91
Archived Theses
0
DOIs Assigned
0%
DOI Rate
Discipline
Flukonazol ve Ketokonazol'ün Beta-siklodekstrin ile hazırlanan kompleksleri üzerinde yapılan çalışmalar
Flukonazol (FZ) ve ketokonazol (KZ), mikotik enfeksiyonların tedavisinde yaygın olarak kullanılan azol türevi antifungal farmasötik etkin maddelerdir. Her iki etkin maddenin de sudaki çözünürlüğü düşüktür. Doygunluk çözünürlüğünün arttırılmasına yönelik olarak kullanılan teknolojilerden bir tanesi siklodekstrin komplekslerinin hazırlanmasıdır. Bu amaçla, çözünürlük faz diyagramı çalışmalarının ardından farklı yöntemler (dondurarak kurutma, püskürterek kurutma, birlikte buharlaştırma ve yoğurma) kullanılarak FZ ve KZ'nin Beta-siklodekstrin (B-CD) ile kompleksleri hazırlanmıştır.1:1 molar oran ile hazırlanan kompleksler üzerinde % verim, termal, çözünürlük, parçacık şekli, X-ışını kırınımı, infrared, nükleer manyetik rezonans, etkin madde miktarı ve Candida albicans ile antifungal etkinlik analizleri yapılmıştır. FZ/B-CD kompleksleri ile hazırlanan sert selüloz kapsüllerin in vitro çözünme hızı, saf FZ ve piyasa kapsülü ile; KZ/B-CD kompleksleri ile hazırlanan vajinal supozituvarların in vitro çözünme hızı, saf KZ ve piyasadaki vajinal supozituvarı ile karşılaştırılmış ve f1 (fark), f2 (benzerlik) etkenleri açısından değerlendirilmiştir. İn vitro çözünme deneylerinde, USP 31'de tanımlanan palet yöntemi ile birlikte yüksek basınçlı sıvı kromatografisi miktar tayini yöntemi kullanılmıştır.B-CD komplekslerinin hazırlanması ile etkin maddelerin sudaki çözünürlüğünde ve antifungal etkinliklerinde, hazırlama yöntemine bağlı olarak farklı oranlarda artış tespit edilmiştir. B-CD komplekslerinden salımın saf etkin maddelere oranla yüksek olması, etkin madde ve siklodekstrin arasındaki etkileşim, yüksek enerjili amorf durum ve B-CD'nin sahip olduğu yüzey etkin özellik nedeniyle suda çözünmeyen etkin maddeler ve çözünme ortamları arasındaki yüzey geriliminin düşürülmesine bağlanmıştır.Sonuç olarak, geliştirmek istediğimiz FZ/B-CD ve KZ/B-CD komplekslerinin genel olarak değerlendirilmesinde; çözünürlük ve çözünme hızının arttırılması ile biyoyararlanım problemlerinin düzeltilebileceği, aynı zamanda Candida albicans üzerindeki antifungal etkinliğin artması ile de klinikte kullanılan etkin madde dozunun azaltılabileceği görülmüştür.
Sirna taşıyıcı sistem geliştirme ve değerlendirme çalışmaları
Kontrolsüz hücre çoğalması, kitle veya tümör oluşumu ile karakterize olan kanser günümüzün en önemli sağlık sorunlarından birisidir. Kontrolsüz gerçekleşen çoğalma, DNA'da meydana gelen mutasyonlar sonucu (onkojen aktivasyonu, tümör süpresör gen inaktivasyonu, vb) hücre apoptozunun gerçekleşememesi ile ortaya çıkmaktadır.Memeli hücrelerinde 2001'de Tuschl ve ark. tarafından ilk kez keşfedilen siRNA, bugüne kadar kanser tedavisinde, anjiyojenezin inhibe edilmesinde, çeşitli onkojenlerin inhibisyonu ve hücre-içi sinyal iletim sistem genlerinin inhibisyonu ile tümör gelişiminin durdurulması ve apoptozun indüklenmesinde, radyo veya kemo hassaslığının arttırılması çalışmalarında kullanılmaktadır.Bu tez çalışmasındada farklı lipidik ve polimerik sistemlerin siRNA teknolojisi için kullanılması hedeflenmiştir. Lipidik yapıdaki sistemler için `Katı Lipit Nanopartiküller' (KLN), polimerik yapı için ise yeni geliştirilmiş ve yine çok fazla çalışılmamış suda çözünebilen kitosan polimerleri kullanılmıştır. Genetik materyal olarak Bcl-2 siRNA'sı seçilmiştir.KLN hazırlanmasında çeşitli yöntemler kullanılmış (sonikasyon ve yüksek hızda karıştırma ile basit emülsiyon) ve zeta potansiyel, parçacık büyüklüğü, siRNA bağlayabilme özelllikleri açısından değerlendirilmiştir. Bu özellikler açısından en uygun olduğuna karar verilen sonikasyon ile ve yüksek hızda karıştırma ile hazırlanan birer formülasyon tranfeksiyon çalışmaları için kullanılmıştır.. Kitosan çalışmasında ise polimerik formülasyon hazırlamak için farklı moleküler ağırlığa sahip kitosanlar kullanılmıştır. Bu formülasyonlarda da karakterizasyon çalışmaları yapıldıktan sonra siRNA bağlama ve sitotoksisite açısından değerlendirildiğinde en fazla 10 kDa moleküler ağırlıklı kitosanın (K4) transfeksiyon için uygun olduğu saptanmıştır.A549 ve MCF-7 hücrelerinde yapılan transfeksiyon çalışmaları sonucunda sonikasyon ile hazırlanan formülasyon kontrol olarak kullanılan Lipofektamin®2000'e yakın transfeksiyon etkinliği gösterirken, Kitosan formülasyonu (K4) çok fazla etkinlik gösterememiştir. Transfeksiyon etkinliğinin analizi için yapılan Western Blot çalışmasında 72. saatte Lipofektamin'in Bcl-2 proteini basklılayabildiği tespit edilirken sonikasyon ile hazırlanan formülasyonun kitosan ile hazırlanan formülasyona göre daha çok baskılama özelliği gösterdiği saptanmıştır.
Triamsinolon asetonit içeren oral hızlı çözünen filmformülasyonları ve karakterizasyonu
Bu çalışmanın amacı, geleneksel taşıyıcı sistemlere uyuncu olmayan hastaların uyuncunu ve rahatlığını artırarak oral ülserasyonları tedavi etmek için hızlı parçalanma süresi ve uygun mekanik özelliklere sahip 5 mg triamsinolon asetonit içeren oral hızlı çözünen film (OHÇF) formülasyonu geliştirmek ve kararkterizasyonlarını yapmaktır. Optimum formülasyonda film oluşturucu ajan olarak hidroksipropil metilselüloz (HPMC), plastikleştirici olarak polietilen glikol 400 (PEG400) ve yüzey etkin madde olarak Tween 80® kullanılmıştır. HPMC, film oluşturma yeteneği, şeffaflık ve yapışkanlık özelliklerinde dolayı tercih edilirken etkin madde içeren birçok film, farklı oranlarda HPMC ve plastikleştiriciler kullanılarak hazırlanmıştır. Elde edilen filmler parçalanma süresi, katlanma dayanıklılığı, yüzey pH'sı, ağırlık değişimi, şeffaflık, gerilme direnci, kalınlık, yüzey morfolojisi, etkin madde miktar tayini, etkin madde salımı, içerik tekdüzeliği, nem kaybı, nem alımı, etkin madde-eksipiyan uyumluluğu açısından değerlendirilmiştir. Başarı ile hazırlanan formülasyonlar 23 saniyeden daha kısa sürede parçalanmıştır. Formülasyonların pek çoğu, 172'den büyük bir katlanma dayanıklılığı değeriyle iyi mekanik özellikler sergilemiştir. Farklı karakterizasyon çalışmalarından başarı ile çıkan B formülasyonu optimum formülasyon olarak seçilmiş ve etkin maddeninn %79'undan fazlası 1. dakikada salınmıştır.
İndometazin içeren nanopartiküllerin hazırlanması ve in vitro değerlendirilmesi
İndometazin, Biyofarmasötik Sınıflandırma Sistemi'ne göre Sınıf 2'de yer alan, düşük çözünürlük ve yüksek permeabilite gösteren bir antiinflamatuvar olarak karşımıza çıkmaktadır. Romatoid artrit ve ankilozan spondilit gibi birçok hastalığın tedavisinde kullanılan bu maddenin özellikle mide üzerine olan olumsuz etkileri yaygınca bilinmektedir. Gastrointestinal sistemin yapısı göz önüne alındığında oral kullanımda bağırsağa hedeflenen maddelerin hedef bölgesine ulaşması ve etkin maddenin o bölgede salımı, bir güçlük olarak karşımıza çıkmaktadır. Bu güçlüğün ortadan kaldırılması ve olası yan etkilerle birlikte etkinin uzatılması adına bu tez çalışmasında Eudragit® polimerleri ve Dynasan® 116 lipidi kullanılarak polimerik nanopartikül ve katı lipit nanopartikül formülasyonları geliştirilmiştir. Geliştirilen bu formülasyonların karakterizasyon çalışmaları gerçekleştirilmiş, in vitro özellikleri belirlenmiş ve sonuç olarak geliştirilen bu formülasyonların bağırsakta etkin madde salımını gerçekleştirdiği ve salım süresini uzattığı kanısına varılmıştır.
Oküler uygulamaya yönelik vorikonazol içeren partiküler sistemlerin hazırlanması ve in vitro değerlendirilmesi
Oküler ilaç uygulamaları ile etkin bir tedavinin sağlanması çeşitli anatomik, fizyolojik ve biyolojik engellerden dolayı oldukça güçtür. Oküler uygulamalardaki temel yaklaşım özellikle topikal uygulamalar için korneal geçirgenliğin arttırılması, çözünürlük problemi olan etkin maddelerin çözünürlüğünün arttırılması veya hazırlanan formülasyonların oküler yüzeyde kalış sürelerini uzatabilecek yeni ilaç taşıyıcı sistemlerin formülasyonu şeklinde gerçekleştirilmektedir. Yeni geliştirilen ilaç taşıyıcı sistemler uygulama sıklığını azaltarak yan etkileri daha az sistemlerin oluşmasını sağlamaktadır. Ayrıca çözünürlük problemi olan etkin maddeler için çözünürlük artışı sağlayarak biyoyararlanımda iyileşmeye neden olmaktadırlar. Oküler enfeksiyonlar görme kayıplarına neden olabilecek çok ciddi rahatsızlıklar olmaları nedeniyle etkin bir tedavi için genellikle tekrarlanan uygulamalar gerektirmektedir. Vorikonazol (VOR) geniş spektrumlu bir antifungal maddedir. Yüksek etkinliğine rağmen sudaki düşük çözünürlüğü biyoyararlanımını kısıtlamaktadır. Bu tez çalışması kapsamında oküler uygulamaya yönelik VOR içeren etkin ve güvenilir PNP hazırlanmıştır. Tez çalışmamızda Soluplus® (SOL), Polikaprolakton (PCL) ve Eudragit® FS100 (EFS100) ile VOR içeren polimerik nanopartikül formülasyonlar geliştirilmiştir. Püskürterek kurutma yöntemiyle partiküller oluşturulmuştur. Hazırlanan partiküllerin fizikokimyasal karakteristik özellikleri, in vitro salım profilleri ve antifungal etkinlikleri incelenmiştir.
