131
Archived Theses
0
DOIs Assigned
0%
DOI Rate
Discipline
Karvedilol içeren katı lipit nanopartikül formülasyonlarının hazırlanması ve in vitro değerlendirilmesi
Bu tez çalışmasının amacı, oral olarak uygulanan katı lipit nanopartikül taşıyıcı sisteminin hazırlanması, seçici olmayan beta(β)-adrenerjik ve alfa1(α1)-reseptör antagonisti özelliği olan, kalp yetmezliği (KY) ve miyokard infarktüsü (Mİ) sonrası tedavide klinik etkinliği kanıtlanmış bir etkin madde olan Karvedilol'ün sisteme eklenmesi, kontrollü salım gösteren yeni ilaç taşıyıcı sistemin geliştirilmesi ve in vitro salım çalışmalarının yapılmasıdır. Karvedilol, α1, β1 ve β2 adrenerjik reseptör blokajı özelliği olan bir adrenerjik reseptör blokörüdür. Karvedilolün organ koruyucu etkisi olduğu gösterilmiştir. Karvedilol etkili bir antioksidandır ve reaktif oksijen radikallerini ortadan kaldırır. Karvedilol rasemiktir ve hem R (+), hem de S (-) izomerlerinin α1 adrenerjik reseptör blokajı ve antioksidan özellikleri vardır. Karvedilolün insan damar düz kas hücreleri üzerine antiproliferatif etkisi vardır. Hafif veya ciddi kalp yetmezliği hastalarında ventrikül fonksiyonunu düzelttiği, mortalite ve morbiditeyi azalttığı çalışmalarda kanıtlanmıştır. Bu nedenle kalp yetmezliği hastalarında standart tedavi seçeneği olarak düşünülmelidir. Bu çalışmada, Karvedilol içeren katı lipit nanopartikül (KLN) sistemi geliştirilmiştir. Formülasyonda, katı lipit olarak Dynasan® 114, yüzey etkin madde olarak Tween® 80 kullanılmıştır. KLN sistemlerinde lipit yapıların değişmediği X-ışını kırınım (XRD), diferansiyel taramalı kalorimetri (DSC), infrared (IR) ve nükleer manyetik rezonans (NMR) analizleri ile kanıtlanmıştır.
Antihistaminik etkili oftalmik kontrollü salım gösteren farklı sistemler üzerinde çalışmalar
Alerji oküler yüzeyde en sık karşılaşılan hastalıklardan biridir. Oküler alerji tanısı konulduktan sonra genel olarak antihistaminik etkin madde ile tedavi edilmektedir. Ancak gözün doğal koruma mekanizması ve anatomisi ilaç taşıyıcı sistem için problem oluşturmaktadır. Gözyaşı ile atılım, drenaj, gözün alabildiği sıvı kapasitesinin düşüklüğü ve kornedan geçişin düşük olması gibi nedenler ilacın emilimini engellemektedir. Histamin H1 reseptörünü aktive eden olopatadin hidroklorür göz alerjisinde kullanılan ikinci nesil antihistaminik sınıfından antialerjik maddedir. Bu nesil antihistaminikler hastalarda daha az yan etkiye yol açmaktadır. Bu nedenle bu çalışmada etkin madde olarak olopatadin hidroklorür kullanılmıştır. Oftalmik formülasyonların çoğu topik uygulama için göz damlası şeklinde hazırlanmaktadır. Ancak konvensiyonel oftalmik çözelti uygulamanın ardından gözden hızla elimine olup prekorneal alanda etkin maddenin etkin konsantrasyonunu sağlayamamaktadır. Bu çalışmada, ilaç salımını uzatmak için umut vaat edici olan polimerik nanopartikül, mikroemülsiyon ve in situ jelleşen sistemler hazırlanmıştır. Hazırlanan sistemlerin farklı sıcaklık ortamlarındaki davranışları kararlılık çalışması ile incelenmiştir. Farklı formülasyon tipinin göz yüzeyinde kalma süresi koyunlarda karşılaştırılmıştır. Piyasa preparatına oranla daha uzun süre gözde kalabilen oküler sistemler başarıyla hazırlanmış ve istenilen oftalmik özelliklerin sağlandığı belirlenmiştir. Anahtar Sözcükler: Olopatadin hidroklorür, Oküler, Polimerik nanopartikül, Mikroemülsiyon, İn situ jelleşen sistem
Formulation and in vitro-in vivo evaluation of rosuvastatin calcium incorporated cyclodextrin, solid lipid and chitosan based drug delivery systems
Cardiovascular diseases are the main reasons of death worldwide. Considering that many of the active pharmaceutical ingredients (APIs) used for the treatment of the such severe diseases have poor aqueous solubility which leads to insufficient treatment with poor bioavailability data. Therefore, there is a need for formulation of novel drug delivery systems for the enhancement of the efficacy with lowering the side effects of the APIs. In this study Rosuvastatin Calcium (RCa) which is one of the most effective cholesterol-lowering statin group agents was selected as a model drug aiming to prevent the coronary heart diseases with the reduction of the abnormal levels of lipids in the blood. For the enhancement of the efficacy of the API with lowered side effects, cyclodextrin (CDs) complexes, solid lipid nanoparticles (SLNs), polymeric nanoparticles with chitosan (Cs), were formulated. Characteristic properties of CDs complexes as well as the nanoparticles were revealed in detail. And also, stability of the formulations prepared were evaluated during the storage period of 3 months. Cytotoxic evaluations were also conducted with the MTT tests on Caco-2 cell lines. Ex vivo permeation performances on Caco-2 cell lines as well as in vivo pharmacokinetic studies were also evaluated on selected formulations. The comprehensiveness of the study and uniqueness of selected drug delivery systems are the major original values of our project. And since there is no study has done for the in vitro-in vivo efficiency of the CD-polymer based drug delivery systems for the RCa improves the originality of the study.
İnflamatuvar bağırsak hastalığı modelinde nanopartiküler sistemlerin in vitro/in vivo değerlendirilmesi
Bu çalışmada, melatonin kullanılarak kolona hedeflendirilmiş, nanopartiküler ilaç taşıyıcı sistemlerin oluşturulması, bunların karakterize edilmesi, hazırlanan formülasyonların in vitro salım çalışmalarının yapılması ve yapay sinir ağı modellemesi sonucunda elde edilen veriler doğrultusunda uygun olduğuna karar verilen formülasyonun, TNBS ile kolit indüklenmiş sıçanlarda kolit üzerindeki etkisinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır.Modifiye edilen iyonotopik jelasyon yöntemiyle melatonin yüklü, kalsiyum pektinat nanopartikül formülasyonları hazırlanmıştır. Hazırlanan nanopartikül formülasyonları partikül büyüklüğü, zeta potansiyel, PDI değerleri kullanılarak karakterize edilmiştir, in vitro salım çalışmaları gerçekleştirilmiş ve mukoadezyon özellikleri incelenmiştir.AFM ve TEM teknikleri kullanılarak nanopartiküllerin görüntüsü elde edilmiştir.Yapay sinir ağı modellemesi sonucunda elde edilen veriler doğrultusunda uygun olduğuna karar verilen formülasyon seçilerek in vivo çalışmalarda kullanılmıştır.İn vivo çalışmalarda Wistar erkek sıçanlar kullanılmıştır. TNBS ile kolit oluşturulan sıçanlara, oral ve intrakolonik yoldan 10 mg/kg dozunda MEL yüklü nanopartikül formülasyonu, dört gün süreyle verilmiş ve elde edilen sonuçlar oral ve intrakolonik yoldan boş nanopartikül formülasyonu verilen sıçanlarınki ile karşılaştırılmıştır.Tedavinin sonunda kolon dokusundaki oksidatif parametreler (NOx, MDA ve GSH) ve sitokin düzeyleri (TNF-?, IL-10 ve IL-17) ölçülmüştür. Oral ve intrakolonik yoldan melatonin tedavisi uygulanan gruplarda kolonik NOx ve MDA düzeyleri boş nanopartikül formülasyonu verilen gruplara kıyasla anlamlı olarak azalmış, GSH düzeyleri ise anlamlı olarak artmıştır. Ayrıca proinflamatuvar TNF-?, IL-17 ve antiinflamatuvar IL-10 sitokin düzeyleri ise anlamlı olarak azalmıştır.Histolojik bulgalara göre, oral ve intrakolonik yoldan melatonin yüklü nanopartikül tedavisi uygulanan gruplarda doku iyileşmesinin boş nanopartikül formülasyonu verilen gruplara kıyasla daha iyi olduğu görülmüştür.Elde edilen sonuçlar, hazırlanan melatonin yüklü nanopartikül formülasyonunun, İBH'da oksidatif strese bağlı olarak gelişen kolonik doku hasarında etkili olabileceğini göstermektedir.
SERM (Selective estrogen receptor modulators) grubu raloksifen ve tamoksifen içeren yeni ilaç şekilleri üzerine çalışmalar
Bu çalışmada, SERM grubuna dahil iki etkin madde olan raloksifen hidroklorür ve tamoksifen sitrat ile meme tümörleri üzerinde etkili, oral yolla kullanılması amaçlanan yeni ilaç taşıyıcı sistemler geliştirilerek tedavi etkinliklerinin artırılması yönünde in vitro ve in vivo çalışmalar yapılmıştır. Raloksifen ve tamoksifenin lipozom, nanopartikül ve kohleat formülasyonları absorpsiyon artırıcılar (dimetil-ß-CD ve sodyum taurokolat) kullanılarak geliştirilmiştir. Geliştirilen formülasyonların karekterizasyonu yapılmış, Caco-2 hücrelerinden geçiş özellikleri çözelti formlarıyla kıyaslanarak araştırılmış, permeabilite katsayıları hesaplanmıştır. Raloksifen dimetil- ß-CD lipozomları için:4.14 kohleatları için log k: 1.59 cm/saat, taloksifen dimetil- ß-CD lipozomları için:1.22 kohleatları için log k:1.22 cm/saat'dir. tamoksifen dimetil- ß-CD lipozomları için, MCF-7 ve MDA-MB-231 hücreleri kullanarak, antitümöral aktivite tayinleri ve MMP-2 enzim inhibisyonu çalışmaları yapılmıştır. Hazırlanan formülasyonlar Balb-C tipi sağlıklı dişi farelere uygulanarak konsantrasyon zaman grafikleri elde edilmiş ve Caco-2 hücrelerinden geçiş çalışmaları ile birlikte değerlendirilerek in vitro/in vivo korelasyon çalışmaları yapılmıştır. Genel olarak fomülasyonlarda, dimetil-ß-CD varlığında ve lipit bazlı formülasyonlarda permeabilite katsayıları artmıştır. İn vitro ve in vivo çalışmalarda en iyi özellik gösteren formülasyonlar seçilerek meme tümörü oluşturulmuş Sprague Dawley cinsi dişi sıçanlara oral yolla uygulanmış ve tedavi etkinlikleri tümör ölçüm ve patoloji sonuçlarıyla değerlendirilmiştir. Meme tümörü oluşturulmuş Sprague Dawley cinsi dişi sıçanlara seçilen formülasyonlarının oral yolla uygulanmasının ardından en fazla tümör küçülmesi, raloksifen dimetil-ß-CD kohleatları (%94.8 küçülme, p<0.001) ve tamoksifen dimetil-ß-CD lipozom (%92.5 küçülme, p<0.001) ile sağlanmıştır. Tedavi etkinliğinin en yüksek %60 grup raloksifen dimetil-ß-CD kohleat olurken, ikinci sırada ise %50 ile tamoksifen dimetil-ß-CD lipozom olmuştur. Seçilen formülasyonlarla 6 ay süreli stabilite çalışmaları yapılmış ve kohleat formülasyonlarıyla raf ömürlerinin arttığı bulunmuştur.
Kendiliğinden nanoemülsifiye olan ilaç taşıyıcı sistemler
Bu çalışmanın amaçları, aseklofenak içeren kendiliğinden emülsiyon oluşturan formülasyon geliştirmek ve in vivo etkinliğini değerlendirmektir. Formülasyondaki en uygun yağ, YEM ve YYEM oranlarının belirlenmesi için üçgen faz diyagramları oluşturulmuştur. Km oranı 8:1 olduğunda, emülsiyon oluşturma özelliğinin iyi olduğu görülmüştür. Sindirilen formülasyon Labrafac? Lipophile WL1349 (yağ, 7.4%), Labrasol? (YEM, 82.2%) and Capmul? MCM C8 (YYEM, 10.4%) kullanılarak; sindirilmeyen formülasyon ise Maisine? 35-1 (yağ, 7.4%), Cremophor? RH40 (YEM, 82.2%) ve Brij? O10 (YYEM, 10.4%) kullanılarak hazırlanmıştır. Su ile oluşturulan nanoemülsiyonlar, sindirilen ve sindirilmeyen formülasyonlar için sırasıyla 12.9±0.1 ve 10.7±0.1 nm damlacık büyüklüğü; 0.123±0.006 ve 0.075±0.005 polidispersite indeksi vermişlerdir. Damlacık büyüklüğü üzerine dilüsyon oranının ve pH?nın etkisi, pH 1.2; 4.5; 6.8, FaSSIF ve FeSSIF ortamları kullanılarak çalışılmıştır. Sindirilmeyen formülasyonların dört ay süresince dayanıklı kaldığı gözlenmiştir. Karragen indüklü pençe ödemi modeli (10 mg/kg aseklofenak) kullanılarak in vivo farmakodinamik çalışmalar gerçekleştirilmiştir. Elde edilen sonuçlara göre pH ve dilüsyonun damlacık büyüklüğü üzerine anlamlı bir etkileri yoktur. Aseklofenağın FaSSIF ve FeSSIF ortamlarından salımı açlık-tokluk durumundan bağımsızdır. Geliştirilen formülasyonlarla antienflamatuvar etkinlik erken başlamış ve nanoemülsiyonlardan daha uzun sürmüştür. Üçgen faz diyagramı, lipoliz, pH ve dilüsyon oranı üzerinde yapılan çalışmalar, optimal formülasyon geliştirilebilmesi için önemli ve etkin bir strateji sunmaktadır. Veriler, geliştirilen formülasyonun aseklofenak gibi suda zayıf çözünen ilaçların biyoyararlanımını artırmak için kullanılabileceğini göstermektedir.
Deriden geçişin tahmin edilmesinde kullanılabilecek karbon nanotüp yapılı membran sistemi geliştirme üzerine çalışmalar
Çalışmanın amacı deriden etkin madde geçişini tahmin etmek için kullanılabilecek karbon nanotüp (KNT) yapılı sentetik yapay membran sistemi geliştirmektir.Membran geliştirme çalışmalarında ?Çok Tabakalı Karbon Nanotüp? (ÇTKNT) yapı maddesi olarak kullanılmıştır.Hazırlanan membranların uygunluğu model molekül olarak ibuprofen ile geçiş deneyleri yapılarak sınanmıştır. Elde edilen verilerden hareketle logKp değerleri hesaplanmıştır. logKp değerleri literatürlerdeki insan derisinden geçiş deneylerinden hesaplanan logKp değerleri ile karşılaştırılarak insan derisine model oluşturabilecek en uygun membran sisteminin "iki selofan arası %1BSA ve ÇTKNT dispersiyonu içeren membran" olduğuna karar verilmiştir. Bu geliştirilen membran daha sonraki deneylerde kullanılmıştır.İki selofan arası %1BSA ve ÇTKNT dispersiyonu içeren membran ile benzer fizikokimyasal özellikte olan naproksen, salisilik asit, ketoprofen, etodolak ve farklı fizikokimyasal ve teropötik özelliklerde sildenafil seçilerek geçiş deneyleri yapılmıştır.Geçiş deneylerinden hesaplanan logKp değerleri ile literatür verileri karşılaştırılmış, grafiğe geçilmiş ve geliştirilen bu membranın uygunluğu incelenmiştir.Sonuçta "iki selofan arası %1BSA ve ÇTKNT dispersiyonu içeren membran" sisteminin deriden geçişin tahmin edilmesinde kullanılabileceğine karar verilmiştir. Gelecek çalışmalarda membran ile farklı fizikokimyasal özellikte etkin maddelerle de geçiş deneyleri yapılarak verilerin çeşitlendirilmesi planlanmıştır.
