve noradrenalin seviyelerinde değişim olmazken dopamin seviyelerinin arttığı, KHS ve KHS+Pico145 gruplarında ise asetilkolin seviyelerinin azaldığı görülmüştür. Değerlendirilen iki dokuda da miRNA'lardan 6'sının KHS'de ifadesinin anlamlı değiştiği belirlenmiştir. İnhibitörlerden BpiDl'nin miR-6334'ün ve Pico145'in de miR-875'in ifadesini değiştirdiği görülmüştür. Bulgularımız, iyon kanallarının ve miRNA'ların depresyon patofizyolojisinde rol oynadığını, özellikle TRPC1/4/5 inhibitörü Pico145'in tedavi etkinliğinin yüksek olduğunu ayrıca asetilkolin ve dopaminin nörotransmitter ağdaki önemini ortaya koymuştur. Çalışmamızın, MDB patofizyolojisiyle ilişkili farklı mekanizmaların aydınlatılmasına ve hastalığın tedavisinde iyon kanallarının kullanımına ilişkin yapılacak farmasotik çalışmalara önemli katkılar sağlayacağı düşünülmektedir.