Kurkumin yüklü akuazomların hazırlanması ve karakterizasyonu
Akuazomlar, bir çekirdek, karbonhidrat katmanı ve dış aktif farmasötik bileşenler katmanı oluştururlar. Bu çalışmanın amacı, yeni bir ilaç taşıyıcı sistem olarak kurkumin yüklü akuazomların geliştirilmesi ve değerlendirilmesidir. Formülasyonunun optimizasyonu, Design Expert yazılımı kullanılarak Yanıt Yüzeyi Metodolojisi ile gerçekleştirilmiştir. Çekirdek-kaplama oranı, inkübasyon süresi ve ilaç miktarı gibi faktörler optimize edilmiştir. Akuazomlar, hidroksiapatit (HAP) çekirdeklerinin şekerlerle kaplanması ve polivinilpirolidon kullanılarak kurkumin ile yüklenmesi yoluyla hazırlanmıştır. Fizikokimyasal özellikler, partikül boyut dağılımı, zeta potansiyeli, FTIR analizi ve enkapsülasyon etkinliği ile karakterize edilmiştir. İn vitro ilaç salım çalışmaları ve stabilite değerlendirmeleri farklı pH ve saklama koşullarında gerçekleştirilmiştir. Optimize edilmiş formülasyon parametreleri, 55,41 nm partikül boyut dağılımı ve 0,374 PDI değerine sahip HAP çekirdekleri vermiştir. Şeker kaplı nanopartiküller, 149,6 nm partikül boyut dağılımı ulaşan laktoz kaplı HAP ile partikül boyut dağılımı arttığını göstermiştir. Kurkumin yüklü akuazomlar daha büyük boyutlara ulaşmış, AQ-sükroz ve AQ-maltoz formülasyonları sırasıyla 215,6 nm ve 329,5 nm olarak ölçülmüştür. Zeta potansiyel analizi kolloidal stabilite sağladığımızı göstermiştir. Enkapsülasyon verimliliği %50 ile %55,1 arasında değişmiş ve trehaloz kaplı akuazomlar en iyi performansı göstermiştir. Kurkumin yüklü akuazomlar 90 dakikada %80'in üzerinde salım göstermiştir. Trehaloz akuazomları, 100 dakikadan kısa sürede %90 salımla en yüksek salımı sergilemiştir. Stabilite değerlendirmeleri ve fotostabilite testleri, 90 gün boyunca önemli bir değişiklik olmadığını ve ışığa karşı koruma sağlandığını göstermiştir. Sonuç olarak, QbD ilkeleri ile optimize edilmiş, gelişmiş stabilite ve çözünürlüğe sahip kurkumin yüklü akuazomlar başarıyla elde edilmiştir.
Oral yolla verilmek üzere probiyotik içeren taşıyıcı sistemin geliştirilmesi ve in vitro değerlendirilmesi
Bu tez kapsamında, kolondan rektuma kadar olan bölgeyi etkileyen ve kronik bir inflamatuar bağırsak hastalığı olan Ülseratif Kolit'in tedavisine yönelik, güncel bir teknoloji olan mikroakışkan sistemler kullanılarak, kolona hedefli bir ilaç taşıyıcı sistem geliştirilmeye çalışılmıştır. Bu amaçla, son yıllarda ülseratif kolitli hastalarının semptomlarını etkili bir şekilde hafiflettiği gösterilmiş Probiyotiklerden biri olan Lactobacillus casei ve hafif ya da orta şiddetli ülseratif kolit rahatsızlığında birinci basamak tedavi olarak kullanılan Mesalazin'in ayrı ayrı ve kombine olarak kakao yağı içinde enkapsüle edildiği s/y emülsiyonları hazırlanmıştır. Canlı bakteri kaybını en aza indirmek amacıyla tercih edilen mikroakışkan çipler ile elde edilen bu emülsiyonların, hem oral alınabilmesi hem de kolona hedeflendirilebilmesi için enterik kapsüllere dolumu gerçekleştirilmiştir. Hazırlanan emülsiyon sistem içeriğindeki ki probiyotik için canlılık testleri, mesalazin için ise UPLC kullanılarak analitik yöntem geliştirme ve validasyon çalışmaları yürütülmüştür. Enterik kapsül için içerdiği probiyotik ve mesalazin miktarının optimizasyonu, salım profilinin belirlenmesi çalışmaları gerçekleştirilmiş ve mesalazin içeren kapsüllerin sitotoksisitesi HUVEC hücreleri üzerinde araştırılmıştır.
Rosmarinik asit yüklü PLGA bazlı nanosistemlerin hazırlanması,karakterizasyonu ve antioksidan etkinliklerinin belirlenmesi
Bu çalışmada, yaşlanma sürecine karşı etkili bir çözüm olarak rosmarinik asit kullanımı araştırılmıştır. Yaşlanma, serbest radikallerin vücutta oluşturduğu oksidatif stresle ilişkilidir ve bu süreçte antioksidanlar önemli bir rol oynamaktadır. Rosmarinik asit, güçlü antioksidan ve antimikrobiyal özellikleriyle dikkat çeken bir bileşiktir. Ancak, düşük lipit çözünürlüğü ve etkinliğinin sınırlı olması nedeniyle, bu çalışmada rosmarinik asidin etkinliğini artırmak amacıyla PLGA bazlı nanopartiküller geliştirilmiştir. Nanoçöktürme yöntemiyle hazırlanan bu nanopartiküller farmasötik teknoloji ve kozmetoloji açısından incelenip karakterize edilmiştir. Yapılan çeşitli analizler, rosmarinik asit yüklü nanopartiküllerin antioksidan etkinliğini artırırken,antimikrobiyal aktiviteleri de anlamlı şekilde geliştirdiğini ortaya koymuştur. Bu çalışma, kozmetik ve dermokozmetik sektöründe doğal antioksidanlar kullanılarak etkinliğin iyileştirilmesine yönelik önemli bir katkı sağlamaktadır.
Karvedilol içeren nanopartikül formülasyonu geliştirilmesi ve İn Vitro karakterizasyonu
Karvedilol, üçüncü kuşak, non-selektif bir β-adrenoreseptör blokörü olarak farmasötik kategorizasyonda Lipofilik Rasemik yapı ile Sınıf 2'de sınıflandırılmıştır. Kalp yetmezliği, kronik angina pektoris ve kronik hipertansiyonun tedavisinde kullanılmaktadır; ancak düşük çözünürlüğe ve sınırlı biyoyararlanıma sahiptir. Oral yolla alındığında, ilacın hedef dokuya ulaşmasında ve etkin maddenin serbest bırakılmasında bazı zorluklar mevcuttur. Bu problemleri çözmek ve ilacın hedef dokudaki etkisini artırmak amacıyla yapılan bu araştırmada, Eudragit S100 polimeri kullanılarak iki farklı yöntemle nanopartikül formülasyonları oluşturulmuştur. Araştırmada, bu formülasyonların karakterizasyonu yapılmış, in vitro özellikleri incelenmiş ve yapılan salım çalışmaları sonucunda ilacın etki süresinin artırıldığı ve etkin maddenin başarılı bir şekilde salındığı belirlenmiştir. Anahtar Sözcükler: Karvedilol, İlaç Taşıma Sistemleri, NP Formülasyon Geliştirme, Karakterizasyon, Spektrofotometrik Analiz
Oküler uygulamaya yönelik norfloksasin içeren polimerik nanopartikül formülasyonlarının tasarımı ve in vitro değerlendirilmesi
Oküler enfeksiyonların etkin bir şekilde tedavi edilemediği durumlar görme kaybına neden olabilecek ciddi problemlere yol açabilmektedir. Bakteriyel konjonktivit dünya genelinde en sık karşılaşılan oküler enfeksiyonlardan biri olarak belirtilmektedir. Tedavisi için pek çok antibiyotik çeşidi kullanılmaktadır. Bu maddeler arasında Norfloksasin (NFX) gram-pozitif ve gram-negatif bakterilere karşı etkili, geniş spektrumlu florokinolon grubu antibiyotikler arasında yer almakta ve oküler enfeksiyonlardaki etkin ve güvenilir kullanımı farklı çalışmalarla gösterilmiştir. Ancak NFX'in sudaki düşük çözünürlüğü ve oküler ilaç uygulamalarındaki anatomik ve fizyolojik kısıtlamalardan dolayı düşük biyoyararlanımla karşılaşılmaktadır. Bu tez çalışması kapsamında NFX'in düşük biyoyararlanım problemini ortadan kaldırması amaçlanan, oküler uygulamaya uygun ve uzatılmış salıma sahip polimerik nanopartiküller Eudragit® RS 100 (ERS) ve Eudragit® RS 100 : Polikaprolakton (PCL) karışım halinde kullanılarak püskürterek kurutma yöntemiyle hazırlanmıştır. Hazırlanan polimerik nanopartiküllerin karakterizasyon çalışmaları detaylı olarak gerçekleştirilmiş ve in vitro salım çalışması ile salım özellikleri değerlendirilmiştir.