Kozmetik amaçla kullanılacak niasinamid içeren su/yağ/su tipi çoklu emülsiyonunun hazırlanması
ÖZETBu çalışmanın amacı çoklu emülsiyonların (ÇE) karakteristik özellikleri ile içerikleri arasındaki ilişkiyi incelemek ve ÇE'ların yapı özellikleri üzerinde emülgatör %'sinin ve yağ tipinin etkisini gözlemektir. ÇE'lar iki basamaklı emulsifikasyon yöntemiyle oda sıcaklığında hazırlandı. Parafin, Miglyol818 ve paraffin ve Miglyol karışımı yağ fazı olarak kullanıldı. AbilEM90 ve PluronicF127 lipofilik ve hidrofilik emülgatör olarak kullanıldı. Niasinamid suda çözünebilen dermakozmetik etkin madde olarak kullanıldı. ÇE'lar yüksek iç faz içeriği ile hazırlandı. ÇE'ların stabilitesi viskozite, iletkenlik ve damlacık boyutu ölçümleri ile değerlendirildi. Yapı analizi parametreleri olan sertlik, kohesiflik ve kıvam farklı problar kullanılarak ölçüldü. Sonuçlar yağ fazının özelliğinin ÇE'ların özelliklerini etkilediğini gösterdi. Özellikle yağın polaritesi niasinamidin iç sulu fazdan dış faza geçişinde önemli bir rol oynadı. Salım verileri iç sulu fazda hapsedilmiş niasinamidin salım hızının yavaş ve altı saat içinde salınan miktarının % 60'dan az olduğunu gösterdi. Efektif difüzyon katsayısı emülgatör konsantrasyonundan ve yağ miktarından etkilendi. Lipofilik emülgatörün artışı ile salım hızının gecikmesi doğrusallık gösterdi. Bununla beraber hidrofilik emülgatörün miktarının artması salım hızını azalttığı bulundu. Zamanla ÇE'ların viskoziteleri azaldı ve elektriksel iletkenlikleri arttı. Yapı analizi çalışmalarından elde edilen sonuçlara göre emülgatörün miktarının elastikiyet üzerinde belirgin bir etkisi olmadığı ancak hidrofilik emülgatörün miktarının kohesiflik üzerinde az bir etkisi olduğu bulundu. Sertlik ve kayma işi arasında negative bir korelasyon bulundu. ÇE'ların yapı analizleri ile ilgili kesin bilgileri elde etmek için daha fazla çalışma yapılması gerektiği sonucuna ulaşıldı. Sonuç olarak Miglyol veya Miglyol/sıvı parafin karışımı kullanılarak niasinamid içeren su/yağ/su ÇE'lar formüle edilebildi. Ancak daha stabil çoklu emülsiyonlar için daha fazla çalışma gereklidirAnahtar kelimeler: Çoklu emülsiyonlar, niasinamid
Nanotüp içeren ilaç taşıyıcı sistemler üzerine çalışmalar
Tezin amacı nano teknolojik ürünlerden karbon nanotüplerin (KNT) ilaç taşıyıcı sistem olarak kullanılıp kullanılamayacağının anlaşılabilmesi için temel araştırmaların yapılmasıdır.Çalışmada taşıyıcı olarak kullanılan KNT'lerden DWKNT ve MWKNT kullanılmıştır. Ayrıca PEG 4000-MWKNT ve PEG 400-MWKNT kullanılmıştır. Çalışmada model etkin maddeler olarak anti kanser etkili bileşiklerden oksaliplatin, paklitaksel ve kanser olaylarındaki olumlu etkileri ve diğer antikanser ilaçlarla birlikte verildiğinde etki artırıcı olarak görev yapan non steroidal anti enflamatuvar ilaçlardan naproksen ve ibuprofen seçilmiştir.Formülasyon çalışmalarında jel formülasyonu hazırlanabilmesi için HPMC kullanılmıştır. Etkin maddelerin çeşitli membranlardan geçişlerini arttırmak amacıyla iyontoforez yöntemi kullanılmıştır. KNT'lerin ve etkin maddelerin gerekli karakteristik özellikleri belirlenmiştir. Etkin maddelerinin KNT'lere adsorpsiyon ve desorpsiyon özellikleri incelenmiştir.Etkin madde ve etkin madde KNT komplekslerinin diyaliz membranından, sıçan derisinden ve insan derisinden geçiş çalışmaları yapılmıştır. Transdermal uygulama için KNT'ler ile membran hazırlanmıştır. İyontoforez uygulaması ile membrandan salınan ilaç miktarı arttırılmıştır.Etkin maddelerin tek başlarına ve KNT kompleksleri ile birlikte hücre kültürü çalışmalarında Caco-2, SK MEL-30 ve MCF-7 hücreleri kullanılmış ve etkin maddelerin bu hücreler üzerindeki sitotoksik etkisi değerlendirilmiştir.SK MEL-30 hücreleri farelere enjekte edilmiş ve farelerde tümör oluşturulmuştur. Oluşan tümör çapları ölçülmüştür. Farelere HPMC K 100 M jel+MWKNT tedavisi, HPMC K 100 M içinde oksaliplatin+MWKNT tedavisi, MWKNT membran ve oksaliplatin+MWKNT membran+iyontoforez uygulama tedavileri uygulanmıştır. Jel+oksaliplatin+MWKNT uygulanan farelerde en iyi iyileşme gözlenmiştir. Tümör çapı 0.710 mm kadar azalmıştır. oksaliplatin+MWKNT membran+iyontoforez uygulanan farelerde ise tümör çapı 0.717 mm kadar azalmıştır.Anahtar Kelimeler: DWKNT, MWKNT, Oksaliplatin, Naproksen, İbuprofen, Paklitaksel, pegilasyon, kanser modeli, jel, iyontoforez, antikanser ilaç, NSAİİ, UPLC, deriden geçiş.
Kesi yaralarının tedavisi için antioksidan içeren ilaç şekillerinin geliştirilmesi
Bu çalışmada, farklı yardımcı maddeler ile glutatyonun ağız içine uygulanacak mukoadezif ilaç şekillerinin oluşturulması, bunların karakterize edilmesi, hazırlanan formülasyonların in vitro salım çalışmalarının yapılması, salım çalışmaları sonucunda uygun olduğuna karar verilen formülasyonun şişme ve mukoadezif özelliklerinin araştırılması ve seçilen formülasyonun tavşanlarda ağız içi kesi yarası üzerindeki iyileştici etkisinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır.Glutatyon içeren formülasyonlar liyofilize veya doğrudan basım yöntemleri ile hazırlanmıştır. Liyofilizasyon ile hazırlanacak formülasyonlar sodyum aljinat ve PEG 6000 veya farklı tipte siklodekstrinlerin ilavesi ile hazırlanmıştır. Hazırlanan jeller liyofilizasyon ile kurutulmuş ve elde edilen tozlardan basılan disklerin salım özellikleri incelenmiştir. Doğrudan basım için ise 2 farklı aljinat, 2 farklı kitozan, hidroksipropilmetilselüloz, polikarbofil, 2 farklı tipte poloxamer kullanılarak değişik formülasyonlar hazırlanmıştır ve tozlardan disk şeklinde ilaç şekilleri basılmıştır.İn vitro salım çalışmaları sonucunda, in vivo deneylerde kullanılmak üzere kitozan ve glutatyon içeren formülasyon seçilmiştir. Yeni Zelanda tipi erkek tavşanların diş eti mukozalarına kesi yarası uygulanmış ve tavşanlar 4 gruba ayrılmıştır. 1. grup tavşanlara sadece kesi yarası yapılmıştır (n=6). 2. grup tavşanlara kesi yarası yapıldıktan sonra GSH+kitozan içeren diskler yerleştirilmiştir (n=6). 3. grup tavşanlara kesi yarası yapıldıktan sonra sadece kitozan içeren diskler yerleştirilmiştir (n=5). 4. grup tavşanlara kesi yarası yapıldıktan sonra sadece GSH içeren diskler yerleştirilmiştir (n=5). Yara oluşumu takiben 5. günde tavşanların yara dokularındaki oksidatif parametreler (MDA, GSH ve NOx) ölçülmüştür. GSH ve kitozan içeren disk ile tedavi edilen grupta doku MDA seviyeleri diğer gruplara kıyasla daha düşük bulunmuştur. GSH ve kitozan içeren disk ile tedavi edilen grupta doku GSH seviyeleri ile sadece kesi yarası uygulanan grup arasında anlamlı bir fark görülmemiştir. Benzer şekilde NOx seviyeleri arasında da arasında anlamlı bir fark gözlenmemiştir.Histolojik bulgulara göre sadece kitozan içeren disk uygulanan grupta yara iyileşmesinin diğer gruplara göre daha iyi olduğu görülmüştür.Deney sonuçları, hazırlanan kitozan-GSH formülasyonunun ve kitozanın ağız içi kesi yaralarına uygulanmasının yara iyileşmesi üzerinde etkili olabileceği yönündedir.
Midede alıkonularak kontrollü salım yapan matriks tabletlerin hazırlanması ve karekterizasyonu
Midede alıkonulan ilaç sekilleri, midede uzun süre kalarak ilacınmideden geçis süresini önemli ölçüde uzatmaktadırlar. Midede alıkonulmasüresinin uzaması sonucunda biyoyararlanım ve yüksek pH'da düsükçözünürlük gösteren ilaçların çözünürlügü artmaktadır.Bu çalısmanın amacı, tek üniteli midede alıkonulan ilaç sekligelistirmek ve bu ilaç sekillerinden etkin madde salımı ve yüzmeyi etkileyenformülasyon parametrelerinin etkisini incelemektir. Yüzen tabletler, farklı tiptematriks polimer olarak HPMC ve köpük toz olarak kolloidal silikon dioksitkullanılarak dogrudan basım yöntemi ile hazırlanmıstır. Asidik ortamdaçözünürlügü iyi olan pioglitazon hidroklorür formülasyon model madde olarakkullanılmıstır.Bu çalısmada pioglitazonun fizikokimyasal karekterizasyonu içinUV spektrumu ve FT-IR spektrumu alınmıs, diferansiyel taramalı kalorimetri vepartikül büyüklügü analizleri yapılmıstır. n vitro yüzme ve çözünme hızıçalısmaları 0.1 N HCl ortamda palet yöntemi kullanılarak yapılmıstır. Midedealıkonulan tabletlerde yüzme süresi, gecikme süresi, dansite ve çözünme hızıgibi özellikler incelenmistir. Düsük dansiteli köpük tozların dansite ve yüzeyalanları midede alıkonulan tabletlerin yüzebilirlik özelligini etkilemektedir. Etkinmaddenin salım profili, matriks polimerin tipi, konsantrasyonu, tablet sertligi veçapı gibi formülasyon parametreleri ile kontrol edilebilmektedir.Sonuç olarak dansitesi düsük köpük toz ve matriks yapıcı polimerkullanılarak yüzen tek üniteli ilaç salım sistemi gelistirilmistir.Anahtar kelimeler: Midede alıkonulan ilaç sekilleri, yüzen tablet, pioglitazon,düsük dansiteli tozlar, Aerosil
Zayıf asit bir ilacın pH'dan bağımsız salımyapan matriks formülasyonunun geliştirilmesi
Bu çalışmanın amacı, zayıf asidik yapıda bir etkin madde olan valsartanın pH'dan bağımsız kontrollü salım yapan tablet formülasyonlarını geliştirmek ve pH'dan bağımsız salım üzerinde etkili formülasyon parametrelerini incelemektir. pH'dan bağımsız kontrollü salım yapan matriks tabletler farklı pH değiştirici maddeler, çözünürlük artırıcı madde ve matriks oluşturucu polimerler kullanılarak doğrudan basım yöntemi ile hazırlanmıştır. Valsartan zayıf asit yapıda olması nedeniyle çalışmada model ilaç olarak kullanılmıştır.Valsartanın fizikokimyasal karakteristikleri partikül boyutu analizi, DSC, UV ve FT-IR spektrumları ile tanımlanmıştır. In vitro çözünme hızı çalışmaları palet yöntemine göre USP 31, Yöntem A, 0.1 N HCl, pH 4.5 fosfat tamponu ve pH 6.8 fosfat tamponu ortamlarında gerçekleştirilmiştir. Hazırlanan tabletlerin pH'dan bağımsız kontrollü salım davranışları in vitro çözünme hızı yöntemi ile incelenmiştir.Ön formülasyon çalışmalarında kullanılan pH değiştirici maddelerin çözünürlüğü ve alkali özelliği ve hız kontrol edici polimerin viskozitesinin ve metoksi grup içeriğinin pH'dan bağımsız salım üzerinde etkili olduğu bulunmuştur. pH değiştirici ve çözünürlük artırıcı maddenin konsantrasyonlarının asit ve bazik ortamda etkin madde salımına etkisini incelemek amacı ile merkezi tekrarlı deney tasarımı uygulanmıştır.Çalışma sonucunda pH değiştirici madde olarak soydum sitrat ve çözünürlük artırıcı madde olarak Lutrol F127 kullanılarak hazırlanan HPMC matriks tabletin asit ortamda etkin madde salımını artırarak pH'dan bağımsız salım elde edilmiştir. Etkin maddenin salım profili, pH değiştirici madde ve matriks oluşturucu polimerin tipi ve konsantrasyonu gibi formülasyon parametreleri ile kontrol edilebilmektedir.
Topikal farmakokinetik ve biyoeşdeğerlik çalışmalarında bantla soyma ve mikrodiyaliz yöntemlerinin karşılaştırılması
Bu çalışmanın amacı, Mikrodiyaliz (MD) ve Bant ile Soyma yöntemleri kullanılarak, topikal biyoeşdeğerliğin (BE) incelenmesidir.Oksitetrasiklin hidroklorürün (OTC) iki ticari preparatının BE'i 12 sağlıklı gönüllü üzerinde her iki yöntem ile incelenmiştir. Test ve referans, ön kol üzerine uygulandıktan sonra, dermal MD (DMD) yöntemi ile 30 dakika aralıklarla 4 saate kadar örnek toplanmıştır. Çalışmanın ikinci kısmında, aynı gönüllülerde, test ve referans için, ön kol üzerine formülasyon uygulandıktan sonra, 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3 ve 4. saatlerde Bant ile Soyma ile örnekler alınmıştır.Dermis derişimi-zaman eğrisi altında kalan alan oranı, AUCTest/AUCReferans 2.25±2.16 bulunmuştur. % 90 olasılıkla testin referansa göre BE olmadığı görülmüştür.İn vivo MD verilerinin modellenmesi, test ve referans için sırasıyla, 6.77±2.45 , 26.8±9.40 µg/saat merhemden ekstrasellüler kompartmana geçiş hızı ( k1); 16.3±8.4, 26.8±9.4 saat-1 uzaklaşma hız değişmezi ( kd) ve 173±370, 924±1907 mL dağılım hacmi (Vd) göstermiştir.Stratum korneum (SC) miktarı-zaman eğrisi altında kalan alan oranı, AUCTest/AUCReferans 0.838±0.460 bulunmuştur. % 90 olasılıkla AUC ve Cmaks için, test referansa göre BE bulunmuştur.Dermatofarmakokinetik analize göre, test ve referans için sırasıyla, emilim hız değişmezi (ka) 2.76±2.91, 9.33±10.10 saat-1; uzaklaşma hız değişmezi (kd) 0.167±0.105, 0.244±0.219 saat-1; sanal dağılım hacmi (Vd), 2.24±1.05, 1.66±0.96 mL; biyolojik yarıömür (t1/2), 5.47±2.72, 6.53±7.14 saat; klirens (CL), 0.304±0.108, 0.398±0.528 mL/saat bulunmuştur.İki yöntem arasında zayıf korelasyon görülmüştür (r2 = 0.002-0.292).Sonuç olarak, Bant ile Soymanın SC'a penetrasyonu değerlendirmek için yararlı bir yöntem olduğu, fakat SC derişimlerinin canlı deri dermisteki OTC derişimlerini kestiremediği sonucuna ulaşılmıştır. Bu yüzden, DMD yöntemi ile etki bölgesindeki OTC seviyelerini saptayarak topikal BE daha iyi değerlendirilebilir.
Açlık ve tokluk durumlarını taklit eden çözünme ortamlarında yapılan çözünme hızına yönelik çalışmalar
Günümüzde modern ilaçla ilgili yasal düzenlemeler ilacın permeabilitesi ve çözünme hızı gibi in vitro biyofarmasötik değerlendirmelere önem vermektedir. İlaçlar, bu farmasötik değerlendirmeler göz önüne alınarak sağlık otoritelerinin de kabul ettiği Biyofarmasötik Sınıflandırma Sistemine (BCS) göre sınıflandırılmışlardır.Biyouyumlu ortamlar değişik oranda safra tuzları ve lesitin karışımlarını içerir ve in vitro çözünme çözünme hızı metotlarını kullanarak ilacın in vivo performansının tahminde kullanılır. Bu ortamlar, in vivo fizyolojik koşullara kullanılmakta olan mide barsak ortamlarından daha fazla benzerlik gösteren çözünme ortamlarıdır.Bu çalışmada, BCS'e göre Sınıf 1 (yüksek çözünürlük-yüksek permeabilite) levofloksasinin ve Sınıf 2 (düşük çözünürlük-yüksek permeabilite) flurbiprofenin açlık tokluk durumlarındaki in vivo performanslarının in vitro çalışmalarla incelenmesi amaçlanmıştır.Çalışmada, klasik mide ve bağırsak ortamlarında (pH 1.2, pH 4.5 ve pH 6.8) ve açlık durumu yapay bağırsak ortamı (FaSSIF) ? tokluk durumu yapay bağırsak ortamını (FeSSIF) taklit eden biyouyumlu çözünme ortamlarında ve SIF Powder® karışımı ile hazırlanan biyouyumlu ortamlarda çözünürlük ve çözünme hızı deneyleri yapılmıştır. Çözünme hızı profilleri ve çözünme hızı verileri DDSolver kinetik programıyla değerlendirilmiştir.Kullanılan biyouyumlu çözünme ortamlarının hücrelerin canlılığına olan etkisinin saptanması amacıyla Caco-2 hücre kültüründe yapılan MTT testi ile sitotoksisite değerlendirmeleri yapılmıştır.Yapılan çalışmalarda levofloksasinin gibi BCS Sınıf 1 ilaçlar için biyouyumlu ortamların kullanılmasının anlamlı olmadığı görülmüştür.Flurbiprofenin çözünürlüğünün hem pH değerinden, hem de sodyum taurokolat ve lesitin konsantrasyonlarından etkilendiği belirlendi. Biyouyumlu ortamların flurbiprofen gibi BCS Sınıf 2 zayıf asidik ilaçların çözünürlük ve çözünme hızı çalışmalarında kullanımının uygun olduğu görüldü. BCS Sınıf 2 ilaçların emilim bölgesindeki çözünürlüğü ve çözünmesi dikkate alındığında, in vivo BE çalışmalarından vazgeçme kriterleri uygulanabilir. Sonuç olarak, zayıf asidik BCS Sınıf 2 ilaçlar BCS Sınıf 1 ilaç olarak değerlendirilebilir.
Nanojel ilaç taşıyıcı sistemler üzerinde çalışmalar
Bu çalışmada, farklı yöntemlerde nanojel ilaç taşıyıcı sistemlerin oluşturulması, karakterize edilmesi, uygun formülasyonlara IL-2 yüklenmesi ve IL-2 yüklü formülasyonların in vitro olarak değerlendirilmesi, IL-2 yüklü uygun bir nanojel formülasyonunun sıçanlarda oluşturulan kesi yaraları üzerindeki yara iyileştirici etkisininin değerlendirilmesi amaçlanmıştır.Nanojel formülasyonları kitozan, dekstran ve pullulan doğal polimerleri kullanılarak kimyasal yöntemle, yüksek sıcaklık ve asidik pH'da oluşum yöntemi ile ve iyonik jelleşme yöntemi ile hazırlanmaya çalışıldı. Ancak kimyasal yöntemle sentezleme tam olarak gerçekleştirilemediği için diğer iki yöntemle hazırlanan nanojel formülasyonları AFM, SEM ve TEM görüntüleri, partikül büyüklüğü ve zeta potansiyel değerleri kullanılarak karakterize edildi ve daha sonraki deneyler için uygun formülasyonlar seçildi. Seçilen nanojel formülasyonlarına IL-2 yüklemesi gerçekleştirildi ve IL-2 yüklü nanojel formülasyonlarının yükleme kapasitesi ELISA analiz yöntemi kullanılarak saptandı. Nanojelden IL-2'nin in vitro salımı, Franz difüzyon hücreleri ve 25000 Da'dan küçük molekülleri geçirebilen diyaliz membranı kullanılarak, pH 7.4 fosfat tamponunda yapıldı.İn vivo çalışmada, Wistar erkek sıçanlar kullanıldı. Sıçanlarda oluşturulan tam kesi yaralarına günde bir kez 500000 IU/mL IL-2 içeren 300 µL hacminde (150000 IU/sıçan) uygulandı. Beş ve yedinci günlerde alınan yara dokusu örneklerindeki malondialdehit (MDA) ve glutatyon (GSH) düzeyleri belirlenerek IL-2 yüklü ve boş nanojellerin yara iyileştirici etkisi değerlendirildi.Çeşitli parametreler kullanarak, IL-2 içermeyen formülasyonlar için en uygun yapay sinir ağı modeli geliştirilmiştir (karıştırma hızı, kitozan %'si, BSA %'si ve TPP %'si girdi parametreleri ve partikül büyüklüğü çıktı parametresi olarak).Hazırlanan boş kitozan-BSA formülasyonlarının, boş kitozan-TPP formülasyonlarına göre daha homojen dağılıma sahip olduğu saptandı. IL-2 içeren nanojellerde aynı şekilde kitozan-BSA nanojellerinin daha homojen bir dağılıma sahip olduğu saptandı. Yükleme kapasitesi sonuçlarına göre IL-2'nin kitozan-BSA ve kitozan-TPP nanojellerine %100 oranında yüklendiği saptandı. İn vitro salım çalışmaları sonucunda ise, nanojellerden IL-2 salımının başlangıçta hızlı (patlama etkisi) ikinci saatten sonra daha yavaş olarak gerçekleştiği saptandı.Boş ve IL-2 yüklü nanojel formülasyonlarının morfolojik görüntülerinin incelenmesi sonucunda kitozan-TPP nanojel partiküllerinin yapışmadığı ancak kitozan-BSA nanojellerinin yapıştığı gözlendi.İn vivo çalışmalar sonucunda sıçan kesi yaraları üzerine uygulanan IL-2 yüklü kitozan-TPP nanojel formülasyonlarının kontrol grubuna göre MDA düzeylerinde anlamlı bir azalmaya, GSH düzeylerinde anlamlı bir artışa neden olduğu ve dolayısıyla yara iyileşmesini artırdığı saptandı.Elde edilen sonuçlar, hazırlanan IL-2 yüklü kitozan-TPP nanojelinin yara iyileşmesi üzerinde etkili olabileceğini göstermektedir.Anahtar kelimeler: Nanojeller, interlökin-2, kitozan-TPP nanojel, kitozan-BSA nanojel, yara iyileşmesi, yapay sinir ağı
Oral dağılabilen tablet formülasyonlarının geliştirilmesi ve değerlendirilmesi
Çalışmamızın amacı; migren tedavisinde kullanılan rizatriptan benzoatın çeşitli yardımcı maddeler kullanılarak doğrudan basım yöntemi ile en uygun ağızda dağılan tablet formülasyonunu geliştirmek ve ticari preparatı (Maxalt® RPD Tablet) ile karşılaştırmaktır.Ağızda dağılan tabletler doğrudan basım yöntemi ile Ludiflash®, Ludipress®, PharmaburstTM, krospovidon, Ac-Di-Sol®, Avicel® PH 102, laktoz monohidrat, mannitol, Aerosil® 200 ve magnezyum stearat gibi yardımcı maddeler kullanılarak hazırlandı. Ön formülasyon çalışmalarında en uygun dağılma süresine sahip formülasyonlar tespit edildi ve bu formülasyonlara etkin madde eklendi. Etkin madde içeren tabletlerde fizikofarmasötik kontroller, dağılma süresi ve in vitro çözünme hızı çalışmaları yapıldı. En uygun dağılma süresi ve çözünme hızı profiline sahip formülasyonlar Maxalt® RPD Tablet ile karışılaştırıldı. Ayrıca seçilen formülasyonların poroziteleri ve yüzey görüntüleri de değerlendirildi. Rizatriptan benzoat ile yardımcı maddeler arasındaki etkileşmeler ise DSC ve X-ışını kırınım çalışmaları ile incelendi.Ludipress® (LPR) ve PharmaburstTM (PBR) içeren formülasyonlarda krospovidon, Ac-Di-Sol®'e göre daha kısa dağılma süresi sağlarken Ludiflash® içeren formülasyonlara süper dağıtıcı eklenmesi dağılma süresini etkilemediği bulundu. Diğer formülasyonlarda krospovidon miktarının arttrılması dağılma süresini azalttığı fakat Ac-Di-Sol® miktarının arttırılması dağılma süresini etkilemediği tespit edildi. İn vitro çözünme hızı çalışmalarında ise genel olarak süper dağıtıcı olarak Ac-Di-Sol® içeren formülasyonlarda krospovidon içeren formülasyonlara göre etkin madde salım yüzdesi daha düşük bulundu. Bununla birlikte etkin madde salım yüzdesinin süper dağıtıcı miktarının arttırılması ile etkilenmediği gözlendi. Seçilen formülasyonların Maxalt® ile karşılaştırıldığında bu formülasyonların etkin madde salım yüzdesinin Maxalt®'dan daha düşük olduğu bulundu ve bu durumun Maxalt®'ın üretim yönteminden kaynaklandığı düşünüldü. DSC ve X-ışını kırınım çalışmalarında ise etkin madde ve yardımcı maddeler arasında bir etkileşim gözlenmedi.Yapılan çalışmalar sonucunda LFR3 (Ludiflash®) ve PBR3 (PharmaburstTM) formülasyonlarının dağılma süresi ve çözünme hızı profilleri ve diğer fizikofarmasötik özellikleri açısından en uygun formülasyonlar olduğu bulundu. Sonuç olarak rizatriptan benzoatın doğrudan basım yöntemi ile Ludiflash® ve PharmabustTM kullanılarak ağızda dağılan tablet formülasyonları geliştirildi.Anahtar kelimeler: Ağızda dağılan tabletler, rizatriptan benzoat, migren, Ludiflash®, Ludipress®, PharmaburstTM.
Meloksikamın hemen dağılan tabletlerinin formülasyonu üzerine çalışmalar
Bu çalışmanın amacı, meloksikamın ağızda hemen dağılan/çözülen tabletlerinin (AHDÇT) tasarımlanıp geliştirilmesidir. COX-2 tipi steroid olmayan bir etkin madde olan meloksikamın, 7.5 mg ve 15 mg dozlarda katı ilaç şekilleri vardır. Bu çalışmada incelenmek üzere 29 adet AHDÇT formülasyonu tasarımlanmış ve içlerinden en iyi tablet formülasyonu seçilmiştir. Geliştirilen tablet formülasyonunda meloksikamın acı tadı vanilya aromasıyla maskelenip, aspartam ile tatlandırılmıştır.Basılmak üzere toz karışımı olarak tablet formülasyonlarının dağılma süresi, akma hızı, yerleşebilirlik, sertlik, aşınma ve ufalanma özellikleri incelendikten sonra doğrudan basım yöntemi ile basımı yapılmıştır. Her bir formülasyonun seri büyüklüğü 500 tablet basılabilecek kadar olup her seri tablet için bunlardan 300 tablet basılmıştır. 7.5 mg ve 15 mg meloksikam içeren tabletlerin toplam ağırlığı sırasıyla 150 mg ve 300 mg'dır.Geliştirilmesi amaçlanan AHDÇT'nin sertliğinin 35 N'dan fazla olması hedeflenmiştir. Formülasyonu yapılan tabletlerin aşınma ve ufalanma oranlarının % 1'den düşük olduğu gözlenmiştir. Tabletlerin dağılma testleri fosfat tamponlu pH 6.4 ortamında USP yöntemi ile ve ağızda dağılan tabletler için literatürde anlatılan özel bir yöntemle yapılmıştır. Seçilmiş olan tablet formülasyonu G1, 17 saniye içinde dağılmıştır.Geliştirilen tabletlerin ve Türk ilaç piyasasındaki jenerik tablet müstahzarlarının çözünme performanslarının incelenip karşılaştırılması için yapılan çözünme hızı testlerinde pH 6.4'de ve pH 7.5'de USP palet yöntemi uygulanmıştır. G1 tablet formülasyonu, pH 6.4 ortamında yapılan çözünme hızı testlerinde; geliştirilmiş tablet formülasyonları ve jenerik piyasa müstahzarları içinde anlamlı olarak en yüksek çözünme hızını göstermiştir. Zeloxim® ve Melox® jenerik müstahzarlar içinde, fosfat tamponlu pH 6.4 çözünme ortamında anlamlı olarak en yüksek çözünme hızını göstermiştir. Fosfat tamponlu pH 7.5 çözünme ortamında yapılan çözünme hızları testlerinde ise G1 ile Zeloxim® ve Melox® jenerikleri arasında anlamlı bir fark görülmemiştir.Bir ay boyunca zorlama koşullarında yapılan stabilite testlerinde (40ºC'de, %75 bağıl nemde) safsızlık artışı ve etkin madde kaybı gözlenmemiştir.