Kaptopril yüklü oral strip formülasyonu geliştirilmesi ve in vitro karakterizasyonu
Kaptopril; hipertansiyon, miyokard enfarktüsü ve konjestif kalp yetmezliği gibi hastalıklarda kullanılan bir anjiyotensin dönüştürücü bir enzim inhibitörüdür. Hipertansiyon tedavisinde kullanım için bulunan ilk oral anjiyotensin dönüştürücü enzimdir. Oral ilaç kullanımında hasta kullanımını kolaylaştırmak ve hızlı bir etki sağlamak amacıyla 5 mg kaptopril içeren oral film formülasyonunu geliştirirken aynı zamanda karakterizasyon çalışmaları yapılmıştır. Uygun koşullarda oral film oluşturmak için polimer olarak kollicoat IR® ve hidroksipropil metilselüloz (HPMC) kullanılmıştır. Ayrıca plastikleştirici olarak polietilen glikol 400 (PEG 400), yüzeyi etkinleştiren madde olarak Tween 80® eklenmiştir. Oluşan filmlerin karakterizasyon çalışmaları ile birlikte kaptopril etkin maddesine ait olan validasyon çalışmaları yapılmıştır. Anahtar Kelimeler: Kaptopril, Hipertansiyon, Oral film, Kollicoat IR®, Hidroksiprpil metilselüloz
Deksketoprofen trometamol yüklü oral strip formülasyonlarının geliştirilmesi ve karakterizasyonu
Deksketoprofen Trometamol, non-steroidal antiinflamatuvar ilaçlar grubunda bulunan analjezik etkili bir ilaçtır. Kas-iskelet sistemi ağrılarında, dismenore ve diş ağrısı gibi hafif- orta şiddetli ağrı durumlarını tedavi etmek için kullanılır. Tablet ve kapsülleri kullanırken boğulma korkusu yaşayan geriatrik, pediatrik ve disfajili hastalar için oral strip formülasyonları alternatif bir seçenektir. Bu tez çalışmasında, HPMC ve Xanthan Gum polimerleri kullanılarak solvent dökme yöntemiyle oral strip formülasyonu oluşturulmuş ve karakterizasyonları yapılmıştır. Elde edilen oral strip; içerik tekdüzeliği, parçalanma süresi, yüzey pH'sı, yüzey morfolojisi, katlanma dayanıklılığı, ağırlık değişimi, kalınlık, şeffaflık, gerilme direnci, etkin madde miktar tayini, nem içeriği, etkin madde- yardımcı madde uyumluluğu açısından değerlendirilmiştir. Tez çalışmasında, parçalanma süresinin az olması ile hızlı etkinin sağlandığı tespit edilmiş, DSC ve FT-IR çalışmaları sonucunda formülasyon içi etkileşim bulunmadığı ve başarılı formülasyon üretildiği gözlemlenmiştir. Yüksek katlanma dayanıklılığı verileri ile de iyi mekanik özellik gösterdiği gözlemlenmiştir.
Lavanta uçucu yağı içeren kozmetik amaçlı formülasyon çalışmaları
Uçucu bir yağ olan Lavanta yağının anksiyolitik, antiinflamatuar, antinosiseptif, antioksidan ve antimikrobiyal etkileri olduğu bilinmektedir. Lavanta esansiyel yağları gibi ürünler, antibiyotik direnci, istilacı tedaviler, yan etkiler ve hatta uyuşturucu bağımlılığı sorununa çözüm sunabilmekte ve bu nedenle gıda, kozmetik ve tıp alanlarında geniş bir kullanım alanına sahiptir. Ancak uçucu yağların doğrudan uygulanması, bileşenlerinin hızlı bir şekilde buharlaşmasına neden olabilmekte ve etkinliklerini azaltabilmektedir. Bu nedenle, tez çalışmaları kapsamında uçucu bir yağ olan Lavanta yağının daha uzun süreli etki sağlayabileceği yeni taşıyıcı sistemlere yüklenmesi planlanmıştır. Bu amaçla lavanta yağı içeren mikroemülsiyon ve nano yapılı lipit taşıyıcı sistemlerin (NLC) hazırlanması ve in vitro karakterizasyon çalışmaları gerçekleştirilmiştir.
Preparation and in vitro evaluation of gel-structured formulations to prevent photoaging
The skin, the largest organ of the human body, undergoes aging due to both intrinsic and extrinsic factors. Among these, ultraviolet (UV) radiation from sunlight is the most significant external contributor. The formation of fine lines and wrinkles resulting from sun exposure, known as photoaging, occurs independently of chronological aging. In this thesis, novel cosmetic carrier systems were developed incorporating bis-ethylhexyloxyphenol methoxyphenyl triazine (Tinosorb® S), a broad-spectrum UV filter effective against both UVA and UVB radiation. Polymeric nanoparticles (PNP) and nanostructured lipid carriers (NLC) were formulated and subsequently incorporated into gel-based systems using Carbopol® 996. The physicochemical characteristics of the particulate systems and gel formulations were thoroughly evaluated. As a result, stable and effective cosmetic carrier systems were successfully developed, offering potential to enhance active ingredient stability and minimize adverse effects.
Triamsinolon asetonit içeren bukkal nanolif formülasyonu geliştirilmesi ve karakterizasyonu
Oral mukozayı çevreleyen membranda çeşitli ülseratif hastalıklar görülebilmektedir. Bu tip hastalıkların tedavisinde kortikosteoridler sık kullanılan ilaç gruplarından biridir. Bu grup ilaçlardan triamsinolon asetonit, oral yoldan kullanıldığında düşük biyoyararlanıma sahip olması sebebiyle piyasada jel, merhem gibi formları mevcuttur. Ancak bu formülasyonlar tükürük, yutma refleksi, yeme/içme faaliyetlerinden dolayı uygulama bölgesinden uzaklaşmakta ve terapötik konsantrasyona ulaşmakta yetersiz kalmaktadır. Bu tez çalışması kapsamında şu anda Türkiye ilaç piyasasında bulunan merhem tipi formülasyona alternatif olarak iki farklı polimer kullanılarak nanolif formülasyonları geliştirilmiş ve salım özelliklerinin iyileştirilerek tedavi sürecini kolaylaştırmak hedeflenmiştir. Geliştirilen formülasyonların karakterizasyon çalışmaları gerçekleştirilmiş, in vitro salım ve ex vivo permeabilite çalışmalarıyla etkin maddenin başarılı bir şekilde salındığı saptanmıştır.
Nano çöktürme ve çift emülsiyon çözücü buharlaştırma yöntemi ile hazırlanan temozolomid yüklü formülasyonların etkinlik ve hedefe seçicilik açısından karşılaştırılması
Glioblastoma multiforme (GBM) için tedavi seçenekleri oldukça sınırlıdır. En ölümcül birincil beyin tümörlerinden biridir. Temozolomid (TEM), GBM için standart kemoterapötik ajan olmasına rağmen, klinik etkinliği hızlı sistemik klirens, düşük beyin penetrasyonu ve seçici olmayan sitotoksisite nedeniyle ciddi şekilde engellenmektedir. Bu çalışmada, nanoçöktürme ve çift emülsiyon çözücü buharlaştırma teknikleri ile hazırlanan oral TEM salımı için iki yenilikçi PLGA tabanlı nanopartikül (NP) sistemi geliştirilmiş ve karşılaştırmalı olarak değerlendirilmiştir. Parçacık boyutu, polidispersite indeksi (PDI), zeta potansiyeli (ZP), enkapsülasyon etkinliği (%EE), in vitro salım, salım kinetiği ve katı hal analizi (DSC ve FTIR) dahil olmak üzere kapsamlı fizikokimyasal karakterizasyon, olumlu özelliklere sahip nanosistemlerin başarılı bir şekilde oluştuğunu göstermiştir. Nanoçöktürme tekniği ile hazırlanan NP1-TEM kodlu formülsyon, çift emülsiyon çözücü buharlaştırma tekniği ile hazırlanan NP2-TEM kodlu formülasyona kıyasla daha küçük parçacık boyutu, daha dar boyut dağılımı, daha yüksek kapsülleme verimliliği ve daha verimli hücresel alım gibi üstün özellikler göstermiştir. Ayrıca, U-87 MG glioblastoma ve NIH/3T3 fibroblast hücre hatlarında yapılan sitotoksisite çalışmaları, NP1-TEM için gelişmiş tümör seçiciliği ve reaktif oksijen türleri (ROS) üretimini ortaya koyarak seçici tümör hedeflemesi potansiyelini vurgulamıştır. Bu tez çalışmasından elde edilen sonuçlar optimize edilmiş nanoenkapsülasyonun TEM salımını ve terapötik performansını önemli ölçüde iyileştirdiğini ve yeni nesil GBM tedavileri için umut verici bir strateji sunduğunu göstermektedir.
Albendazol içeren bilozom ve lipozom formülasyonlarının geliştirilmesi, karakterizasyonu, çözünürlük ve intestinal absorpsiyon özelliklerinin değerlendirilmesi
Albendazol (ABZ), düşük sulu çözünürlük ve oral biyoyararlanıma sahip bir benzimidazol türevi antelmintiktir; bu durum klinik etkinliğini sınırlandırmaktadır. Bu çalışma, çözünürlüğü ve intestinal permeabiliteyi artırmak amacıyla ABZ yüklü bilozomlar (BLZ) ve lipozomların (LPZ) geliştirilmesi, optimize edilmesi ve karşılaştırılmasını hedeflemiştir. BLZ'ler ince film hidrasyonu ile hazırlanmış; fosfatidilkolin (PC), sodyum taurokolat (STC) ve sonikasyon süresi merkezî kompozit tasarımla optimize edilmiştir. Kontrol olarak PC ve kolesterolden LPZ'ler hazırlanmıştır. Optimize BLZ, 204,8 nm parçacık boyutu, 0,218 PDI, –40,9 mV zeta potansiyeli ve %87,46 enkapsülasyon verimiyle uygun fiziko-kimyasal özellikler sergilemiştir. LPZ'ler ise daha büyük boyut ve daha az negatif yük göstermiştir. DSC ve XRD analizleri ABZ'nin amorf hâle geçtiğini, FTIR fiziksel enkapsülasyonu doğrulamıştır. SEM ve TEM, küresel çok katmanlı vezikülleri göstermiştir. İn vitro salımda BLZ, her iki pH ortamında da (1.2 ve 7.4) LPZ ve saf ABZ'ye kıyasla daha yüksek salım sağlamıştır (BLZ > LPZ > ABZ). Valide edilen spektrofotometrik yöntem doğru ve hassas bulunmuştur. Ratlarda yapılan in vivo SPIP çalışması, veziküler formülasyonların ABZ'ye kıyasla daha yüksek geçirgenlik sağladığını, ancak LPZ ile BLZ arasında anlamlı fark olmadığını göstermiştir. Genel olarak BLZ, ABZ'nin çözünürlüğünü artırmış ve olumlu absorbsiyon potansiyeli sunmuştur; bu da onları düşük çözünürlüklü ilaçlar için avantajlı bir oral taşıyıcı yapmaktadır. Anahtar Kelimeler: Albendazol; Bilozomlar; Lipozomlar; Oral ilaç taşıma; Çözünürlük; İntestinal permeabilite; SPIP; Nanotaşıyıcılar.