Ağızda hızlı dağılan tablet formülasyonlarının hazırlanması ve karakterizasyonu
Ağızda dağılan/çözünen tabletler dil üzerine yerleştirildiklerinde tükrükte dağılarak/çözülerek su gerekmeksizin yutulabilen katı ilaç şekilleridir. Ağızda dağılan/çözünen tabletler toplumun önemli kısmı tarafından özellikle klasik tabletleri yutma güçlüğü çeken yaşlılar, çocuklar ve psikiyatrik hastalar tarafından kullanılmaktadırBu çalışmanın amacı ağızda hızlı dağılabilen ondansetron tabletlerini ucuz ve kolay bir yöntem olan doğrudan basım yöntemi ile hazırlamaktırKrospovidon, L-HPC LH-22® ve poloksamerler ağızda dağılan tablet hazırlamak için kullanılmıştır. Kanser tedavisinde, kemoterapi ve radyoterapi gören hastalarda bulantı ve kusmalarda oldukça sık kullanılan ondansetron hidroklorür ise etkin madde olarak kullanılmıştırAğızda dağılan tabletler doğrudan basım ve yaş granülasyon yöntemi ile hazırlanmışlardır. Tabletin dağılma zamanı USP monografında belirtildiği şekilde tayin edilmiştir. In vitro çözünme hızı çalışmaları distile suda palet yöntemiyle yapılmıştır. Ağızda dağılan tabletlere ait porozite, sertlik, dağılma zamanı ve çözünme hızı gibi özellikler incelenmiştir. Hazırlanan tabletlerin çözünme hızı ve dağılma zamanı sonuçları Zofran Zydis® referans ürünle karşılaştırılmıştırDoğrudan basım yöntemi ile hazırlanan formülasyonların yaş granülasyon yöntemiyle hazırlanan formülasyonlara göre daha iyi dağılma zamanı ve çözünme hızı profilleri gösterdiği bulunmuşturKrospovidon ve L-HPC LH-22®'nin doğrudan basım yöntemiyle hazırlanan ağızda dağılan tabletler için uygun dağıtıcılar olduğu ve poloksamer 407 ve poloksamer 188'in ise doğrudan basım yöntemiyle ağızda dağılan tablet formülasyonları hazırlamak için iyi bir ıslanma ajanı olarak kullanılabileceği bulunmuştur. Yaş granülasyon yöntemiyle hazırlanan formülasyonlarda ise bağlayıcı çözeltisinin konsantrasyonundaki artışın etkin madde salımı üzerine önemli bir etkisinin olmadığı gözlenmiştirYapılan çalışmalar sonucunda basit ve ucuz bir yöntemle hazırlanan F1 formülasyonunun bir dakikadan kısa bir süre içinde dağılıp çözündüğü ve aynı zamanda üretim ve ambalajlamaya dayanıklı, yeterli sertliğe sahip olduğu bulunmuştur. Bu çalışmada geliştirilen F1 formülasyonunun liyofilizasyon metodu ile üretilen Zofran Zydis® referans ürününe alternatif olabileceği düşünülmektedir.
Kontrollü salım yapan biyoadezif yeni vajinal ilaç şekilleri üzerinde çalışmalar
Tezin amacı, sistemik ve topik etkili iki ayrı etkin maddenin kontrollü salım yapan biyoadezif vajinal sistemlerinin geliştirilmesi ve etkinliklerinin ölçülmesidir.Çalışmada etkin madde olarak, sistemik etki için oksibütinin, topik etki için ise cidofovir seçilmiştir. Seçilen bu etkin maddeler ile biyoadezif jel, biyoadezif lipozom-jel ve biyoadezif mikroküre-jel şeklinde yeni vajinal ilaç şekilleri geliştirilmiştir.Vajinal ilaç şekillerinin hazırlanması amacıyla polimer olarak hidroksipropilmetilselüloz (HPMC), kitosan, Carbopol, poloksamer ve karışımları kullanılmıştır.Etkin madde ve polimerlerin gerekli karakteristik özellikleri belirlenmiştir. Hazırlanan jellerin görünüş, pH, viskosite, akış, Franz Difuzyon hücresinden geçiş ve mukoadezyon özellikleri incelenmiştir. Sistemik etkili olması nedeniyle oksibütinin içeren jellerin ayrıca horizontal difüzyon hücresi kullanılarak tavşan vajinal dokusundan geçiş çalışmaları yapılmıştır.Cidofovir içeren formülasyonlar ile yapılan in vitro deneyler sonucunda kontrollu salım yapan ve mukoadezyon özelliği iyi olan HPMC ile hazırlanan CV-HPMCK100M2 biyoadezif vajinal jel formülasyonu sonuç formülasyon olarak seçilmiştir. Bu preparatın antiviral etkinliği hücre kültürü çalışmaları ile incelenmiş ve etkili olduğu sonucuna varılmıştır.Oksibütinin hidroklorürün HPMC ile hazırlanan OXB-HPMCK100M2 ve kitosan ile hazırlanan OXB-KITH3 biyoadezif vajinal jel preparatlarının ve çözeltisinin etkinliği tavşanlarda in vivo denenerek oral tablet ile karşılaştırılmıştır. Oksibütininin OXB-HPMCK100M2 formülasyonunun 2 gün süreyle sabit kan konsantrasyonu gösterdiği ve bağıl biyoyararlanımının % 179 olduğu görülmüştür. Ancak histolojik çalışmalar sonucunda OXB-HPMCK100M2 jeli uygulanan tavşanlarda vajinal epitelde hasar olduğu gözlenmiştir. Bu hasar OXB-KITH3 uygulanan grupta gözlenmemiştir.Anahtar Kelimeler: Oksibütinin, Cidofovir, idrar tutamama, HPV, HSV, genital lezyon, biyoadezif vajinal ilaç şekilleri, jel, mikroküre, lipozom
Ağrılı kozmetik uygulamalrda kullanılmak üzere lokal anestezik madde içeren mikroemülsiyon formülasyonu geliştirilmesi
Bu çalışmamızda amacımız lidokain hidroklorürü model ilaç olarak kullanarak lokal anesteziklerin deriden hızla penetrasyonunu sağlayacak lesitin temelli su/yağ tipinde bir mikroemülsiyon taşıyıcı sistem geliştirmektir. Mikroemülsiyon formülasyonlarında sürfaktan olarak lesitin, kosürfaktan olarak etanol, yağ fazı olarak Miglyol ve zeytinyağı, su fazı olarak ise distile su kullanılmıştır. Mikroemülsiyon alanları, sabit lesitin/etanol oranları kullanılarak üçgen faz diyagramları ile ortaya konulmuştur. Etkin madde su fazına eklenmiştir. Mikroemülsiyonların damlacık boyutu ve viskoziteleri ölçülmüştür. Lidokain hidroklorür salımı in-vitro olarak Franz difüzyon hücrelerinde diyaliz membran kullanarak incelenmiştir. Mikroemülsiyonların in vivo etkinliği ticari preparatlar Betacaine ve EMLA ile karşılaştırmalı olarak farelerde kuyruk çekme testi ile değerlendirilmiştir.Penetrasyon çalışmaları ve in vivo deneyler, yağ fazı olarak sadece Miglyol kullanılan ve Km 1/1 ve Km 1/2 oranında hazırlanan mikroemülsiyonlardan lidokain hidroklorürün permeasyonunun, yağ fazı olarak Miglyol ile zeytinyağının kombine edildiği ve Km 1/1 oranında hazırlanan mikroemülsiyona göre çok daha fazla olduğunu göstermiştir. Damlacık büyüklüğü 9.25 ve 5.58 nm olan mikroemülsiyonlar ticari müstahzar Betacaine jelle karşılaştırıldığında çok hızlı topikal analjezik etki gösterirken, benzer yapıya sahip olmasına rağmen yağ fazında zeytinyağı bulunması ile farklılık oluşturan ve damlacık boyutu 140.4 nm olan mikroemülsiyon ve EMLA krem kuyruk çekme testinde analjezik etki oluşturmamıştır. Mikroemülsiyonlar Newtonian akış özelliği göstermiş ve zeytinyağı içermeyenler oda sıcaklığında 6 ay stabil kalmıştır.Sonuç olarak yeni geliştirilen mikroemülsiyon formülasyon lidokain hidroklorürün permeasyonunu önemli şekilde artırmakta ve ticari ürünlere göre çok daha hızlı topikal analjezik etki oluşturmaktadır.Anahtar Kelimeler : Mikroemülsiyon; Topikal anestezi; Miglyol; Lesitin;Kuyruk çekme testi; lidokain; analjezi
Levodopa ve benserazidin denetimli salım yapan ilaç şekilllerinin geliştirilmesi, bunların ticari preparatlarının salım testleri ve analizi üzerine çalışmalar
H. ÖZETParkinson hastalığı, beyinde santral sinir sisteminde dopamineksikliği nedeni ile oluşur.Levadopa-benserazid kombinasyonları parkinsonunsemptomatik tedavisinde çok yaygın olarak kullanılan ilaçlardır. Fakatbenserazid kolayca okside olarak bozunması ve oksidasyon hızının pHyükseldikçe artması nedeniyle midede tutulan ve midede yüzen ilaçşekilleri yeğlenmelidir. Bu amaçla innovator firma Roche, levodopa-benserazid içeren, midede yüzen lipit matriks tipinde Madopar HBSkapsülleri geliştirmiştir. Biz de bu çalışmalarımızda ozmotik pompakarakterinde, bu etkin maddeleri içeren, yoğunluğu sudan düşük birpolimer olan etilen vinil asetat (EVAC, Elvax 210) matris ve bunu bir zarşeklinde kaplayan daha az geçirgen özellikte polimer (EVAC, Elvax350)kullandık. İlaç şeklinin ortasında, matrisin 2/3 sine kadar derinliğe inen0,6mm çapında bir delik açılması sayesinde sıfırıncı derece kinetikle etkinmaddeleri salan ilaç şekilleri hazırlandı. Bunlar içinde, % 14 Elvax 210, %85 Levadopa : benserazid karışımı (4:1) ve %1 askorbik asit taşıyan F7formülasyonu en uygun salımı gösterdi. Bu ilaç şeklinde levadopa vebenserazid sıfır derece kinetiğe uygun bir salım gösterdi. Fakatlevodopanın, hesaplanan hedef profilden daha yavaş bir salım profiligözlendi. Madopar HBS 125mg x 2 kapsüllerden salım incelendiğindebenserazidin, levadopaya göre daha hızlı salındığı, levadopanın salımhızının hesaplanan hedef profilinkinden ve F7'ninkinden daha hızlı olduğugözlendi. Bu ilaç şeklinden levadopa ve benserazidin salım kinetiğininmatris kinetiğine uygun olduğu gözlendi.Benserazidin miktar tayininde çözünme hızı testlerindekarşılaşılan en büyük güçlük, benserazidin ortamda hemen okside olupbozunması idi. Buna engel olmak için aşağıdaki önlemler alınmıştır:- pH yükseldikçe bozunma (oksitlenme) hızı artacağından,düşük pH da (yapay mide ortamında, YMO) çalışılmasıÇözünme ortamında havanın, dolayısıyla oksijenin-uzaklaştırılması.Benserazidin oksidasyonu üzerine ışığın katalize edici-etkisini ortadan kaldırmak için karanlıkta ve kırmızı ışık altında çalışılması.Çözünme ortamına havadan daha fazla yoğunluğa-sahip inert bir gaz olan argon gazı sevk edilerek çözünme ortamının havaile temasının kesilmesi.Madopar 125mg tablet ve Madopar 250mg tabletlerin-çözünme hızı testlerinde 30 dakikalık aralıklarla 1 dakika süreyle argongazı geçirilmesi.Denetimli salım yapan Madopar HBS tabletlerinde ve-tarafımızdan tasarımlanan F7'de 10 dakikalık aralıklarla 1 dakika süre ileargon gazı geçirilmesi.Midede yüzen F7'nin salım testlerinde, benserazidin-oksidasyonunu önlemek için ilaç şekli formülasyonu içine (1,47 mg) veçözünme ortamına (1,47 mg) askorbik asit ilave edilmesi.Aynı amaçla Madopar HBS kapsülün çözünme-ortamına 2,94 mg askorbik asit askorbik asit ilave edilmesi.Salım ortamında(YMO) benserazidin stabilitesi üzerine argongazının ve askorbik asidin etkisi incelenmiştir. Her 10 dakikada, 1 dakikasüre ile ortama argon gazı verildiğinde, 4 saate kadar süren salımtestlerinde elde edilen sonucun kabul edilebilir olduğu, fakat daha uzunsüreli salımlarda askorbik asidin de bulunması gerektiği, askorbik asitvarlığında benserazidin 12 saat sonunda sadece % 1'nin bozunduğusaptandı. Levadopada ise, havası uzaklaştırılmış ve 30 dakikada 1 dakikasüre ile argon gazı verilmiş yapay mide ortamında 12 saat sonundabozunma görülmedi.Çalışmamızın diğer bir amacı da, elektrokimyasal dedektörlüHPLC analiz yöntemi yerine, UV dedektörlü HPLC analiz yöntemigeliştirmekti. Bu HPLC analiz yöntemi ile, revers faz C18, 5µm, 4,6 x 25mm kolon kullanılarak ve mobil faz olarak doğrudan YMO kullanılarak,Madopar HBS ve F7'nin salım hızı testleri başarı ile yapıldı.Madopar 125 mg ve Madopar 250 mg tabletlerin miktartayinleri ve çözünme hızı ile ilgili miktar tayinlerinde bilgisayar destekli UVspektrofotometresi kullanılarak kemometrik miktar tayini yöntemleriuygulandı. YMO'da levodopa için 0,0-80,0 µg/mL benserazid için 0,0 -250,0 µg/mL konsantrasyon aralığında levodopa ve benserazid içeren 40çalışma çözeltisi validasyon seti olarak da derişimi bilinen 20 adetlevodopa-benserazid çözeltisi karışımı hazırlandı. 350 nm - 250 nmarasında taranarak UV-Probe yazılımı kullanılarak herbir derişimde alınanspektrumlar bilgisayara geçirildi ve Matlab 7.0, PLS toolbox 3.5 ve Excelyazılımı ile 4 adet kemometrik miktar tayin yöntemi Classical LeastSquares(CLS), Partial Least Squares (PLS1, PLS2) ve Partial ComponentRegression (PCR) uygulandı ve validasyon testleri yapıldı. Tablettekiyardımcı maddelerin girişim yapıp yapmadıkları standart ekleme yöntemiile yapılan validasyon testi tabletteki yardımcı maddelerin analiz sonuçlarıüzerine etkili olmadığını gösterdi. Madopar 125 mg ve Madopar 250 mgtabletlerin belirtilen kemometrik yöntemlerle çözünme profilleri elde edildive etkin maddelerin ilk 30 dakikada % 75'inin çözündüğü gözlendi.
Düşük molekül ağırlıklı heparinin oral ilaç şekli üzerine çalışmalar
Heparin ve duguk molekul aglrllkl~h eparin (DMAH) derin ven trombozunun ve pulmoner embolinin onlenmesinde ve tedavisinde yaygln olarak kullanllan antikoagulanlardlr. Heparin, oral antikoagulanlara gore tedavideki ustunlugu ve daha guvenilir olmas~ nedeniyle daha avantajl~dlr. Ancak heparinin fraksiyonlanmas~ veya depolimerizasyonu ile elde edilebilen DMAH'ler, heparine gore biyoyararlan~md~a ha yuksek, kanama yapma riski daha az oldugundan daha ~ otkerc ih edilmektedir. DMAH preparatlar~ sadece parenteral yoldan kullanllmaktad~r. DMAH'ln yuksek oranda negatif yuk yogunluguna sahip olmas~,~ o hkid rofilik olmas~v e buyuk molekullu yap~da olmas~ oral biyoyararlan~m~ns~ln ~rland~rlrA. ncak parenteral uygulama hasta i ~ i n zahmetlidir ve parenteral preparatlarln hazlrlanmaslndaki iglemler ve maliyet fazladlr. Bu nedenle alternatif uygulama yollarlna yonelik ~egitlfio rmulasyonlar aragtlrllm~gt~r. Bu ~al~gmaddaa DMAH1in, en fazla tercih edilen uygulama yolu olan oral yolla uygulanacak bir formulasyonunun geligtirilmesi ve antikoagulan etkinligin saglanmas~ amaslanmlgtlr. Bu ama~laki tozan mikropartikul ve tabletleri, ~ozeltis, iklodekstrinli ~ozeltvie aljinat boncuk lar hazlrlanm lgt~r. Kitozan i~erenfo rmulasyonlar bagarlll olmamlgtlr. Aljinat boncuklarda z3 faktoriyel tasar~m uygulanarak, etkin madde:polimer oranl, sertlegtirici madde konsantrasyonu ve sertlegtirme suresi gibi degigkenlerin sallnan ilac~n% 50'si i ~ i nge Gen sureye (f%50v) e % tutulan etkin maddeye etkisi degerlendirilmigtir. Aljinat ile CaCI2 araslndaki iyonik etkilegme sonucu boncuklar olugturulmugtur. Aljinat derigimi % 2, etkin madde:polimer oranl 1:l ve 1:2, CaCI2 derigimi 0.2 ve 0.5 M ve sertlegtirme suresi 15 ve 30 dk olarak se~ilmigtir. Tutulan etkin madde oranlnln, tum formulasyonlarda % 55.8-85.4 araslnda degigtigi gozlenmigtir. Tutulan etkin madde oranl, CaCI2 derigiminin ve etkinmadde:aljinat oranlnln artmaslna bag11 olarak artmlgtlr. Sertlegtirme suresinin artlrllmas~ylatu tulan etkin madde oranl ~ okku ~ukm iktarda azalmlgtlr. Boncuklarda 2 saat pH 1.2'de ard~ndan bir saat pH 6.8'de sal~m deneyi ger~eklegtirilmigtir. Tum boncuk formulasyonlar~ pH 1.2'de 2 saat boyunca bir miktar gigerek -dag~lmadan- etkin maddenin % 37.7-62.0'11k klsmln~ salmlgtlr. Boncuklar pH 6.8'e allndlklar~ndai se yarlm saatte par~alanaraki ~indetu m etkin maddenin tamamen sallnd~gg~oz lenmigtir. CaCI2 konsantrasyonu artlrlld~glndae tkin madde:aljinat oranl 1: Ii ken sal~m ~ I ZdIa azalmlgtlr, ancak etkin madde aljinat oranl 1: 2 iken sal~m~ I ZaIr tmlgtlr. Sertlegtirme suresinin sal~mh ~zlnae tkisi duguk olmakla birlikte sertlegtirici konsantrasyonuna gore degigmigtir. Faktorlerin % tutululan etkin madde ve f%50 cevab~na etkisinin varyans analizi ile degerlendirilmesi yapllmlgtlr, ayrlca 23 faktoriyel denemesi dogrusal modellere uygulanmlgtlr. Sonu~tae tkin madde:aljinat oranl, CaCI2 konsantrasyonu, ve sertlegtirme suresinin etkilerinin onemli oldugu ve birbirinden bag~ms~ozlm ad~g~ gozlenmigtir. Etkin madde:aljinat oranl ve CaCI2 konsantrasyonunun, sertlegtirme suresine k~yaslad aha fazla etkili oldugu gorulmugtur. Boncuk verimi, % tutulan etkin madde oranl ve f%50c evab~a qslndan en iyi sonucu, 1:2 oranlnda etkin madde:aljinat ve 0.5 M CaCI2 ile 15 dakika sertlegtirilerek hazlrlanan formulasyonun (FH7) verdigi gozlenmigtir. Aljinat boncuklarda verimin % 79.5 ile % 98.7 araslnda degigtigi gozlenmigtir. Partikul boyutu 1325-1584 pm bulunmugtur. Aljinat boncuklarda DSC, X-lgln~ klrlnlm~ ve FT-IR incelemeleri sonucu DMAH'in saf oldugu ve aljinat boncuga yuklendigi gozlenmigtir. Aljinat boncuklarda SEM ol~umleri sonucu aljinat boncuklar~n ve DMAH i~eren aljinat boncuklar~n kuresel bi~imdeo lduklar~g ozlenmigtir. In vivo deneylerde 2.5-3 kg aglrl~glnda Yeni Zellanda tipi tavganlar kullanllarak, zamana karg~A Xa seviyeleri tayin edilmigtir. AUC ve Cmakdse gerleri hesaplanm~gtlr.Kitozan tablet formulasyonlar~ (1500, 3000, 5000 IUIkg DMAH) tavgalara oral yoldan uygulanmlgtlr, etkinlik gozlenmemigtir. Absorbsiyon artlrlcl olarak dimetil-P-siklodekstrinin tercih edildigi ve %5 oranlnda kullanlldlgl DMAH ~ozeltfio rmulasyonu ile 5000 IUIkg doza qkllmlgtlr ancak herhangi bir etkinlik gozlenememigtir. DMAH i~eren ~ozeltiyle (5000 IUIkg), bog mikropartikullerle, sadece siklodekstrin i~eren Cozeltiyle oral uygulama sonucu herhangi bir etkinlik gozlenmemigtir. Aljinat boncuklarla (FH7) 5000 IUIkg dozda DMAH'in tavganlara uygulanmasl sonucu iki saat sonunda anti Xa etkinligi seviyesi 0.360 IUImL'ye ulagmlgtlr ve antikoagulan etkinlik saglanmlgtlr (>0.2 IUIkg). DMAH i~eren aljinat boncuklarln DMAH ~ozeltisine gore biyoyararlanlml 69.3 kat artlrdlgl bulunmugtur. DMAH ~ozeltisi 100 IUIkg dozda iv olarak uygulanmlgtlr ve mutlak biyoyararlanlm hesaplanmlgtlr. Mutlak biyoyararlanlm % 2.10 bulunurken, bag11 biyoyararlanlm DMAH ~ozeltisine gore % 6930 bulunmugtur. Oral uygulanan DMAH Cozeltisinin mutlak biyoyararlanlml ise % 0.0303 olarak hesaplanmlgtlr. Tavgan midelerinin histolojik olarak incelenmesi sonucu aljinat boncuklarln biyoadezif ozellik gostererek mide duvarlnl kapladlgl ve etkisinin US saat devam ettigi gozlenmigtir. DMAH'in aljinat boncuk ile verilmesiyle, DMAH'in ~ozeltoi larak uygulandlglnda neden oldugu deformasyonun klsmen onlendigi belirlenmigtir. so nu^ olarak DMAH i~eren aljinat boncuklarln tavganlara oral yoldan uygulanmasl ile antikoagulan etkinlik saglanmlgtlr.
Kozmetik amaçla kullanılacak kinetin nanoemülsiyon formülasyonunun geliştirilmesi
Emülsiyonlar, cilt bakım ürünleri için en çok kullanılan taşıyıcı sistemlerdir ve farklı tekniklerle hazırlanabilirler. Emülsiyonları hazırlamak için yüksek sıcaklık, yüksek enerji veya organik solvan kullanımı gerekebilir. Ancak yüksek sıcaklık, aktif maddelerin kimyasal yapısını bozabilir. Bu nedenle bu çalışmada yüksek sıcaklık ve yüksek enerji gerektirmeyen emülsiyonlar üzerinde çalışıldı. Esansiyel bitkisel büyüme faktörü olan kinetin, yaşlanma belirtilerini giderici güçlü bir antioksidan maddedir. Bu çalışmanın amacı, kinetini canlı epidermis tabakasına ulaştıracak emülsiyon formülasyonu geliştirmektir. Damlacık boyutunun bu amaca uygun olmasının sağlanabilmesi için hem organik solvan içeren (etanol) su/yağ tipi, hem de organik solvan içermeyen yağ/su tipi emülsiyonlar geliştirildi. Deri üzerine uygulanabilirliğin sağlanması için, etanol içermeyen sistemlerin viskoziteleri HPMC K15M ile artırıldı. Tüm formülasyonlara % 0,1 oranında kinetin eklendi. Etanol içeren formülasyonlarda damlacık büyüklüğü nanometre boyutunda iken, etanol içermeyen formülasyonlarda mikrometre boyutundadır. Hazırlanan etanol içermeyen ve etanol içeren formülasyonlardan kinetin salımının Higuchi kinetiğine uygun olduğu, etanol içermeyen formülasyonların non- Newtonian akış özelliği gösterdikleri, etanol içeren formülasyonların ise Newtonian akış özelliği gösterdikleri tespit edildi. Etanol içermeyen viskozitesi artırılmış emülsiyonların oda sıcaklığında altı ay süresince stabil olduğu, etanol içeren emülsiyonların ise dört ay boyunca stabil kaldıkları belirlendi. Anahtar Kelimeler: Nanoemülsiyonlar, kinetin, yumurta lesitini.
Antitrombotik Bir Etkin Madde İçeren Tablet Formülasyonun Geliştirilmesi Üzerine Çalışmalar
Klopidogrel bisülfat aterotrombotik olayların azaltılmasında ve akut koroner sendromda kullanılmaktadır. Fakat klopidogrelin oral biyoyararlanımı (% 40-50) düşüktür. Çalışmamızda piyasa preparatlarından farklı olarak klopidogrel içeren kontrollü salım preparatı tasarlanarak etkin maddenin düşük olan biyoyararlanımının arttırılması hedeflenmiştir. Öncelikli olarak klopidogrele ait UV ve IR spektrumları değerlendirilmiştir. pH 1,2 ile 7,4 arasında klopidogrel bisülfatın maksimum çözünürlüğü (18,8-0,4 mg/ml) bulunmuştur. Bulanık mantık (Fuzzy Logic) isimli bilgisayar programı kullanılarak formülasyonlarda yardımcı maddelerin hangi oranda kullanılacağına karar verilmiştir. içeriklerine karar verilen formülasyonların fiziksel parametreleri (akış süresi, yığın açısı, basılabilirlik) bulunarak toz karışımların karakterleri aydınlatılmıştır. Tasarlanan tabletlerin çözünme hızı deneyi yapılarak salim profilleri ve salim kinetikleri aydınlatılmıştır. Aynı zamanda piyasa preparatlarında çözünme hızı deneyi yapılarak salim profilleri aydınlatılmış ve f2 benzerlik faktörü hesaplanarak salim profilleri karşılaştırılmıştır. Daha sonra hedeflenen salim profiline yakın olan ve salim süresi en uzun olan iki formülasyon, piyasa preperatı ile in vivo olarak tavşanlarda karşılaştırılmıştır. in vivo olarak platelet sayısı, protrombin zamanı, trombin zamanı, aktive parsiyel tromboplastin zamanı, fibrinojen ile koagülasyon yüzdesi ve kolajen/ADP kapanma zamanı parametreleri kanda takip edilerek etki bakımından fark olup olmadığı belirlenmiştir. Sonuç olarak hazırlanan formülasyonların piyasa preparatına bir alternatif olarak daha uzun süreyle etkili olduğu tespit edilmiştir.
İyontoforez yönteminin uygulanması üzerine çalışmalar
Çalışmamızda sildenafilin deriden iyontoforez ile kontrollü ve etkin olarak geçişinin arttırılması amaçlanmıştır. Bunun için öncelikle UV ve İR spektrumları değerlendirilmiştir. pH 2 pH 8 arasında sildenafil sitratın çözünürlüğü (0.088 ile 2,041mg/ml), oktanol-su partisyon katsayısı (-1,293-1,272) belirlenmiştir. Daha sonra sildenafilin değişik membranlardan geçişi Franz difüzyon hücrelerinde incelenmiştir. Sonuç olarak geçişin diyaliz membranı >PDMS>tavşan derisi>insan derisi sırasıyla olduğu belirlenmiştir (-1,135>-2,694>-2,982>-2,995 cm/sa). İyontoforez yönteminin uygulanmasında tüm membranlarda pasif difüzyondan daha yüksek geçişler elde edilmiştir. PDMS membranı ile yapılan çalışma sonucunda donör kompartmanda artan NaCI konsantrasyonları ile daha yüksek geçişler elde edilmiştir. Bu sildenafilin aktif iyontoforez ile geçtiğinin göstergesidir. Ayrıca bu deney sonucu iyontoforezde Ag/AgCI elektrot kullanıldığı zaman anotta klorür iyonu bulunması gerektiğini göstermiştir. Çalışmada sildenafilin stratum korneum, dermis ve tüm deriden geçişi incelenmiş ve stratum korneumun bariyer olarak görev yaptığı bulunmuştur. Çalışmada Hpc-2 jeli tavşanların sırt derisine iyontoforez yöntemi uygulanarak tatbik edilmiştir. Kana geçen miktarlar jelin pasif difüzyonla geçen miktarları ve sildenafilin oral uygulamasından sonra geçen miktarlar ile karşılaştırılmıştır. İyontoforez yöntemi uygulandığında daha yüksek AUC ve Cmax değerleri elde edilmiştir (AUCiyontoforez=80,950, AUCpaSip15,013, AUCoral=1 5,634 Ug/ml.dak; Cmax-iyontoforez=0,620, Cmax-pasif=0,166, Cmax-oral=0,082 ug/ml). Çalışmanın diğer bölümünde iyontoforezin başka uygulamalarının mümkün olup olmadığı araştırılmıştır. Çalışmada üre molekülünün elektrik akımı ile taşınabileceği ilk kez ortaya konmuştur ve hemodiyaliz işleminde elektrik akımı uygulaması ile işlem daha etkin ve kontrollü olarak gerçekleştirilmiştir. Benzer şekilde insan derisinden de ürenin ters iyontoforez ile geri ekstre edilerek miktarının saptanabileceği bulunmuştur. Erişkin böbrek hastalan ile yapılan çalışmada hastaların kan-üre düzeyleri ile ters iyontoforez yöntemi uygulanarak toplama çözeltisine alman üre arasında yüksek bir korelasyon157 bulunmuştur (%87,8-%99,1). Yöntem ayrıca pediatrik böbrek hastalarına uygulanmış ve hastaların hemodiyalize girmeden önce ve sonraki kan düzeyleri benzer şekilde başarıyla tespit edilmiştir. Yöntem ayrıca lityum tedavisi gören hastaların kan-lityum düzeylerini belirlemek için kullanılmış ve ters iyontoforezle toplama çözeltisine çekilen lityum miktarı ile hastaların kan-lityum düzeyleri arasında ilişki bulunmuştur. Sonuç olarak sildenafil için tavşan derisinin yakın sonuçlar verdiği ve model olarak kullanılabileceği bulunmuştur, İyontoforez yönteminin sildenafilin deriden geçişinin arttırılmasında, kandan istenmeyen maddelerin hemodiyaliz işlemi sırasında uzaklaştırabilmesi amacıyla kullanılabileceğini ve üre ve lityum gibi bazı maddelerin kan konsantrasyonunun ters iyontoforez yönteminin uygulanmasıyla belirlenebileceği bulunmuştur.