Suda çözünürlüğü az olan ilaçların çözünürlüğünün artırılması için nanosünger (NS) yapılı sistemlerin hazırlanması ve karakterizasyonu
Bu çalışma, Deney Tasarımı (DoE) yaklaşımı ve istenilirlik fonksiyonu analizi kullanılarak olanzapin (OLZ) yüklü etilselüloz (EC) bazlı nanosüngerlerin (NS) formülasyonu ve optimizasyonuna odaklanmıştır. Değişkenler olarak EC, polivinil alkol (PVA) ve karıştırma hızı seçilmiştir. NS'ler partikül boyutu (240,7–853,9 nm), polidispersite indeksi (0,343–0,713) ve zeta potansiyeli (−22,8 ila −39,3 mV) açısından karakterize edilmiştir. Üretim verimi %3,88–%49,31 arasında, kapsülleme verimi (EE%) ise %25,73–%77,87 arasında değişmiştir. Optimize edilen formülasyon (Run 17), 447,8 nm partikül boyutu, 0,46 PDI, −34,8 mV zeta potansiyeli, %35,48 üretim verimi ve %72,16±3,6 EE değerine sahip olmuştur. SEM, FTIR, DSC ve XRD analizleri, gözenekli morfolojiyi, etkin maddenin başarılı şekilde yüklenmesini ve OLZ'in kristalin formdan kısmen amorf/moleküler dağılmış hale dönüştüğünü doğrulamıştır. Yüksek EC konsantrasyonu, yeterli PVA ve orta düzey karıştırma hızı ile kombinasyonun matris oluşumunu ve ilaç yüklenmesini artırdığı; aşırı polimer veya RPM değerlerinin ise performansı düşürdüğü belirlenmiştir. İn vitro çözünme çalışmaları pH'ya bağlı salım göstermiştir: pH 1,2'de kontrollü, pH 6,8'de benzer ve pH 7,4'te saf OLZ'e kıyasla belirgin şekilde artmış salım gözlenmiştir. Sonuç olarak, EC bazlı NS, OLZ'in çözünürlüğünü anlamlı biçimde artırmış ve optimize formülasyon ileri in vivo değerlendirmelere uygun bulunmuştur. Anahtar Kelimeler: Olanzapin, nanosünger, FTIR, DSC, XRD, kapsülleme verimi, in vitro çözünme, ilaç taşıma.
Oral veriliş için metformin içeren yeni ilaç taşıyıcı sistemlerin geliştirilmesi ve in vitro, in vivo değerlendirilmesi
Tip 2 şeker hastalığı dünya çapında en yaygın metabolik hastalıklardan biridir. Metformin HCl, ağız yoluyla kullanılan kan glikoz düzenleyiciler arasında ilk tercih edilen ilaçtır. Farmakokinetik özelliklerinden (biyoyararlanım %50-60; plazma yarılanma ömrü 1,5-4 saat) dolayı metforminin yüksek dozlarda (0,5-2 g/gün) kullanılması gerekir. 70 yıldan uzun bir süredir tip 2 diyabet tedavisi için kullanılan metformin ile biyoyararlanımını arttırarak doz miktarını ve uygulama sıklığını azaltmak gibi tedavi özelliklerini iyileştirmek için günümüze kadar birçok formülasyon çalışması yapılmıştır. Bu çalışma metformin HCl içeren yeni ilaç taşıyıcı sistemler geliştirmek ve söz konusu etkin maddenin biyoyararlanımını arttırarak kullanım sıklığını ve uygulama dozunu düşürmek amacıyla tasarlanmıştır. Bu amaçlar doğrultusunda çeşitli siklodekstrinler kullanılarak liyofilizasyon yöntemi ile inklüzyon kompleksler; Poli [metil vinil eter alt maleik anhidrit] kaplı inklüzyon kompleksler, Eudragit® FS 100 ve Poli [metil vinil eter alt maleik anhidrit] ile püskürterek kurutma yöntemi kullanılarak mikropartiküller üretilmiştir. DSC, FTIR, 1H-NMR, parçacık boyut dağılımı ve zeta potansiyeli, miktar tayini, salım ve salım kinetiği gibi in vitro karakterizasyonlar ve in vivo farmakodinamik çalışmaları yapılmıştır. İn vivo sonuçlar F2 kodlu Eudragit® FS 100 ile geliştirilen mikropartiküllerin saf metformin HCl kadar etkili olduğunu göstermiştir.
İzokonazol nitratın farklı siklodesktrin türevleri ile gerçekleştirilen kompleksleri üzerine çalışmalar
Isoconazole nitrate (ISN) is an anti-fungal active agent within azole family with superior anti-mycotic and antibacterial features. ISN has a wide variety of antimicrobial action against pathogenic yeasts, filamentous spores, dermatophytes, moulds and some Gram-positive bacteria. Many antifungal agents, even ISN, have lower aqueous solubility with variable dissolution kinetics. Literature review recommended the use of inclusion complexes of antifungal drugs-different cyclodextrin derivatives to enhance aqueous solubility and stability of active agents. ISN/β-CD, ISN/HP-β-CD and ISN/M-β-CD inclusion complexes were formulated by using two different techniques such as spraydrying and lyophilization method. The characterization of the prepared complexes were studied and according to the results of the characterization tests, a decision was taken to use spray-dried complexes in the following studies. In situ gel formulations containing spray-dried complexes were prepared by using Pluronic® F127 and HPMC based on their improved solubility, gelling features, stability, antimicrobial efficiency, rheological behavior and in vitro release characteristics. As a result, ISN/M-β-CD and ISN/HP-β-CD inclusion complexes included in situ gel formulations were considered as effective drug delivery systems to the vaginal therapy, owing to their prolonged-release behavior, stability and in vitro efficacy.
Kafein içeren kozmetik amaçlı kitosan jel formülasyonu geliştirilmesi ve in vitro değerlendirilmesi
Bu tez çalışmasının amacı, kitosan jel formülasyonunun hazırlanması, yaşlanma karşıtı olarak kullanılan etkin madde kafeinin formülasyona eklenmesi, kontrollü salım gösteren yeni bir kozmetik preparat geliştirilmesi ve sistemin in vitro karakterizasyon ve salım çalışmalarının yapılmasıdır. Kafein fotoyaşlanma belirtilerinin gecikmesinde altın standart olan güneşten koruyucu etki gösteren ve cilt üzerine uygulandığında kan damarlarını genişleterek daha zinde ve küçük kırışıklıkları azaltan aynı zamanda antimikrobiyal, antioksidan, antienflamatuvar ve anti kanser özelliklere sahip bir bileşendir. Kozmetik ürünlerde kafeinin tercih edilmesinin başlıca avantajları, ciltte aşırı yağ birikimini önlemesi, lenfatik drenajı teşvik etmesi ve cildi ışık hasarından korumasıdır. Bu çalışmada, kafein içeren kozmetik amaçlı kitosan jel formülasyonu geliştirilmiştir. Formülasyonun karakterizasyonu ve 3 aylık kararlılık çalışması yapılmıştır. Sonuçlar değerlendirildiğinde kitosan jelin kafein için başarılı bir taşıyıcı sistem olduğu düşünülmektedir.
Geriatrik kullanım için hızlı çözünen desloratadin oral film hazırlanması ve karakterizasyonu
The aim of this study was to develop 5 mg desloratadine orodispersible film (ODF) with fast disintegration time and suitable mechanical strength to treat allergic symptoms in geriatric and to increase patient compliance and convenience. Hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), polyvinyl alcohol, and Eudragit RS 100 were used as the film forming agent. HPMC was selected for further studies for being the best in terms of film forming ability, transparency, and lack of stickiness. Polyethylene glycol 400 and glycerol (Gly) were used as the plasticizers. Many batches of films with drug were prepared using different ratios of HPMC and plasticizers. The resultant films were evaluated for disintegration time, folding endurance, surface pH, weight variation, thickness, surface morphology using scanning electron microscopy, drug content, content uniformity, moisture loss, moisture uptake, drug-excipient compatibility using differential scanning calorimetry and fourier transform infrared spectroscopy, and dissolution. All the selected films started to disintegrate in less than 14 seconds. Most films exhibited good mechanical properties with a folding endurance value greater than 100. The uniformity in weight, thickness, and drug content in most of the selected films were obtained. Surface pH was within the normal range (6.4-6.8). Although there was no significant moisture loss in all films, moisture uptake has occurred in the films containing Gly as plasticizer. A smooth surface of the films was obtained and drug-excipient compatibility has been proved. The dissolution test wasn't done for all films due to the challenges associated with simulating the oral cavity physiological conditions using the conventional dissolution test apparatuses. However, more than 87% of the drug was released by the 4th minute.
Meis protein inhibitörü yüklü albümin nanopartiküllerini ve iRGD peptidini içeren in situ jelleşen sistemin hazırlanması ve karakterizasyonu
Pankreasın duktal adenokarsinomu (PDAC), fibrotik dokunun tümörü çevrelediği bir stromal bariyer ile karakterizedir. Bu bariyer, PDAC'li bireylere uygulanan kemoterapötik ajanların tümör hücrelerine erişimi kısıtlar. Stromal bariyeri aşmak tedavinin başarısı kritiktir. Albümin, PDAC tümör mikro ortamında aşırı miktarda eksprese edilen SPARC proteinlerine bağlanabilme özelliği ile bu bariyerin aşılmasında büyük bir potansiyele sahiptir. Stromal bariyerin aşılmasındaki diğer bir hedef nokta da integrin reseptörleridir. iRGD peptidi, stromal hücrelerdeki integrin reseptörüne bağlanarak, beraber uygulandığı terapötik ajanların hücre içine alınmasını sağlar. DNA'ya bağlanarak kanser oluşumuna katkıda bulunan MEIS proteinleri, onkojenik aktivitelerinin yanı sıra kemoterapiye direnç geliştirmesine yol açar. MEIS protein inhibitörü ise MEIS'e bağlanarak tümöral aktiviteyi baskılar. Bu tezde, pankreas kanalına uygulamak üzere tasarlanmış Poloxamer®407/kitosan temelli bir in situ jelleşen sistem geliştirilmiştir. MEİS inhibitörü-2 yüklü albümin nanopartikülleri ve iRGD peptidi in situ jelleşen sistem içerisinde dağıtılmıştır. Formülasyonun, fizikokimyasal özellikleri ve in vitro ortamda pankreas kanser hücreleri üzerindeki etkinliği değerlendirilmiştir.
Kozmetik şampuan formülasyonu geliştirilmesi, karakterizasyonu ve piyasa preparatları ile karşılaştırılması
Bu tez çalışmasının amacı, piyasada bulunan iki farklı şampuan formülasyonu ile geliştirmiş olduğumuz şampuan formülasyonlarının fizikokimyasal özellikler ve kalite açısından karşılaştırılması ve değerlendirilmesinin yapılmasıdır. Bu amaç doğrultusunda geliştirilen formülasyonlar ile piyasadan temin edilen ürünlerin karakterizasyon ve üç aylık kararlılık çalışmaları yapılmıştır. Geliştirmiş olduğumuz iki şampuan formülasyonu da kantaron yağı ve lavanta hidrolatı içermektedir. Saçlı deri sağlığını koruma ve temizlik geliştirilen formülasyonların ana hedefidir. Kantaron yağı ve lavanta hidrolatı saçlı deri bakımında kullanılan ürünlerdir. Çalışmanın sonucunda geliştirmiş olduğumuz doğal bileşenler içeren bitkisel şampuan formülasyonlarının saç ve saçlı deri sağlığı açısından ve temizleme kapasitesi açısından yıllardır piyasada bulunan şampuan formülasyonları ile benzer özellikleri gösterdiği tespit edilmiştir. Ek olarak doğal maddelerin olması saç bakımına da katkı sağlama potansiyeline sahip olduğunu göstermektedir. Formülasyonların 3 aylık kararlılık testi sonucunda görünüş, pH, temizlik eylemi deneyi, kir dağılımı ve katı içeriğin yüzde ağırlığında anlamlı fark (p>0.05) gözlenmemiştir.
İbuprofen yüklü polimerik nanopartiküllerin hazırlanması ve in vitro değerlendirilmesi
İbuprofen (İBU) dünya genelinde en yaygın kullanılan non steroidal antienflamatuvar (NSAİ) ilaçlardan biri olarak tanımlanmaktadır. İBU iltihabi proseslerde, kronik veya akut ağrılarda, aynı zamanda ateş düşürücü olarak hem çocuklarda hem de yetişkin insanlarda sıkça kullanılmaktadır. NSAİ ilaçların, gastrointestinal sistem (GİS) içerisinde duodenum ve mide üzerine yaptıkları olumsuz etkiler uzun zamandan beri bilinmekte olup, günümüzde de bu konuda çalışmalar devam etmektedir. GİS'in mikrobiyolojik ve fizyolojik yapısı dikkate alındığında oral yol için, hazırlanmış dozaj şeklinin zarar görmeden kolonda hedeflendiği bölgeye ulaşması ve etkin maddeyi salması birçok zorluk içermektedir. Bu tez çalışmasında, kolonda oluşabilecek yaraların iyileştirilmesini sağlayabilmek amacı ile kolona yönelik, İBU'nun Eudragit® S 100 ve farklı molekül ağırlıklı (10000, 45000, 80000) polikaprolakton (PCL) polimerleri kullanılarak nanoçöktürme yöntemiyle polimerik nanopartiküller hazırlanmıştır. Hazırlanan formülasyonların, in vitro özellikleri detaylı olarak incelenmiş ve yapılan analiz sonuçları değerlendirilmiştir. Hazırlanan formülasyonların, kolon pH'sında etkin maddeyi saldığı ve yapılan hücre kültürü deneyleri sonucunda hazırlanan formülasyonların İBU'dan daha yüksek IC50 değerleri verdiği ve yara iyileştirici etkisinin olduğu sonucuna varılmıştır.
Postbiyotik içeren el kremi formülasyonu geliştirilmesi ve karakterizasyonu
Bu tez çalışmasının amacı, postbiyotikli krem formülasyonunun geliştirilmesi, hazırlanması ve sistemin karakterizasyon çalışmalarının yapılmasıdır. Postbiyotikler sadece kolon sağlığı için değil, deri için de olumlu etkileri olan, doğrudan deri mikrobiyotasına uygulanabilen ve seçici olarak faydalı 'normal' cilt mikrobiyotasının aktivitesini ve büyümesini arttıran bir bileşendir. Formülasyonların 1 aylık kararlılık testi sonucunda görünüş, pH ve reolojik özelliklerinde anlamlı fark gözlenmemiştir. Kremin hazırlanmasında kullanılan lactobacillus bakterisinin klasik ve moleküler tanımlanması sonucu Lacticaseibacillus rhamnosus olduğu tanımlanmıştır. Mikrobiyolojik açıdan değerlendirildiğinde postbiyotik içeren kremin plesebo kreme göre S.epidermidis üzerinde 2 kat daha fazla etkili olduğu bulunmuştur.
3B basım tekniği kullanılarak olanzapin içeren tablet formülasyonu hazırlanması, karakterizasyonu ve salım kinetiklerinin değerlendirilmesi
Hastalıkların tıbbi tedavisinin başarılı olması hastanın genetik özellikleri, yaşı, cinsiyeti, diyeti ve yaşayış şekli gibi parametrelere bağlıdır. Son yıllarda, kişiselleştirilmiş ilaç üretilmesi için dozaj şekli tasarımı ve üretimi konusu dikkat çekmektedir. Kişiye özgü ilaç uygulanması, doktor tarafından reçete edilen tedavinin etkinliğini arttırmakta ve zararlı yan etkileri en aza indirmektedir. Geleneksel olan büyük ölçekli ilaç üretim yöntemleri, tabletin geometrik şeklini ve ilaç dozlarının ayarlanmasını kısıtlar ve bu yöntemler ile kişiye özgü ilaç üretimini olanaksız hale getirmektedir. 3B basım teknolojileri ilaç endüstrisi için, birden fazla ilaç kullanan hastalarda etkin maddelerin kombine halde üretilebilmesi, kişiye özel doz miktarının uygulanabilmesi, küçük ölçekli, düşük maliyetli, daha hızlı ve daha kolay üretim yapılabilmesinin yanı sıra çeşitli geometrik şekiller oluşturarak ilaç salımının kontrol edilmesi ve yan etkilerin azaltılması gibi çeşitli avantajlara sahiptir. 2015 yılında onaylanan, 3B basım yöntemiyle üretilmiş ilk ilaç olan Spritam®'ın (levetirasetam) FDA (Amerika Birleşik Devletleri Gıda ve İlaç Dairesi) tarafından onaylanmasının ardından 3B basıma olan ilgi her geçen gün artmaktadır. Bu tez çalışmamız kapsamında 3B basım tekniği kullanılarak model ilacımız olan olanzapinin, FDA tarafından onaylı, biyobozunur ve termoplastik özellikteki PVA polimeri içerisinde çeşitli geometrik şekillere sahip tabletleri hazırlanmıştır. Geliştirilmiş olan uygun formülasyonlarımızdan model ilacımızın çıkış (salım) özellikleri belirlenmiş ve tabletlere ait bitmiş ürün kontrolleri gerçekleştirilerek elde edilen bulgular değerlendirilmiştir.
In-situ rat bağırsak perfüzyonu tekniği kullanılarak kolajenin barsak geçiş performansının değerlendirilmesi
İnsan vücudunda oluşan en bol proteinlerden biri kolajendir. Destek ağları kurarak tüm hücresel sistemlerde vücut dokularının gücünden sorumludur. Kolajen lifler genellikle opak ve beyazdır, bu nedenle dokularda kolayca tanınırlar. Kolajen, kanın pıhtılaşmasına, dokuyu yeniden şekillendirmeye yardımcı olduğu için yaygın olarak kullanılır. Bilinen hiçbir yan etkisi olmasa da, birçok klinik uygulamada hayvan kaynaklı (doğal) kolajen kullanılmaktadır. Düşük molekül ağırlığı sayesinde hidrolize kolajen vücudumuz tarafından hızla sindirilir ve kan dolaşımına girer. Yapılan araştırmalara göre en uygun kolajen türü, kolayca emilebilen ve vücudumuz tarafından kullanılabilen kolajen peptitleri için toz veya sıvı haldeki kolajendir. HPLC, LC-MS/MS gibi teknikler, karmaşık peptit karışımlarını karakterize etmek için kullanılır. Klasik fibril oluşturan kolajen, kolajen tip I, II, III, V ve XI'i içerir. Bu kolajenler, 25 ila 400 nm arasında çaplara sahip fibriler diziler oluşturarak yüksek oranda yönlendirilmiş supramoleküler kümeler halinde kümelenme yetenekleriyle karakterize edilir. Doğal bir protein olması ve teknik özellikleri nedeniyle kolajen hidrolizatın gelişiminin ve tüketiminin önümüzdeki yıllarda artması beklenmektedir. Bu derlemede kolajenin fiziksel ve kimyasal özellikleri, çeşitleri, farmakolojik özellikleri, miktar belirleme yöntemleri kısaca anlatılmaktadır.
Antioksidan ve antiinflamatuvar etkili kitosan bazlı jellerin hazırlanması, karakterizasyonu ve HET-CAM ile antiinflamatuvar potansiyellerinin belirlenmesi
Kitosan jeli antiinflamatuvar ve antioksidan ajan olarak yaygın bir şekilde kullanılmaktadır. Türkiye florası için endemik bitki olan Helichrysum pamphylicum, diğer Helichrysum türleri gibi flavanoitler ve floroglusinol türevleri başta olmakla fenolik bileşikler açısından oldukça zengindir. Fenolik bileşiklerin, antioksidan, antiinflamatuvar, antitümör ve antimikrobiyal etki gibi özellikleri dahil birçok fizyolojik etkileri bilinmektedir. Bu tez çalışmasında Helichrysum pamphylicum Davis et Kupicha türüne ait toprak üstü kısımlardan elde edilen metanol ekstresini içeren kitosan bazlı jel formülasyonu başarı ile hazırlanmış ve karakterize edilmiştir. Antioksidan aktivite sonuçlarına göre hazırlanmış formülasyon belirgin bir şekilde DPPH serbest radikal süpürücü, ABTS●+ katyon renksizleştirici ve Metal şelatlayıcı antioksidan aktivite gösterirken zayıf redükleyici antioksidan potansiyel göstermiştir. Kitosan jeli ve H. Pamphylicum metanol ekstresinin sinerjistik etki ile kuvvetli antiinflamatuvar etki gösterdiği HET-CAM yöntemi kullanılarak belirlenmiştir. Sonuç olarak bu çalışmada hem antioksidan hem de antiinflamatuvar tedavide kullanılabilecek Helichrysum pamphylicum metanol ekstresi içeren kitosan bazlı jellerin başarılı bir şekilde formüle edilip karakterize edildiği söylenebilir.