Doğal polimerler kullanılarak kolona hedeflendirilmiş ilaç şekillerinin geliştirilmesi
Son yıllarda kolona hedeflenmiş ilaç şekillerinin geliştirilmesi öncelikle kolon hastalıklarının tedavisi ve peptit/proteinlerin oral verilişi açısından önem kazanmıştır. Bu çalışmanın amacı sodyum aljinat ve guar gum gibi doğal polimerler kullanılarak kolona hedeflenmiş ilaç şekillerinin geliştirilmesidir. Bu amaçla salım mekanizmaları farklı olan her iki polimerin farklı viskozitedeki iki ayrı tipi kullanılmıştır. Çalışmada kolon hastalıklarından, enflamasyonlu bağırsak hastalığı ve irrite bağırsak sendromunda kullanılan mesalamin ve ondansetron etkin madde olarak seçilmiştir. Suda az çözünen (mesalamin) ve suda çok çözünen (ondansetron) etkin maddelerin çözünürlük farkının etkin madde şahmına olan etkisi karşılaştırılmıştır. Önce, etkin maddelerin ve polimerlerin fizikokimyasal özellikleri incelenmiştir. Formülasyon çalışmalarında 5 grup formülasyon oluşturulmuştur. Bunlar; mesalamin ve aljinat; mesalamin ve guar gum; ondansetron ve aljinat; ondansetron ve guar gum; ve in vivo çalışmalarda kullanılmak üzere hazırlanan baryum sülfat içeren formülasyonlardır. Hazırlanan matris tabletler üzerinde yapılan in vitro salım çalışmaları sürekli akış hücresi yöntemi ile yapılmıştır. Çözünme hızı çalışmalarında sırası ile, 2 saat pH 1.2, 2 saat pH 4.5, 2 saat pH 6.8 ve 2 saat pH 7.4 ortamları kullanılmıştır. Guar gum içeren formülasyonların salım çalışmalarında, pH 7.4 ortamına galaktomannaz enzimi ilave edilmiştir. İn vivo çalışmalarda mesalamin içeren sonuç formülasyonların kolona ulaşıp ulaşmadığı 8 sağlıklı gönüllüde X-ray ile görüntülenerek izlenmiştir. Mesalaminin çözünürlüğünün pH'ya bağımlı olduğu, etkin maddeler ve polimerler arasında FT-IR ile herhangi bir etkileşme olmadığı saptanmıştır. Meselamin ve aljinat içeren tabletlerin salım çalışmasında polimer miktarı arttıkça salımın azaldığı gözlenmiştir. Sodyum aljinatın viskozitesinin salım üzerinde etkili olduğu ve viskozite arttıkça salımın azaldığı görülmüştür. Bulunan sonuçlar mesalaminin Eudragit S ile kaplı piyasa preparatı olan Salofalk®'ın in vitro salım sonuçlan ile karşılaştınlmıştır. Karşılaştırma sonucunda piyasa preparatının salım profiline en uygun olan profil sonuç formülasyon olarak seçilmiş ve in vivo çalışmalarda kullanılmıştır.152 Guar gum içeren tabletlerde de guar gumın viskozitesinin salım üzerinde etkili olduğu, viskozite arttıkça salımın azaldığı görülmüştür. Guar gum ile hazırlanan tabletlerde salım düşük olmasına rağmen, enzim ilavesiyle salımın arttığı görülmektedir. Çözünürlükleri farklı olan iki maddenin in vitro salım çalışmalarında ilk 4 saatte pH 1.2 ve 4.5 ortamlarında %8-18 oranında etkin madde salımı görülmüştür. Bu salım etkin maddelerin çözünürlüğünden bağımsızdır. Çözünürlüğü yüksek olan maddenin kolona hedeflenmiş formülasyonlarının hazırlanabilmesi için daha yüksek oranda polimer gerektiği görülmüştür. Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan in vivo çalışmalarda mesalamin ve aljinat içeren tabletin 8 gönüllüden 5' inde kolona ulaştığı, diğer deneklerde ise ileumda parçalandığı saptanmıştır. Aljinat içeren formülasyonlann ince ve kalın bağırsakta yayılma gösteren Kron hastalığının tedavisi için daha uygun olacağı kanısına varılmıştır. Mesalamin ve guar gum içeren tabletlerin in vivo çalışmalarında ise 24 saat sonunda, 8 sağlıklı gönüllünün hepsinde tabletlerin kolona ulaştığı gözlenmiştir. Guar gumın salım özelliğinin kalın bağırsaktaki bakterilerle parçalanmasına bağlı olarak, bu polimerin kolona hedefleme çalışmalarında daha uygun bir polimer olduğu kanısına varılmıştır.
Flukonazol ve Ketokonazol'ün Beta-siklodekstrin ile hazırlanan kompleksleri üzerinde yapılan çalışmalar
Flukonazol (FZ) ve ketokonazol (KZ), mikotik enfeksiyonların tedavisinde yaygın olarak kullanılan azol türevi antifungal farmasötik etkin maddelerdir. Her iki etkin maddenin de sudaki çözünürlüğü düşüktür. Doygunluk çözünürlüğünün arttırılmasına yönelik olarak kullanılan teknolojilerden bir tanesi siklodekstrin komplekslerinin hazırlanmasıdır. Bu amaçla, çözünürlük faz diyagramı çalışmalarının ardından farklı yöntemler (dondurarak kurutma, püskürterek kurutma, birlikte buharlaştırma ve yoğurma) kullanılarak FZ ve KZ'nin Beta-siklodekstrin (B-CD) ile kompleksleri hazırlanmıştır.1:1 molar oran ile hazırlanan kompleksler üzerinde % verim, termal, çözünürlük, parçacık şekli, X-ışını kırınımı, infrared, nükleer manyetik rezonans, etkin madde miktarı ve Candida albicans ile antifungal etkinlik analizleri yapılmıştır. FZ/B-CD kompleksleri ile hazırlanan sert selüloz kapsüllerin in vitro çözünme hızı, saf FZ ve piyasa kapsülü ile; KZ/B-CD kompleksleri ile hazırlanan vajinal supozituvarların in vitro çözünme hızı, saf KZ ve piyasadaki vajinal supozituvarı ile karşılaştırılmış ve f1 (fark), f2 (benzerlik) etkenleri açısından değerlendirilmiştir. İn vitro çözünme deneylerinde, USP 31'de tanımlanan palet yöntemi ile birlikte yüksek basınçlı sıvı kromatografisi miktar tayini yöntemi kullanılmıştır.B-CD komplekslerinin hazırlanması ile etkin maddelerin sudaki çözünürlüğünde ve antifungal etkinliklerinde, hazırlama yöntemine bağlı olarak farklı oranlarda artış tespit edilmiştir. B-CD komplekslerinden salımın saf etkin maddelere oranla yüksek olması, etkin madde ve siklodekstrin arasındaki etkileşim, yüksek enerjili amorf durum ve B-CD'nin sahip olduğu yüzey etkin özellik nedeniyle suda çözünmeyen etkin maddeler ve çözünme ortamları arasındaki yüzey geriliminin düşürülmesine bağlanmıştır.Sonuç olarak, geliştirmek istediğimiz FZ/B-CD ve KZ/B-CD komplekslerinin genel olarak değerlendirilmesinde; çözünürlük ve çözünme hızının arttırılması ile biyoyararlanım problemlerinin düzeltilebileceği, aynı zamanda Candida albicans üzerindeki antifungal etkinliğin artması ile de klinikte kullanılan etkin madde dozunun azaltılabileceği görülmüştür.
Sirna taşıyıcı sistem geliştirme ve değerlendirme çalışmaları
Kontrolsüz hücre çoğalması, kitle veya tümör oluşumu ile karakterize olan kanser günümüzün en önemli sağlık sorunlarından birisidir. Kontrolsüz gerçekleşen çoğalma, DNA'da meydana gelen mutasyonlar sonucu (onkojen aktivasyonu, tümör süpresör gen inaktivasyonu, vb) hücre apoptozunun gerçekleşememesi ile ortaya çıkmaktadır.Memeli hücrelerinde 2001'de Tuschl ve ark. tarafından ilk kez keşfedilen siRNA, bugüne kadar kanser tedavisinde, anjiyojenezin inhibe edilmesinde, çeşitli onkojenlerin inhibisyonu ve hücre-içi sinyal iletim sistem genlerinin inhibisyonu ile tümör gelişiminin durdurulması ve apoptozun indüklenmesinde, radyo veya kemo hassaslığının arttırılması çalışmalarında kullanılmaktadır.Bu tez çalışmasındada farklı lipidik ve polimerik sistemlerin siRNA teknolojisi için kullanılması hedeflenmiştir. Lipidik yapıdaki sistemler için `Katı Lipit Nanopartiküller' (KLN), polimerik yapı için ise yeni geliştirilmiş ve yine çok fazla çalışılmamış suda çözünebilen kitosan polimerleri kullanılmıştır. Genetik materyal olarak Bcl-2 siRNA'sı seçilmiştir.KLN hazırlanmasında çeşitli yöntemler kullanılmış (sonikasyon ve yüksek hızda karıştırma ile basit emülsiyon) ve zeta potansiyel, parçacık büyüklüğü, siRNA bağlayabilme özelllikleri açısından değerlendirilmiştir. Bu özellikler açısından en uygun olduğuna karar verilen sonikasyon ile ve yüksek hızda karıştırma ile hazırlanan birer formülasyon tranfeksiyon çalışmaları için kullanılmıştır.. Kitosan çalışmasında ise polimerik formülasyon hazırlamak için farklı moleküler ağırlığa sahip kitosanlar kullanılmıştır. Bu formülasyonlarda da karakterizasyon çalışmaları yapıldıktan sonra siRNA bağlama ve sitotoksisite açısından değerlendirildiğinde en fazla 10 kDa moleküler ağırlıklı kitosanın (K4) transfeksiyon için uygun olduğu saptanmıştır.A549 ve MCF-7 hücrelerinde yapılan transfeksiyon çalışmaları sonucunda sonikasyon ile hazırlanan formülasyon kontrol olarak kullanılan Lipofektamin®2000'e yakın transfeksiyon etkinliği gösterirken, Kitosan formülasyonu (K4) çok fazla etkinlik gösterememiştir. Transfeksiyon etkinliğinin analizi için yapılan Western Blot çalışmasında 72. saatte Lipofektamin'in Bcl-2 proteini basklılayabildiği tespit edilirken sonikasyon ile hazırlanan formülasyonun kitosan ile hazırlanan formülasyona göre daha çok baskılama özelliği gösterdiği saptanmıştır.
Triamsinolon asetonit içeren oral hızlı çözünen filmformülasyonları ve karakterizasyonu
Bu çalışmanın amacı, geleneksel taşıyıcı sistemlere uyuncu olmayan hastaların uyuncunu ve rahatlığını artırarak oral ülserasyonları tedavi etmek için hızlı parçalanma süresi ve uygun mekanik özelliklere sahip 5 mg triamsinolon asetonit içeren oral hızlı çözünen film (OHÇF) formülasyonu geliştirmek ve kararkterizasyonlarını yapmaktır. Optimum formülasyonda film oluşturucu ajan olarak hidroksipropil metilselüloz (HPMC), plastikleştirici olarak polietilen glikol 400 (PEG400) ve yüzey etkin madde olarak Tween 80® kullanılmıştır. HPMC, film oluşturma yeteneği, şeffaflık ve yapışkanlık özelliklerinde dolayı tercih edilirken etkin madde içeren birçok film, farklı oranlarda HPMC ve plastikleştiriciler kullanılarak hazırlanmıştır. Elde edilen filmler parçalanma süresi, katlanma dayanıklılığı, yüzey pH'sı, ağırlık değişimi, şeffaflık, gerilme direnci, kalınlık, yüzey morfolojisi, etkin madde miktar tayini, etkin madde salımı, içerik tekdüzeliği, nem kaybı, nem alımı, etkin madde-eksipiyan uyumluluğu açısından değerlendirilmiştir. Başarı ile hazırlanan formülasyonlar 23 saniyeden daha kısa sürede parçalanmıştır. Formülasyonların pek çoğu, 172'den büyük bir katlanma dayanıklılığı değeriyle iyi mekanik özellikler sergilemiştir. Farklı karakterizasyon çalışmalarından başarı ile çıkan B formülasyonu optimum formülasyon olarak seçilmiş ve etkin maddeninn %79'undan fazlası 1. dakikada salınmıştır.
İndometazin içeren nanopartiküllerin hazırlanması ve in vitro değerlendirilmesi
İndometazin, Biyofarmasötik Sınıflandırma Sistemi'ne göre Sınıf 2'de yer alan, düşük çözünürlük ve yüksek permeabilite gösteren bir antiinflamatuvar olarak karşımıza çıkmaktadır. Romatoid artrit ve ankilozan spondilit gibi birçok hastalığın tedavisinde kullanılan bu maddenin özellikle mide üzerine olan olumsuz etkileri yaygınca bilinmektedir. Gastrointestinal sistemin yapısı göz önüne alındığında oral kullanımda bağırsağa hedeflenen maddelerin hedef bölgesine ulaşması ve etkin maddenin o bölgede salımı, bir güçlük olarak karşımıza çıkmaktadır. Bu güçlüğün ortadan kaldırılması ve olası yan etkilerle birlikte etkinin uzatılması adına bu tez çalışmasında Eudragit® polimerleri ve Dynasan® 116 lipidi kullanılarak polimerik nanopartikül ve katı lipit nanopartikül formülasyonları geliştirilmiştir. Geliştirilen bu formülasyonların karakterizasyon çalışmaları gerçekleştirilmiş, in vitro özellikleri belirlenmiş ve sonuç olarak geliştirilen bu formülasyonların bağırsakta etkin madde salımını gerçekleştirdiği ve salım süresini uzattığı kanısına varılmıştır.
Oküler uygulamaya yönelik vorikonazol içeren partiküler sistemlerin hazırlanması ve in vitro değerlendirilmesi
Oküler ilaç uygulamaları ile etkin bir tedavinin sağlanması çeşitli anatomik, fizyolojik ve biyolojik engellerden dolayı oldukça güçtür. Oküler uygulamalardaki temel yaklaşım özellikle topikal uygulamalar için korneal geçirgenliğin arttırılması, çözünürlük problemi olan etkin maddelerin çözünürlüğünün arttırılması veya hazırlanan formülasyonların oküler yüzeyde kalış sürelerini uzatabilecek yeni ilaç taşıyıcı sistemlerin formülasyonu şeklinde gerçekleştirilmektedir. Yeni geliştirilen ilaç taşıyıcı sistemler uygulama sıklığını azaltarak yan etkileri daha az sistemlerin oluşmasını sağlamaktadır. Ayrıca çözünürlük problemi olan etkin maddeler için çözünürlük artışı sağlayarak biyoyararlanımda iyileşmeye neden olmaktadırlar. Oküler enfeksiyonlar görme kayıplarına neden olabilecek çok ciddi rahatsızlıklar olmaları nedeniyle etkin bir tedavi için genellikle tekrarlanan uygulamalar gerektirmektedir. Vorikonazol (VOR) geniş spektrumlu bir antifungal maddedir. Yüksek etkinliğine rağmen sudaki düşük çözünürlüğü biyoyararlanımını kısıtlamaktadır. Bu tez çalışması kapsamında oküler uygulamaya yönelik VOR içeren etkin ve güvenilir PNP hazırlanmıştır. Tez çalışmamızda Soluplus® (SOL), Polikaprolakton (PCL) ve Eudragit® FS100 (EFS100) ile VOR içeren polimerik nanopartikül formülasyonlar geliştirilmiştir. Püskürterek kurutma yöntemiyle partiküller oluşturulmuştur. Hazırlanan partiküllerin fizikokimyasal karakteristik özellikleri, in vitro salım profilleri ve antifungal etkinlikleri incelenmiştir.