Akciğer kanseri tedavisine yönelik gen materyali yüklü nanotaşıyıcı sistemlerin geliştirilmesi ve karakterizasyonları
Kanser, bir genetik kusur hastalığıdır. Gen tedavisi, kanserde hedefe yönelik tedavi yaklaşımlarından biri olup, hastalığın genetik nedenini ortadan kaldırma potansiyeline sahiptir. Bir tür kodlamayan RNA olan, lncRNA-UCA1'in akciğer kanserinde yüksek oranda eksprese olduğu keşfedilmiştir. Bu tez çalışmasının amacı, içerdiği antisens oligonükleotitler (GapmeR'ler) sayesinde, lncRNA-UCA1 seviyesinin düşürülmesini sağlayan ve böylelikle akciğer kanserinde etkili olabilecek kitozan nanopartiküllerin geliştirilmesi ve karakterizasyonunun yapılmasıdır. Nanopartiküller, kitozan ve tripolifosfat biraraya getirilerek, iyonik jelasyon yöntemiyle hazırlanmıştır. Boş nanopartiküller, bazı formülasyon parametreleri değiştirilerek, partikül boyutu ve zeta potansiyel açısından optimize edilmiştir. Boş nanopartikül dispersiyonları için en uygun saklama sıcaklığının 5°C ± 3°C olduğu görülmüştür. Optimizasyon ve dispersiyon stabilitesi çalışmaları sonucunda formülasyon parametrelerine ait seçilen değerler, kitozan/tripolifosfat kütle oranı [5.0:1], kitozan çözelti pH'sı 4.0 ve karıştırma hızı 600 rpm'dir. Partikül boyutu ve zeta potansiyel değerleri boş nanopartiküller için 164,90±2,51 nm ve 39,60±0,81 mV; seçilen GapmeR standardını içeren nanopartiküller için ise 149,00±0,36 nm ve +32,20±0,87 mV'tur. Enkapsülasyon etkinliği %99.42 ± 1.10 olarak bulunmuştur. Agaroz jel elektroforezi çalışması, kitozan nanopartiküller ve GapmeR'ler arasındaki afinitenin, iyi derecede olduğunu göstermiştir. Nanopartiküllerin, uygulandığı konsantrasyonda, Calu-3 hücrelerine sitotoksik olmadığı gösterilmiştir. Konfokal mikroskopi çalışmasında GapmeR'lerin hücre içine alındığı görülmüştür. GapmeR içeren nanopartikül uygulaması, kontrol gruplarına göre lncRNA-UCA1 seviyesinde ancak 72 saat sonunda anlamlı bir düşüş sağlamıştır.
Soya ektresi içeren hiperpigmentasyon problemine yönelik nanoemülsiyon formülasyonlarının hazırlanması ve karakterizasyonu
Pigmenter bozukluklar toplumda yaygın görülen hastalıklar arasındadır. Eksojen ve endojen faktörlere bağlı olarak ortaya çıkan hiperpigmentasyonun tedavisi de oldukça zordur. Mevcut cilt rengini açıcı ajanlar yaygın olarak kullanılmakla beraber bir takım yan etkiler de doğurmaktadır. Bundan dolayı doğal kaynaklı ektstreler içeren güvenli ve etkili formülasyonların geliştirilmesine ihtiyaç vardır. Soyanın, hiperpigmentasyon üzerine olumlu etkilerinin olduğu daha önce yapılan bilimsel çalışmalarla kanıtlanmıştır. Bu tez çalışmasında da soya ektresi içeren hiperpigmentasyon üzerine etkili piayasadaki diğer ürünlere alternatif olabilecek doğal içerikli kozmetik bir nanoemülsiyonun geliştirilmesi amaçlanmıştır. Ultrasonikasyon yöntemi ile farklı konsantrasyonlarda nanoemülsiyonlar hazırlanmıştır. Hazırlanan formülasyonlar öncelikle hızlandırılmış stabilite testleri olan santrifüj ve termal testlere tabi tutulmuştur. Bu testler sonucunda bozulma göstermeyen formülasyonların pH değeri, viskozitesi, damlacık boyutu, polidispersite indeksi ve zeta potansiyeli ölçülmüş ve organoleptik açıdan değerlendirmesi yapılmıştır. Bu testler ve ölçümler sonucunda stabil kalan formülasyonlarla uzun süreli stabilite takibine başlanmıştır. Formülasyonlar 2 ay boyunca oda koşulunda (25°C ± 2°C, %60 nem), buzdolabında ( 5°C ± 2°C) ve 45°C'de, %75 relatif nem ortamındaki iklimlendirme kabininde saklanmıştır. Formülasyonların 1. gün, 1.ay ve 2.ay sonunda pH değeri, iletkenliği, viskozitesi, damlacık boyutu, polidispersite indeksi ve zeta potansiyeli ölçülmüş ve organoleptik açıdan değerlendirilmiştir. Ayrıca formülasyonların Doku profili analizi (TPA) ölçümleri ilk gün yapılmıştır. Bahsedilen bütün testler sonucunda stabilite ve diğer değerlendirme kriterlerine göre en iyi formülasyon olarak %5 soya ektresi ve %1'lik HPC içeren F6P2 kodlu formülasyonun hiperpigmentasyon tedavisine yardımcı olabileceği sonucuna varılmıştır. Anahtar Kelimeler: Hiperpigmentasyon, soya ekstresi, nanoemülsiyon, ultrasonikasyon, leke açıcı bitkisel ajanlar
Psoriasis tedavisinde kullanılmak üzere topikal taşıyıcı sistemlerin geliştirilmesi ve değerlendirilmesi
Psoriasis dünya nüfusunun %2-5'ini etkileyen, genellikle dirsek, diz, kafa derisi ve tırnaklarda lokalize, eritemli, skuamöz, kronik enflamatuvar bir deri hastalığıdır. Psoriasis tedavisinde kullanılacak topikal taşıyıcı sistemler, derinin lipit düzeni bozulmuş, aşırı dehidrate ve kalınlaşmış yapısı göz önünde bulundurularak geliştirilmelidir. Statinler, HMG-CoA redüktazı ihhibe ederek kolesterol biyosentezini engelleyen lipit düşürücü ajanlardır. Son yıllarda yapılan çalışmalar statinlerin psoriasis de dahil olmak üzere çeşitli otoimmün hastalıklarda yararlı olabilecek anti-inflamatuvar ve immünomodülatör etkilere sahip olduğunu göstermiştir. Bu doktora tez çalışmasında, fluvastatin sodyum'un transetozomlarının ve nanoyapılı lipit taşıyıcı sistemlerinin hazırlanması ve optimizasyonları gerçekleştirildi. Partikül boyutu, polidispersite indeksi, zeta potansiyeli, enkapsülasyon etkinliği, pH'sı, iletkenliği, stabilitesi ve ATR-FTIR ve DSC ile yapı analizleri, TEM ve SEM analizleri ile morfolojik özellikleri değerlendirilerek fizikokimyasal karakterizasyonları gerçekleştirildi. Seçilen formülasyonlarla gerçekleştirilen in vitro penetrasyon çalışmalarını takiben fluvastatin sodyumun dermal tabakalardaki birikimi bant ile soyma yöntemi ile incelendi. Taşıyıcı sistemlerin deri üzerindeki etkileri ATR-FTIR spektroskopisi ile değerlendirildi. Konfokal lazer mikroskobi çalışmaları ile etkin maddenin derinin farklı tabakalarındaki birikimi, lokalizasyonu ve penetrasyonun gerçekleştiği yolaklar görüntülendi. Dermal tabakalarda en yüksek birikim sağlayan fluvastatin sodyum yüklü taşıyıcı sistemlerin in vitro hücre kültürü çalışmaları ile sitotoksisiteleri ve antipsoriatik aktiviteleri değerlendirildi. Son olarak seçilen transetozomların ve nanoyapılı lipit taşıyıcı sistemlerin jel formülasyonları hazırlanarak karakterizasyonları gerçekleştirildi. Aynı şekilde penetrasyon çalışmaları ile fluvastatin sodyumun dermal tabakalardaki birikimi ve ATR-FTIR analizleri ile deri lipitleri üzerine etkileri incelendi. Sonuç olarak, psoriasis tedavisindeki etkinliği in vitro hücre çalışmaları ile kanıtlanmış, deri ile uyumlu, stabil ve etkin maddenin derideki hedef bölgede lokalizasyonunu sağlayarak etkinliğini arttıran fluvastatin sodyum yüklü yenilikçi ilaç taşıyıcı sistemler geliştirilmiştir.
Posakonazolün farklı üretim teknikleri ile süspansiyon formülasyonlarının geliştirilmesi ve in vitro performanslarının değerlendirilmesi
Posakonazol sistemik mantar enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılan, diğer antifungal ilaçlara göre sahip olduğu üstünlükleri nedeniyle tedavide tercih edilen BCS Sınıf II bir moleküldür. Posakonazolün çözünürlüğünün oral biyoyararlanımı açısından hız sınırlayıcı olması nedeniyle süspansiyon formülasyonlarının optimizasyonunda zorluklar yaşanmaktadır. Bu çalışmada, posakonazolün süspansiyon formülasyonunun üretimindeki kritik proseslerinden olan öğütme basamağı için iki farklı teknik ile bu proseslerdeki işlem parametrelerinin etkisinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Posakonazol süspansiyon formülasyonlarının referans ürün ile benzer in vitro çözünme hızına sahip olması hedeflenmiş ve partikül büyüklüğü dağılımı ile viskozitesi kritik kalite özellikleri olarak belirlenmiştir. Bu iki kritik özelliği etkileyen formülasyon bileşenleri, yüzey etken madde ve süspansiyon ajanıdır. Çalışmada öncelikle yüzey etken madde ve süspansiyon ajanı miktarı belirlenmiş ardından öğütme işleminin etkisi değerlendirilmiştir. Öğütme işlemi için yüksek devirli homojenizatör (Ultraturrax cihazı) ve boncukla öğütücü (DynoMill cihazı) kullanılmıştır. Hazırlanan formülasyonların çözünme hızı analizleri pazardaki referans ürün (Noxafil Oral Süspansiyon) ile karşılaştırılmış ve ürünlerin performansı f2 benzerlik faktörü ile değerlendirilmiştir. Bu tez çalışmasında, aynı bileşenleri aynı miktarda içeren ve aynı üretim basamakları ile üretilen süspansiyonlarda, öğütme prensibi farklı olan cihazlar kullanıldığında in vitro performansları farklı olan formülasyonlar elde edilmiştir. Öğütme işleminin süspansiyonların homojenize edilmesi amacının yanı sıra süspansiyonların kritik kalite özellikleri üzerinde de önemli etkileri olduğu gösterilmiştir.