Kurkumin yüklü akuazomların hazırlanması ve karakterizasyonu
Akuazomlar, bir çekirdek, karbonhidrat katmanı ve dış aktif farmasötik bileşenler katmanı oluştururlar. Bu çalışmanın amacı, yeni bir ilaç taşıyıcı sistem olarak kurkumin yüklü akuazomların geliştirilmesi ve değerlendirilmesidir. Formülasyonunun optimizasyonu, Design Expert yazılımı kullanılarak Yanıt Yüzeyi Metodolojisi ile gerçekleştirilmiştir. Çekirdek-kaplama oranı, inkübasyon süresi ve ilaç miktarı gibi faktörler optimize edilmiştir. Akuazomlar, hidroksiapatit (HAP) çekirdeklerinin şekerlerle kaplanması ve polivinilpirolidon kullanılarak kurkumin ile yüklenmesi yoluyla hazırlanmıştır. Fizikokimyasal özellikler, partikül boyut dağılımı, zeta potansiyeli, FTIR analizi ve enkapsülasyon etkinliği ile karakterize edilmiştir. İn vitro ilaç salım çalışmaları ve stabilite değerlendirmeleri farklı pH ve saklama koşullarında gerçekleştirilmiştir. Optimize edilmiş formülasyon parametreleri, 55,41 nm partikül boyut dağılımı ve 0,374 PDI değerine sahip HAP çekirdekleri vermiştir. Şeker kaplı nanopartiküller, 149,6 nm partikül boyut dağılımı ulaşan laktoz kaplı HAP ile partikül boyut dağılımı arttığını göstermiştir. Kurkumin yüklü akuazomlar daha büyük boyutlara ulaşmış, AQ-sükroz ve AQ-maltoz formülasyonları sırasıyla 215,6 nm ve 329,5 nm olarak ölçülmüştür. Zeta potansiyel analizi kolloidal stabilite sağladığımızı göstermiştir. Enkapsülasyon verimliliği %50 ile %55,1 arasında değişmiş ve trehaloz kaplı akuazomlar en iyi performansı göstermiştir. Kurkumin yüklü akuazomlar 90 dakikada %80'in üzerinde salım göstermiştir. Trehaloz akuazomları, 100 dakikadan kısa sürede %90 salımla en yüksek salımı sergilemiştir. Stabilite değerlendirmeleri ve fotostabilite testleri, 90 gün boyunca önemli bir değişiklik olmadığını ve ışığa karşı koruma sağlandığını göstermiştir. Sonuç olarak, QbD ilkeleri ile optimize edilmiş, gelişmiş stabilite ve çözünürlüğe sahip kurkumin yüklü akuazomlar başarıyla elde edilmiştir.
Oral yolla verilmek üzere probiyotik içeren taşıyıcı sistemin geliştirilmesi ve in vitro değerlendirilmesi
Bu tez kapsamında, kolondan rektuma kadar olan bölgeyi etkileyen ve kronik bir inflamatuar bağırsak hastalığı olan Ülseratif Kolit'in tedavisine yönelik, güncel bir teknoloji olan mikroakışkan sistemler kullanılarak, kolona hedefli bir ilaç taşıyıcı sistem geliştirilmeye çalışılmıştır. Bu amaçla, son yıllarda ülseratif kolitli hastalarının semptomlarını etkili bir şekilde hafiflettiği gösterilmiş Probiyotiklerden biri olan Lactobacillus casei ve hafif ya da orta şiddetli ülseratif kolit rahatsızlığında birinci basamak tedavi olarak kullanılan Mesalazin'in ayrı ayrı ve kombine olarak kakao yağı içinde enkapsüle edildiği s/y emülsiyonları hazırlanmıştır. Canlı bakteri kaybını en aza indirmek amacıyla tercih edilen mikroakışkan çipler ile elde edilen bu emülsiyonların, hem oral alınabilmesi hem de kolona hedeflendirilebilmesi için enterik kapsüllere dolumu gerçekleştirilmiştir. Hazırlanan emülsiyon sistem içeriğindeki ki probiyotik için canlılık testleri, mesalazin için ise UPLC kullanılarak analitik yöntem geliştirme ve validasyon çalışmaları yürütülmüştür. Enterik kapsül için içerdiği probiyotik ve mesalazin miktarının optimizasyonu, salım profilinin belirlenmesi çalışmaları gerçekleştirilmiş ve mesalazin içeren kapsüllerin sitotoksisitesi HUVEC hücreleri üzerinde araştırılmıştır.
Rosmarinik asit yüklü PLGA bazlı nanosistemlerin hazırlanması,karakterizasyonu ve antioksidan etkinliklerinin belirlenmesi
Bu çalışmada, yaşlanma sürecine karşı etkili bir çözüm olarak rosmarinik asit kullanımı araştırılmıştır. Yaşlanma, serbest radikallerin vücutta oluşturduğu oksidatif stresle ilişkilidir ve bu süreçte antioksidanlar önemli bir rol oynamaktadır. Rosmarinik asit, güçlü antioksidan ve antimikrobiyal özellikleriyle dikkat çeken bir bileşiktir. Ancak, düşük lipit çözünürlüğü ve etkinliğinin sınırlı olması nedeniyle, bu çalışmada rosmarinik asidin etkinliğini artırmak amacıyla PLGA bazlı nanopartiküller geliştirilmiştir. Nanoçöktürme yöntemiyle hazırlanan bu nanopartiküller farmasötik teknoloji ve kozmetoloji açısından incelenip karakterize edilmiştir. Yapılan çeşitli analizler, rosmarinik asit yüklü nanopartiküllerin antioksidan etkinliğini artırırken,antimikrobiyal aktiviteleri de anlamlı şekilde geliştirdiğini ortaya koymuştur. Bu çalışma, kozmetik ve dermokozmetik sektöründe doğal antioksidanlar kullanılarak etkinliğin iyileştirilmesine yönelik önemli bir katkı sağlamaktadır.
Karvedilol içeren nanopartikül formülasyonu geliştirilmesi ve İn Vitro karakterizasyonu
Karvedilol, üçüncü kuşak, non-selektif bir β-adrenoreseptör blokörü olarak farmasötik kategorizasyonda Lipofilik Rasemik yapı ile Sınıf 2'de sınıflandırılmıştır. Kalp yetmezliği, kronik angina pektoris ve kronik hipertansiyonun tedavisinde kullanılmaktadır; ancak düşük çözünürlüğe ve sınırlı biyoyararlanıma sahiptir. Oral yolla alındığında, ilacın hedef dokuya ulaşmasında ve etkin maddenin serbest bırakılmasında bazı zorluklar mevcuttur. Bu problemleri çözmek ve ilacın hedef dokudaki etkisini artırmak amacıyla yapılan bu araştırmada, Eudragit S100 polimeri kullanılarak iki farklı yöntemle nanopartikül formülasyonları oluşturulmuştur. Araştırmada, bu formülasyonların karakterizasyonu yapılmış, in vitro özellikleri incelenmiş ve yapılan salım çalışmaları sonucunda ilacın etki süresinin artırıldığı ve etkin maddenin başarılı bir şekilde salındığı belirlenmiştir. Anahtar Sözcükler: Karvedilol, İlaç Taşıma Sistemleri, NP Formülasyon Geliştirme, Karakterizasyon, Spektrofotometrik Analiz
Oküler uygulamaya yönelik norfloksasin içeren polimerik nanopartikül formülasyonlarının tasarımı ve in vitro değerlendirilmesi
Oküler enfeksiyonların etkin bir şekilde tedavi edilemediği durumlar görme kaybına neden olabilecek ciddi problemlere yol açabilmektedir. Bakteriyel konjonktivit dünya genelinde en sık karşılaşılan oküler enfeksiyonlardan biri olarak belirtilmektedir. Tedavisi için pek çok antibiyotik çeşidi kullanılmaktadır. Bu maddeler arasında Norfloksasin (NFX) gram-pozitif ve gram-negatif bakterilere karşı etkili, geniş spektrumlu florokinolon grubu antibiyotikler arasında yer almakta ve oküler enfeksiyonlardaki etkin ve güvenilir kullanımı farklı çalışmalarla gösterilmiştir. Ancak NFX'in sudaki düşük çözünürlüğü ve oküler ilaç uygulamalarındaki anatomik ve fizyolojik kısıtlamalardan dolayı düşük biyoyararlanımla karşılaşılmaktadır. Bu tez çalışması kapsamında NFX'in düşük biyoyararlanım problemini ortadan kaldırması amaçlanan, oküler uygulamaya uygun ve uzatılmış salıma sahip polimerik nanopartiküller Eudragit® RS 100 (ERS) ve Eudragit® RS 100 : Polikaprolakton (PCL) karışım halinde kullanılarak püskürterek kurutma yöntemiyle hazırlanmıştır. Hazırlanan polimerik nanopartiküllerin karakterizasyon çalışmaları detaylı olarak gerçekleştirilmiş ve in vitro salım çalışması ile salım özellikleri değerlendirilmiştir.
Kaptopril yüklü oral strip formülasyonu geliştirilmesi ve in vitro karakterizasyonu
Kaptopril; hipertansiyon, miyokard enfarktüsü ve konjestif kalp yetmezliği gibi hastalıklarda kullanılan bir anjiyotensin dönüştürücü bir enzim inhibitörüdür. Hipertansiyon tedavisinde kullanım için bulunan ilk oral anjiyotensin dönüştürücü enzimdir. Oral ilaç kullanımında hasta kullanımını kolaylaştırmak ve hızlı bir etki sağlamak amacıyla 5 mg kaptopril içeren oral film formülasyonunu geliştirirken aynı zamanda karakterizasyon çalışmaları yapılmıştır. Uygun koşullarda oral film oluşturmak için polimer olarak kollicoat IR® ve hidroksipropil metilselüloz (HPMC) kullanılmıştır. Ayrıca plastikleştirici olarak polietilen glikol 400 (PEG 400), yüzeyi etkinleştiren madde olarak Tween 80® eklenmiştir. Oluşan filmlerin karakterizasyon çalışmaları ile birlikte kaptopril etkin maddesine ait olan validasyon çalışmaları yapılmıştır. Anahtar Kelimeler: Kaptopril, Hipertansiyon, Oral film, Kollicoat IR®, Hidroksiprpil metilselüloz
Deksketoprofen trometamol yüklü oral strip formülasyonlarının geliştirilmesi ve karakterizasyonu
Deksketoprofen Trometamol, non-steroidal antiinflamatuvar ilaçlar grubunda bulunan analjezik etkili bir ilaçtır. Kas-iskelet sistemi ağrılarında, dismenore ve diş ağrısı gibi hafif- orta şiddetli ağrı durumlarını tedavi etmek için kullanılır. Tablet ve kapsülleri kullanırken boğulma korkusu yaşayan geriatrik, pediatrik ve disfajili hastalar için oral strip formülasyonları alternatif bir seçenektir. Bu tez çalışmasında, HPMC ve Xanthan Gum polimerleri kullanılarak solvent dökme yöntemiyle oral strip formülasyonu oluşturulmuş ve karakterizasyonları yapılmıştır. Elde edilen oral strip; içerik tekdüzeliği, parçalanma süresi, yüzey pH'sı, yüzey morfolojisi, katlanma dayanıklılığı, ağırlık değişimi, kalınlık, şeffaflık, gerilme direnci, etkin madde miktar tayini, nem içeriği, etkin madde- yardımcı madde uyumluluğu açısından değerlendirilmiştir. Tez çalışmasında, parçalanma süresinin az olması ile hızlı etkinin sağlandığı tespit edilmiş, DSC ve FT-IR çalışmaları sonucunda formülasyon içi etkileşim bulunmadığı ve başarılı formülasyon üretildiği gözlemlenmiştir. Yüksek katlanma dayanıklılığı verileri ile de iyi mekanik özellik gösterdiği gözlemlenmiştir.
Lavanta uçucu yağı içeren kozmetik amaçlı formülasyon çalışmaları
Uçucu bir yağ olan Lavanta yağının anksiyolitik, antiinflamatuar, antinosiseptif, antioksidan ve antimikrobiyal etkileri olduğu bilinmektedir. Lavanta esansiyel yağları gibi ürünler, antibiyotik direnci, istilacı tedaviler, yan etkiler ve hatta uyuşturucu bağımlılığı sorununa çözüm sunabilmekte ve bu nedenle gıda, kozmetik ve tıp alanlarında geniş bir kullanım alanına sahiptir. Ancak uçucu yağların doğrudan uygulanması, bileşenlerinin hızlı bir şekilde buharlaşmasına neden olabilmekte ve etkinliklerini azaltabilmektedir. Bu nedenle, tez çalışmaları kapsamında uçucu bir yağ olan Lavanta yağının daha uzun süreli etki sağlayabileceği yeni taşıyıcı sistemlere yüklenmesi planlanmıştır. Bu amaçla lavanta yağı içeren mikroemülsiyon ve nano yapılı lipit taşıyıcı sistemlerin (NLC) hazırlanması ve in vitro karakterizasyon çalışmaları gerçekleştirilmiştir.
Preparation and in vitro evaluation of gel-structured formulations to prevent photoaging
The skin, the largest organ of the human body, undergoes aging due to both intrinsic and extrinsic factors. Among these, ultraviolet (UV) radiation from sunlight is the most significant external contributor. The formation of fine lines and wrinkles resulting from sun exposure, known as photoaging, occurs independently of chronological aging. In this thesis, novel cosmetic carrier systems were developed incorporating bis-ethylhexyloxyphenol methoxyphenyl triazine (Tinosorb® S), a broad-spectrum UV filter effective against both UVA and UVB radiation. Polymeric nanoparticles (PNP) and nanostructured lipid carriers (NLC) were formulated and subsequently incorporated into gel-based systems using Carbopol® 996. The physicochemical characteristics of the particulate systems and gel formulations were thoroughly evaluated. As a result, stable and effective cosmetic carrier systems were successfully developed, offering potential to enhance active ingredient stability and minimize adverse effects.
Triamsinolon asetonit içeren bukkal nanolif formülasyonu geliştirilmesi ve karakterizasyonu
Oral mukozayı çevreleyen membranda çeşitli ülseratif hastalıklar görülebilmektedir. Bu tip hastalıkların tedavisinde kortikosteoridler sık kullanılan ilaç gruplarından biridir. Bu grup ilaçlardan triamsinolon asetonit, oral yoldan kullanıldığında düşük biyoyararlanıma sahip olması sebebiyle piyasada jel, merhem gibi formları mevcuttur. Ancak bu formülasyonlar tükürük, yutma refleksi, yeme/içme faaliyetlerinden dolayı uygulama bölgesinden uzaklaşmakta ve terapötik konsantrasyona ulaşmakta yetersiz kalmaktadır. Bu tez çalışması kapsamında şu anda Türkiye ilaç piyasasında bulunan merhem tipi formülasyona alternatif olarak iki farklı polimer kullanılarak nanolif formülasyonları geliştirilmiş ve salım özelliklerinin iyileştirilerek tedavi sürecini kolaylaştırmak hedeflenmiştir. Geliştirilen formülasyonların karakterizasyon çalışmaları gerçekleştirilmiş, in vitro salım ve ex vivo permeabilite çalışmalarıyla etkin maddenin başarılı bir şekilde salındığı saptanmıştır.
Nano çöktürme ve çift emülsiyon çözücü buharlaştırma yöntemi ile hazırlanan temozolomid yüklü formülasyonların etkinlik ve hedefe seçicilik açısından karşılaştırılması
Glioblastoma multiforme (GBM) için tedavi seçenekleri oldukça sınırlıdır. En ölümcül birincil beyin tümörlerinden biridir. Temozolomid (TEM), GBM için standart kemoterapötik ajan olmasına rağmen, klinik etkinliği hızlı sistemik klirens, düşük beyin penetrasyonu ve seçici olmayan sitotoksisite nedeniyle ciddi şekilde engellenmektedir. Bu çalışmada, nanoçöktürme ve çift emülsiyon çözücü buharlaştırma teknikleri ile hazırlanan oral TEM salımı için iki yenilikçi PLGA tabanlı nanopartikül (NP) sistemi geliştirilmiş ve karşılaştırmalı olarak değerlendirilmiştir. Parçacık boyutu, polidispersite indeksi (PDI), zeta potansiyeli (ZP), enkapsülasyon etkinliği (%EE), in vitro salım, salım kinetiği ve katı hal analizi (DSC ve FTIR) dahil olmak üzere kapsamlı fizikokimyasal karakterizasyon, olumlu özelliklere sahip nanosistemlerin başarılı bir şekilde oluştuğunu göstermiştir. Nanoçöktürme tekniği ile hazırlanan NP1-TEM kodlu formülsyon, çift emülsiyon çözücü buharlaştırma tekniği ile hazırlanan NP2-TEM kodlu formülasyona kıyasla daha küçük parçacık boyutu, daha dar boyut dağılımı, daha yüksek kapsülleme verimliliği ve daha verimli hücresel alım gibi üstün özellikler göstermiştir. Ayrıca, U-87 MG glioblastoma ve NIH/3T3 fibroblast hücre hatlarında yapılan sitotoksisite çalışmaları, NP1-TEM için gelişmiş tümör seçiciliği ve reaktif oksijen türleri (ROS) üretimini ortaya koyarak seçici tümör hedeflemesi potansiyelini vurgulamıştır. Bu tez çalışmasından elde edilen sonuçlar optimize edilmiş nanoenkapsülasyonun TEM salımını ve terapötik performansını önemli ölçüde iyileştirdiğini ve yeni nesil GBM tedavileri için umut verici bir strateji sunduğunu göstermektedir.