Desloratadin içeren yenilikçi topikal formülasyonların oluşturulması ve in vitro değerlendirilmesi
H1 reseptör antagonistleri klinik olarak alerjik rinit, alerjik konjuktivit, kontakt dermatit, rinore, dermatit, solar dermatit gibi histamin aracılı alerjik durumların tedavisinde kullanılmaktadır. Loratadinin aktif metaboliti olan desloratadin (DL), H1 resptörlerine yüksek afiniteye sahip iken H2 reseptörlerine düşük afiniteye sahip bir moleküldür. Oral yol ile kullanılan desloratadinin en sık rastlanan yan etkileri yorgunluk, ağız kuruluğu ve baş ağrısıdır. Molekül olarak küçük molekül sınıfında olup katı ve sıvı formülasyonları bulunmaktadır. Topikal ilaç uygulama yolu üzerine yapılan çalışmaların son yıllarda yaygınlaştığını görmekteyiz. Topikal yolda esas bariyer stratum korneumdur. Topikal yol ile ilaçların deriden permeasyon ve penetrasyonunu etkileyen birçok faktör vardır. Bu faktörler formülasyon, etken madde ve fizikokimyasal faktörler olarak sayılabilir. Topikal uygulamada derinin bariyer özelliğini ortadan kaldırmak ve etken maddenin deriden geçişini arttırmak için çeşitli yaklaşımlar bulunmaktadır. Mikroemülsiyonlar, yağ, su ve surfaktan fazlarından oluşan şeffaf, termodinamik olarak kararlı, 10-100 nm damlacık boyutuna sahip kolloidal sistemlerdir. Birçok etken madde için deri iletim araçları olarak son yıllarda daha fazla araştırılmaktadır. Bu kolloidal sistemler dışarıdan enerji gerektirmeden, kendiliğinden oluşmaktadır. Yüksek lisans tez çalışmalarım kapsamında desloratadin içeren mikroemülsiyon formülasyonları geliştirilmiştir. Mikroemülsiyon formülasyonları fizikokimyasal olarak karakterize edilmiş olup 6 aylık stabilite takibi yapılmıştır. Stabilite takibi sonucunda seçilen formülasyonlara in vitro salım çalışması gerçekleştirilmiştir. Stabilite ve salım çalışması verilerine göre formülasyonlar karşılaştırılmıştır. Elde edilen verilerden hazırlanması kolay, kendiliğinden oluşan desloratadin içeren mikroemülsiyon taşıyıcı sisteminin sistemik yan etkilerinden kaçınılarak, katı ve sıvı formülasyonlara alternatif bir formülasyon olabileceği sonucuna varılmaktadır.
Zerdeçal içeren kozmetik amaçlı yüz maskelerinin hazırlanması ve ın vitro etkinliğinin değerlendirilmesi
Deri insan vücudunun en büyük organıdır. Deri yaşlanması, içsel ve dışsal faktörlerden etkilenerek, bunların bir kombinasyonu olarak gerçekleşen karmaşık ve biyolojik bir süreçtir. Yaşlanan deride genel olarak; kırışıklıklar, pigment düzensizliğinin bir sonucu olan renk eşitsizliği, elastikiyet kaybı ve incelme görülür. Sağlıklı ve taze bir cilt görünümü, insanlarda sağlık algısını ve genel iyilik halini temsil eden temel sebeplerden biri olarak kabul edilir. Bu sebeple son yıllarda yaşlanma belirtilerini azaltmak amacı ile yaşlanma karşıtı kozmetik ürünler ve stratejiler geliştirilmiştir. Zerdeçalın ana bileşenlerinden biri olan turmeronların, son yıllardaki araştırmalar ve çalışmalar neticesinde aktiviteleri kanıtlanmıştır. Yapılan çalışmalarda, turmeron içerikli kozmetik ürün kullanımının, cilt neminde artış, ince kırışıklıklarda azalma ve cilt tonunda daha eşit, pürüzsüz bir görünüm ile sonuçlandığı görülmüştür. Bunun yanında oksidatif strese karşı hücre savunma mekanizmasını indükleyici etkisi de kanıtlanmıştır. Böylelikle, ROS kaynaklı yaşlanma belirtilerini azaltıcı etkisi olduğu görülmüştür. Bu tez çalışmasında, turmeron içerikli Y/S (su içinde yağ) tipi emülsiyon kozmetik amaçlı cilt maskesi formülasyonu geliştirilmesi ve in vitro değerlendirilmesinin yapılması amaçlanmıştır. Farklı kil, emülgatör ve etkin madde oranlarına sahip formülasyonlar hazırlanmıştır. Hazırlanan formülasyonlar santrifüj testine tabi tutulmuştur. Stabil kalanlar ile pH, organoleptik kontrol ve vizkozite ölçümleri gerçekleştirilmiştir. Bu testler sonucunda bozulma göstermeyen formülasyonlar uzun süreli stabilite takibine alınmıştır. Formülasyonlar 3 ay boyunca buzdolabında (5°C ± 2°C), oda koşulunda (25°C ± 2°C, %60 nem) ve iklimlendirme kabininde (40°C ± 2°C %75 nem) bekletilmiştir. Formülasyonların 1.gün,1.hafta,1.ay,2.ay ve 3.ay sonlarında pH, organoleptik kontrol, vizkozite ölçümleri yapılmıştır. Her formülasyonda, 1.gün,1.hafta,1.ay,2.ay ve 3.ay sonunda GC-MS ile etkin maddenin formülasyon içerisindeki varlığı tespit edilmiş ve kalitatif analizi gerçekleştirilmiştir. Hazırlanan formülasyonlardaki turmeronun antioksidan etkinliğini test etmek için DPPH yöntemi ile antioksidan etkinlik testi gerçekleştirilmiştir. %0,5 ve %1 turmerone içeren formülasyonlar, plasebo, piyasadan alınan zerdeçal içerikli bir ürün, 3 ay stabilitede beklemiş %1 turmerone içeren formülasyon ve etkin maddenin antioksidan aktivitesi ölçülmüştür. Yapılan testler sonucunda %15kil, %8 emülgatör ve %1 turmerone içeren F6 kodlu formülasyonun tüm değerlendirme kriterlerinde en başarılı formülasyon olduğuna karar verilmiştir.
Biyofarmasötik sınıflandırma sistemi sınıf II molekülün çözünürlüğünün arttırılması yaklaşımı ile lipit yapılı nanotaşıyıcıların geliştirilmesi
Lipit yapılı ilaç taşıyıcı sistemler arasında yer alan kendiliğinden emülsifiye olabilen sistemler, özellikle sudaki çözünürlüğü düşük etken maddelerin oral dozaj formlarının geliştirilmesi açısından ilgi çekmektedirler. Bileşimlerindeki maddelere göre sınıflandırılan bu sistemlerden Tip IV formülasyonlar, yağ kullanılmadan yüzey etken madde ve/veya yardımcı yüzey etken madde kullanılarak hazırlanır. Bu çalışmada model etken madde olarak Biyofarmasötik Sınıflandırma Sistemine göre Sınıf II molekül olan Tadalafil'in Tip IV lipit yapılı taşıyıcı sisteminin geliştirilmesi ve farklı poröz adsorban maddeler ile katı hale getirilmesi amaçlanmıştır. Tadalafil'in Tip IV formülasyonlarında yüzey etken madde olarak Labrasol, Kolliphor PS 20, Kolliphor PS 60, Kolliphor PS 80, Kolliphor CS 12, Kolliphor CS 20, Kolliphor HS 15, Kolliphor EL, Kolliphor ELP, Kollisolv PEG 400, Gelucire 44/14 veya Gelucire 48/16, yardımcı yüzey etken madde olarak Transcutol HP kullanıldı. Farklı oranlarda bileşenler ile hazırlanan formülasyonların damlacık boyutu ve polidispersite indeksi (PDI) değerleri dikkate alınarak stabilitesi izlendi. Kolliphor PS 80, Kolliphor HS 15 ve Kolliphor EL ile Transcutol HP (2:1) hazırlanan formülasyonların damlacık boyutu (<50 nm) ve PDI değerleri (<0,2) ile kararlı olduğu saptandı. Seçilen formülasyonların adsorban maddeler (Florite R, Neusilin US2, Neusilin UFL2, Syloid XDP 3050 ve Syloid XDP 3150) ile katı hale getirilmiş yeni katı taşıyıcı sistemleri hazırlandı. Tadalafil'in çözünme hızı performansı tablet formu referans ürün ile karşılaştırmalı olarak incelendi. Bu tez çalışmasında; Tadalafilʼin katı hale getirilmiş Tip IV lipit yapılı formülasyonun Tadalafilʼin çözünme hızını arttırdığı ve geliştirilen yeni katı lipit yapılı yeni taşıyıcı sistemin tablet formundaki konvansiyonel oral preparatına göre hızlı emilim sağlama potansiyelinin olduğu gösterilmiştir.
Kortikosteroid içeren topikal emüljel formülasyonlarının geliştirilmesi ve in vitro değerlendirilmesi
Topikal kortikosteroidler antiinflamatuvar, antiproliferatif ve immünosupresif etkilerinden ötürü egzama, seboreik egzama, psöriyazis gibi cilt rahatsızlıklarının tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır. Diflukortolon valerat (DFV), topikal kortikosteroidler arasında Sınıf III'te yer alan güçlü etkili bir glukokortikoiddir. Krem ve merhem şeklinde ticari preparatları bulunmaktadır. DFV'ın lipofilik karakteri ve sudaki zayıf çözünür özelliği, etkin maddenin su bazlı bir ilaç taşıyıcı sistem içerisine yüklenmesini kısıtlamaktadır. Topikal ilaç taşıyıcı sistemlerin uygulanmasında stratum corneum ilacın formülasyondan salımı, deriden permeasyonu ve dokulara penetrasyonu sürecinde önemli bir bariyer oluşturmaktadır. Etkin maddenin fizikokimyasal özellikleri, kullanılan yardımcı maddeler ve derinin fizyolojik koşulları da deriden permeasyonu önemlü ölçüde etkiler. Topikal uygulamalarda biyoyararlanımda artış sağalamak amacıyla formülasyonlara penetrasyon arttıcı ajanlar ilave edilebilmektedir. Emüljeller yağ içinde su veya su içinde yağ tipindeki emülsiyonlar ve jel yapıcı ajanlar kullanılarak hazırlanan topikal ilaç taşıyıcı sistemlerdir. Emülsiyon ve jellerin avantajlarına sahip emüljeller, hidrofobik ve hidrofilik etkin maddelerin yüklenmesine olanak sunarak, etkin maddenin formülasyon içerisinden kontrollü salımını sağlar. Bu tez çalışması kapsamında farklı penetrasyon arttırıcı ajanlar kullanılarak, lipofilik özellikteki DFV'ın emüljel formülasyonları hazırlanmış ve fizikokimyasal parametreler bakımından değerlendirilen optimum formülasyonlar ile in vitro salım çalışmaları gerçekleştirilmiştir. Optimum emüljel formülasyonlarından elde edilen bulgular değerlendirildiğinde DFV'ın ticari krem preparatına kıyasla kümülatif salımında artış olduğu görülmüştür.