Albendazol içeren bilozom ve lipozom formülasyonlarının geliştirilmesi, karakterizasyonu, çözünürlük ve intestinal absorpsiyon özelliklerinin değerlendirilmesi
Albendazol (ABZ), düşük sulu çözünürlük ve oral biyoyararlanıma sahip bir benzimidazol türevi antelmintiktir; bu durum klinik etkinliğini sınırlandırmaktadır. Bu çalışma, çözünürlüğü ve intestinal permeabiliteyi artırmak amacıyla ABZ yüklü bilozomlar (BLZ) ve lipozomların (LPZ) geliştirilmesi, optimize edilmesi ve karşılaştırılmasını hedeflemiştir. BLZ'ler ince film hidrasyonu ile hazırlanmış; fosfatidilkolin (PC), sodyum taurokolat (STC) ve sonikasyon süresi merkezî kompozit tasarımla optimize edilmiştir. Kontrol olarak PC ve kolesterolden LPZ'ler hazırlanmıştır. Optimize BLZ, 204,8 nm parçacık boyutu, 0,218 PDI, –40,9 mV zeta potansiyeli ve %87,46 enkapsülasyon verimiyle uygun fiziko-kimyasal özellikler sergilemiştir. LPZ'ler ise daha büyük boyut ve daha az negatif yük göstermiştir. DSC ve XRD analizleri ABZ'nin amorf hâle geçtiğini, FTIR fiziksel enkapsülasyonu doğrulamıştır. SEM ve TEM, küresel çok katmanlı vezikülleri göstermiştir. İn vitro salımda BLZ, her iki pH ortamında da (1.2 ve 7.4) LPZ ve saf ABZ'ye kıyasla daha yüksek salım sağlamıştır (BLZ > LPZ > ABZ). Valide edilen spektrofotometrik yöntem doğru ve hassas bulunmuştur. Ratlarda yapılan in vivo SPIP çalışması, veziküler formülasyonların ABZ'ye kıyasla daha yüksek geçirgenlik sağladığını, ancak LPZ ile BLZ arasında anlamlı fark olmadığını göstermiştir. Genel olarak BLZ, ABZ'nin çözünürlüğünü artırmış ve olumlu absorbsiyon potansiyeli sunmuştur; bu da onları düşük çözünürlüklü ilaçlar için avantajlı bir oral taşıyıcı yapmaktadır. Anahtar Kelimeler: Albendazol; Bilozomlar; Lipozomlar; Oral ilaç taşıma; Çözünürlük; İntestinal permeabilite; SPIP; Nanotaşıyıcılar.
Suda çözünürlüğü az olan ilaçların çözünürlüğünün artırılması için nanosünger (NS) yapılı sistemlerin hazırlanması ve karakterizasyonu
Bu çalışma, Deney Tasarımı (DoE) yaklaşımı ve istenilirlik fonksiyonu analizi kullanılarak olanzapin (OLZ) yüklü etilselüloz (EC) bazlı nanosüngerlerin (NS) formülasyonu ve optimizasyonuna odaklanmıştır. Değişkenler olarak EC, polivinil alkol (PVA) ve karıştırma hızı seçilmiştir. NS'ler partikül boyutu (240,7–853,9 nm), polidispersite indeksi (0,343–0,713) ve zeta potansiyeli (−22,8 ila −39,3 mV) açısından karakterize edilmiştir. Üretim verimi %3,88–%49,31 arasında, kapsülleme verimi (EE%) ise %25,73–%77,87 arasında değişmiştir. Optimize edilen formülasyon (Run 17), 447,8 nm partikül boyutu, 0,46 PDI, −34,8 mV zeta potansiyeli, %35,48 üretim verimi ve %72,16±3,6 EE değerine sahip olmuştur. SEM, FTIR, DSC ve XRD analizleri, gözenekli morfolojiyi, etkin maddenin başarılı şekilde yüklenmesini ve OLZ'in kristalin formdan kısmen amorf/moleküler dağılmış hale dönüştüğünü doğrulamıştır. Yüksek EC konsantrasyonu, yeterli PVA ve orta düzey karıştırma hızı ile kombinasyonun matris oluşumunu ve ilaç yüklenmesini artırdığı; aşırı polimer veya RPM değerlerinin ise performansı düşürdüğü belirlenmiştir. İn vitro çözünme çalışmaları pH'ya bağlı salım göstermiştir: pH 1,2'de kontrollü, pH 6,8'de benzer ve pH 7,4'te saf OLZ'e kıyasla belirgin şekilde artmış salım gözlenmiştir. Sonuç olarak, EC bazlı NS, OLZ'in çözünürlüğünü anlamlı biçimde artırmış ve optimize formülasyon ileri in vivo değerlendirmelere uygun bulunmuştur. Anahtar Kelimeler: Olanzapin, nanosünger, FTIR, DSC, XRD, kapsülleme verimi, in vitro çözünme, ilaç taşıma.
Oral veriliş için metformin içeren yeni ilaç taşıyıcı sistemlerin geliştirilmesi ve in vitro, in vivo değerlendirilmesi
Tip 2 şeker hastalığı dünya çapında en yaygın metabolik hastalıklardan biridir. Metformin HCl, ağız yoluyla kullanılan kan glikoz düzenleyiciler arasında ilk tercih edilen ilaçtır. Farmakokinetik özelliklerinden (biyoyararlanım %50-60; plazma yarılanma ömrü 1,5-4 saat) dolayı metforminin yüksek dozlarda (0,5-2 g/gün) kullanılması gerekir. 70 yıldan uzun bir süredir tip 2 diyabet tedavisi için kullanılan metformin ile biyoyararlanımını arttırarak doz miktarını ve uygulama sıklığını azaltmak gibi tedavi özelliklerini iyileştirmek için günümüze kadar birçok formülasyon çalışması yapılmıştır. Bu çalışma metformin HCl içeren yeni ilaç taşıyıcı sistemler geliştirmek ve söz konusu etkin maddenin biyoyararlanımını arttırarak kullanım sıklığını ve uygulama dozunu düşürmek amacıyla tasarlanmıştır. Bu amaçlar doğrultusunda çeşitli siklodekstrinler kullanılarak liyofilizasyon yöntemi ile inklüzyon kompleksler; Poli [metil vinil eter alt maleik anhidrit] kaplı inklüzyon kompleksler, Eudragit® FS 100 ve Poli [metil vinil eter alt maleik anhidrit] ile püskürterek kurutma yöntemi kullanılarak mikropartiküller üretilmiştir. DSC, FTIR, 1H-NMR, parçacık boyut dağılımı ve zeta potansiyeli, miktar tayini, salım ve salım kinetiği gibi in vitro karakterizasyonlar ve in vivo farmakodinamik çalışmaları yapılmıştır. İn vivo sonuçlar F2 kodlu Eudragit® FS 100 ile geliştirilen mikropartiküllerin saf metformin HCl kadar etkili olduğunu göstermiştir.
İzokonazol nitratın farklı siklodesktrin türevleri ile gerçekleştirilen kompleksleri üzerine çalışmalar
Isoconazole nitrate (ISN) is an anti-fungal active agent within azole family with superior anti-mycotic and antibacterial features. ISN has a wide variety of antimicrobial action against pathogenic yeasts, filamentous spores, dermatophytes, moulds and some Gram-positive bacteria. Many antifungal agents, even ISN, have lower aqueous solubility with variable dissolution kinetics. Literature review recommended the use of inclusion complexes of antifungal drugs-different cyclodextrin derivatives to enhance aqueous solubility and stability of active agents. ISN/β-CD, ISN/HP-β-CD and ISN/M-β-CD inclusion complexes were formulated by using two different techniques such as spraydrying and lyophilization method. The characterization of the prepared complexes were studied and according to the results of the characterization tests, a decision was taken to use spray-dried complexes in the following studies. In situ gel formulations containing spray-dried complexes were prepared by using Pluronic® F127 and HPMC based on their improved solubility, gelling features, stability, antimicrobial efficiency, rheological behavior and in vitro release characteristics. As a result, ISN/M-β-CD and ISN/HP-β-CD inclusion complexes included in situ gel formulations were considered as effective drug delivery systems to the vaginal therapy, owing to their prolonged-release behavior, stability and in vitro efficacy.
Kafein içeren kozmetik amaçlı kitosan jel formülasyonu geliştirilmesi ve in vitro değerlendirilmesi
Bu tez çalışmasının amacı, kitosan jel formülasyonunun hazırlanması, yaşlanma karşıtı olarak kullanılan etkin madde kafeinin formülasyona eklenmesi, kontrollü salım gösteren yeni bir kozmetik preparat geliştirilmesi ve sistemin in vitro karakterizasyon ve salım çalışmalarının yapılmasıdır. Kafein fotoyaşlanma belirtilerinin gecikmesinde altın standart olan güneşten koruyucu etki gösteren ve cilt üzerine uygulandığında kan damarlarını genişleterek daha zinde ve küçük kırışıklıkları azaltan aynı zamanda antimikrobiyal, antioksidan, antienflamatuvar ve anti kanser özelliklere sahip bir bileşendir. Kozmetik ürünlerde kafeinin tercih edilmesinin başlıca avantajları, ciltte aşırı yağ birikimini önlemesi, lenfatik drenajı teşvik etmesi ve cildi ışık hasarından korumasıdır. Bu çalışmada, kafein içeren kozmetik amaçlı kitosan jel formülasyonu geliştirilmiştir. Formülasyonun karakterizasyonu ve 3 aylık kararlılık çalışması yapılmıştır. Sonuçlar değerlendirildiğinde kitosan jelin kafein için başarılı bir taşıyıcı sistem olduğu düşünülmektedir.
Geriatrik kullanım için hızlı çözünen desloratadin oral film hazırlanması ve karakterizasyonu
The aim of this study was to develop 5 mg desloratadine orodispersible film (ODF) with fast disintegration time and suitable mechanical strength to treat allergic symptoms in geriatric and to increase patient compliance and convenience. Hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), polyvinyl alcohol, and Eudragit RS 100 were used as the film forming agent. HPMC was selected for further studies for being the best in terms of film forming ability, transparency, and lack of stickiness. Polyethylene glycol 400 and glycerol (Gly) were used as the plasticizers. Many batches of films with drug were prepared using different ratios of HPMC and plasticizers. The resultant films were evaluated for disintegration time, folding endurance, surface pH, weight variation, thickness, surface morphology using scanning electron microscopy, drug content, content uniformity, moisture loss, moisture uptake, drug-excipient compatibility using differential scanning calorimetry and fourier transform infrared spectroscopy, and dissolution. All the selected films started to disintegrate in less than 14 seconds. Most films exhibited good mechanical properties with a folding endurance value greater than 100. The uniformity in weight, thickness, and drug content in most of the selected films were obtained. Surface pH was within the normal range (6.4-6.8). Although there was no significant moisture loss in all films, moisture uptake has occurred in the films containing Gly as plasticizer. A smooth surface of the films was obtained and drug-excipient compatibility has been proved. The dissolution test wasn't done for all films due to the challenges associated with simulating the oral cavity physiological conditions using the conventional dissolution test apparatuses. However, more than 87% of the drug was released by the 4th minute.
Meis protein inhibitörü yüklü albümin nanopartiküllerini ve iRGD peptidini içeren in situ jelleşen sistemin hazırlanması ve karakterizasyonu
Pankreasın duktal adenokarsinomu (PDAC), fibrotik dokunun tümörü çevrelediği bir stromal bariyer ile karakterizedir. Bu bariyer, PDAC'li bireylere uygulanan kemoterapötik ajanların tümör hücrelerine erişimi kısıtlar. Stromal bariyeri aşmak tedavinin başarısı kritiktir. Albümin, PDAC tümör mikro ortamında aşırı miktarda eksprese edilen SPARC proteinlerine bağlanabilme özelliği ile bu bariyerin aşılmasında büyük bir potansiyele sahiptir. Stromal bariyerin aşılmasındaki diğer bir hedef nokta da integrin reseptörleridir. iRGD peptidi, stromal hücrelerdeki integrin reseptörüne bağlanarak, beraber uygulandığı terapötik ajanların hücre içine alınmasını sağlar. DNA'ya bağlanarak kanser oluşumuna katkıda bulunan MEIS proteinleri, onkojenik aktivitelerinin yanı sıra kemoterapiye direnç geliştirmesine yol açar. MEIS protein inhibitörü ise MEIS'e bağlanarak tümöral aktiviteyi baskılar. Bu tezde, pankreas kanalına uygulamak üzere tasarlanmış Poloxamer®407/kitosan temelli bir in situ jelleşen sistem geliştirilmiştir. MEİS inhibitörü-2 yüklü albümin nanopartikülleri ve iRGD peptidi in situ jelleşen sistem içerisinde dağıtılmıştır. Formülasyonun, fizikokimyasal özellikleri ve in vitro ortamda pankreas kanser hücreleri üzerindeki etkinliği değerlendirilmiştir.
Kozmetik şampuan formülasyonu geliştirilmesi, karakterizasyonu ve piyasa preparatları ile karşılaştırılması
Bu tez çalışmasının amacı, piyasada bulunan iki farklı şampuan formülasyonu ile geliştirmiş olduğumuz şampuan formülasyonlarının fizikokimyasal özellikler ve kalite açısından karşılaştırılması ve değerlendirilmesinin yapılmasıdır. Bu amaç doğrultusunda geliştirilen formülasyonlar ile piyasadan temin edilen ürünlerin karakterizasyon ve üç aylık kararlılık çalışmaları yapılmıştır. Geliştirmiş olduğumuz iki şampuan formülasyonu da kantaron yağı ve lavanta hidrolatı içermektedir. Saçlı deri sağlığını koruma ve temizlik geliştirilen formülasyonların ana hedefidir. Kantaron yağı ve lavanta hidrolatı saçlı deri bakımında kullanılan ürünlerdir. Çalışmanın sonucunda geliştirmiş olduğumuz doğal bileşenler içeren bitkisel şampuan formülasyonlarının saç ve saçlı deri sağlığı açısından ve temizleme kapasitesi açısından yıllardır piyasada bulunan şampuan formülasyonları ile benzer özellikleri gösterdiği tespit edilmiştir. Ek olarak doğal maddelerin olması saç bakımına da katkı sağlama potansiyeline sahip olduğunu göstermektedir. Formülasyonların 3 aylık kararlılık testi sonucunda görünüş, pH, temizlik eylemi deneyi, kir dağılımı ve katı içeriğin yüzde ağırlığında anlamlı fark (p>0.05) gözlenmemiştir.