Vankomisin'in pulmoner yolla uygulanmak üzere mikropartiküler kuru toz inhaler formülasyonlarının geliştirilmesi
Bu çalışmanın amacı, akciğerlere lokal uygulamak için uygun aerodinamik özelliklere, yüksek ilaç kapsülleme verimliliğine sahip ve 24 saat boyunca salım yapabilen vankomisin hidroklorür mikropartiküllerin hazırlanması ve in vitro performans testlerinin yardımıyla ilacın akciğerlerdeki dağılımının incelenmesidir. Özellikle akciğer enfeksiyonlarında istenen bölgede gerekli olan minimum inhibisyon konsantrasyonuna ulaşmak için sistemik olarak yüksek miktarda antibiyotik verilmesi gerekmektedir. Bu da kendisiyle birlikde sistemik yan etkileri getirmektedir. Akciğerlerin, geniş yüzey alanı, ince epitel tabakası, yüksek damarlanma ağı ve ilk geçiş etkisini elimine edilebilmesi gibi avantajlara sahip olduğunu göz önüne alarak vankomisin hidroklorürün mikropartiküler kuru toz formülasyonunun hazırlanması hedeflenmiştir. Mikropartiküler kuru toz formülasyonları S/Y/S emülsiyon çözücü buharlaştırma tekniğiyle hazırlanmıştır. Formülasyonların hazırlanmasında biyouyumlu ve bozunabilir olduğu FDA tarafından onaylanan PLGA (poli(laktik-ko-glikolik) asit) kullanılmıştır. Formülasyonlara salımı kontrol etmek ve aerodinamik özelliklerini iyileştirmek için porözite oluşturucu ajanlar eklenmiştir. Daha sonra eklenen porojenlerin mikropartikül formülasyonlarında partikül büyüklüğü ve partikül büyüklüğü dağılımı, zeta potansiyeli, enkapsülasyon etkinlikleri, ürün verimi ve in vitro salım çalışmaları incelenmiştir. Elde edilen bulgulara göre Amonyum bikarbonatın 7,5 mg kullanıldığı formülasyonu uygun bulunmuş ve in vitro performans testlerine bu formülasyon ile devam edilmiştir. Seçilen formülasyonun piyasada hazır halde bulunan laktozlarla (InhaLac® 230, Lactohale® 200, Respitose® ml003, Respitose® sv003) karıştırılarak NGI ve DUSA testleri yardımıyla mikropartiküllerin aerodinamik özellikleri incelenmiştir. Kullanılan yardımcı maddelerin, mikropartikül formülasyonlarının aerodinamik özelliklerini iyileştirdiği tespit edilmiştir. Tez çalışmamızda edilen sonuçlar, vankomisin hidroklorür´ün mikropartiküler kuru toz formülasyonunun uygun özelliklerde hazırlandığı sonucuna varılmıştır. Anahtar Kelimeler: Vankomisin, kuru toz inhaler, mikropartikül, NGI, DUSA
Düşük çözünürlük gösteren ilaçların çözünme hızlarının iyileştirilmesine yönelik çalışmalar
Lipit Formülasyon Sınıflandırma Sistemi (LFCS) çözünürlüğü düşük olan ilaç etken maddelerinin biyoyararlanımını artırmak ve Gastrointestinal (GI) sistemde salınımını kontrollü şekilde ve en üst düzeyde gerçekleştirmek için geliştirilmiş sistemdir. Çalışmamızda LFCS sistemi Tip IIIB yöntemi uygulanarak BCS Sınıf II üyesi olan Olanzapin`in çözünürlüğünü artırarak ve salımını kontrollü şekilde gerçekleştirerek biyoyararlanımını artırmak ve çeşitli adsorbanlar kullanılarak akışkan katı yağ formülasyonları şeklinde katı oral ilaç formülasyonu haline getirmek amaçlanmıştır. Bu amaçla çalışmamızda yardımcı madde olarak Koliphor PS20, Koliphor PS60, Koliphor PS80, Koliphor CS12, Koliphor HS15, Labrasol ALF, Gelucire 48/15, Gelucire 44/14, ko-sürfaktanlardan Transcutol HP, Koliphor CS20, Koliphor ELP, yağlardan Maisine CC, Peceol, Labrafac Liphofile 1349, Labrafac PG, Capryol 90, Lauroglycol 90 kullanılmıştır. Kullanılan yardımcı maddelerin Olanzapini çözündürme kapasitesi üzerine etkisi analiz edildi ve ve en uygun yardımcı maddelerden hazırlanan formülasyonların damlacık boyutu ve polidispersite indeksi (PDI) analiz edildi. Yardımcı madde oranlarının Koliphor PS80: Transcutol HP (2:1) ve (4:1)): Labrafac PG (9:1) olduğu formülasyonlarının damlacık boyutu 100 nm`in, PDI'sının ise 0,3`ün altında olduğu tespit edildi. Yapılan diğer analizlerin sonuçları da Tip IIIB sınıf formülasyonlarına uygun olduğu için katı dozaj formu aşamasına geçildi. Önceki denemelerde elde edilen uygun formülasyonlar adsorbanlar kullanılarak toz şekilli oral dozaj formu haline getirildi. Üçgen faz diagram analizi uygun olan formülasyon referans ürün ile dissolüsyon çalışmasında karşılaştırıldı. Çalışmamızda BCS Sınıf II ilaç etken maddesi olan Olanzapinin LFCS Tip IIIB formülasyonları ile çözünürlüğü artırılmış olup adsorbanlarla katı dozaj formu haline getirilmesi sağlanmıştır. Elde edilen formülasyonun referans ürüne karşılık olarak gerçekleştirilen çalışmaları sonucu daha hızlı çözünme ve emilim gerçekleştirdiği tespit edilmiştir. Anahtar Kelimeler: Olanzapin, BCS Sınıf II, LFCS Tip IIIB, çözünürlük, oral ilaçlar.
Diflukortolon valerat yüklü topikal mikroemülsiyon formülasyonlarının geliştirilmesi ve ın vitro değerlendirilmesi
Topikal kortikosteroidler antiinflamatuvar ve immünsupresan etkilere ihtiyaç duyulan cilt hastalıklarının tedavisinde sıklıkla kullanılan ilaç grubudur. Vazodilatasyonu inhibe ederek ve damar geçirgenliğini arttırarak inflamasyonu hafifletirler. Psöriyazis, atopik dermatit, egzama ve liken skleroz gibi cilt hastalıklarının tedavisinde sıklıkla kullanılmaktadırlar. Topikal kortikosteroidler etki güçlerine göre sınıflara ayrılırlar. Buna göre Diflukortolon valerat güçlü etkili kortikosteroidler grubunda yer almaktadır. Bu molekülün yeni bir formülasyonu tasarlanırken lipofilik yapıda olduğu ve zayıf suda çözünürlüğe sahip olduğu göz önünde bulundurulmalıdır. Diflukortolon valerat'ın piyasada konvansiyonel krem ve merhem formları bulunmaktadır. Topikal yol ile ilaç uygulanması son derece ilgi çeken ilaç uygulama yollarından biridir. Bununla beraber deri, ilaç emilimi için önemli bir engel oluşturmaktadır. Topikal yolla uygulanmak istenen ilacın öncelikle stratum corneum tabakasını aşması gereklidir. Bu bariyerin geçirgenliğini etkileyen parametreleri anlamak, deri yoluyla başarılı bir ilaç tedavisi elde etmek açısından oldukça önemlidir. Deriden ilaç emilimini etkileyen faktörler; absorpsiyon parametreleri, ilaç taşıyıcı sistemin türü, ilacın konsantrasyonu ve ilacın uygulandığı bölge olarak özetlenebilir. Mikroemülsiyonlar, genellikle 10-100 nm aralığında damlacık boyutuna sahip, optik olarak izotropik ve termodinamik olarak kararlı; yağ, yüzey aktif madde, yardımcı yüzey aktif madde ve sulu fazdan oluşan dispers sistemlerdir. İlaç taşıyıcı sistemler olarak mikroemülsiyonlar; termodinamik stabilite, kolay oluşum, lipofilik özellikteki molekülleri iyi çözebilme gibi özelliklerine sahiptir. Bu yüksek lisans tez çalışması kapsamında geliştirilmiş olan diflukortolon valerat yüklü mikroemülsiyon formülasyonlarının; fizikokimyasal karakterizasyonları, 3 aylık stabilite takibi ölçümleri ve seçilen formülasyonların in vitro salım deneyleri yapılmıştır. Salım deneylerinin sonuçları neticesinde geliştirilen formülasyonların tümünün referans ürün olan krem formülasyonundan daha yüksek kümülatif ilaç miktarına sahip olduğu görülmüştür. Sonuç olarak, diflukortolon yüklü mikroemülsiyonların topikal kortikosteroit uygulamalarında alternatif ilaç taşıyıcı sistemler olarak kullanılmaları mümkün olabilir. Anahtar Kelimeler: Diflukortolon valerat, mikroemülsiyonlar, kolloidal ilaç taşıyıcı sistemler, topikal kortikosteroidler, topikal ilaç uygulaması
Posakonazol'un mikroemülsiyonlarının hazırlanması ve optimizasyonu
Daha güçlü ve geniş spektrumlu terapötik seçeneklere duyulan ihtiyacın ışığında, bir triazol antifungal ilaç olan posakonazol (PSC), zayıf bir sulu çözünürlüğe sahip beyaz bir tozdur. Bu çalışmanın amacı, oluşumlarını ve stabilitesini etkileyen bazı önemli faktörlerin (yağ tipi ve bileşimi; yüzey aktif madde tipi ve konsantrasyonu, kosürfaktan tipi S/KoS oranı) etkilerini inceleyerek Posaconazol BCS Sınıf II bileşiğinin oral biyoyararlanımını arttıran stabil mikroemülsiyon formülasyonları geliştirmek ve optimize etmekti. Optimizasyon, mikroemülsiyonların kullanıldığı işlevde bir optimumun elde edilmesine yöneliktir. Bu çalışmanın diğer amacı Posaconazol yüklemeli ME geliştirmek ve fizikokimyasal özelliklerini ve ilaç salım profilini değerlendirmektir. Mikroemülsiyonların özellikleri sadece bileşim değişkenlerine değil, aynı zamanda emülsiyonlaştırma yolu, çalkalama ya da emülsifikasyon süresi gibi hazırlama değişkenlerine de bağlıdır . Bu değişkenlerin mikro emülsiyonun nihai özellikleri üzerinde önemli bir etkisi olabilir. Yüzey aktif madde, yardımcı yüzey aktif madde ve yağın sürfaktan / kosürfaktan oranının seçimi, mikroemülsiyon oluşumunda önemli bir belirleyici faktördür. Oluşan mikroemülsiyon tipi yağ, yüzey aktif madde ve yardımcı yüzey aktif maddenin özelliklerine bağlıdır. Posaconazolun çeşitli yağlar, sürfaktanlar ve kosürfaktan maddelerindeki çözünürlüğünü değerlendirilmesile uygun yağ fazı, sürfaktantlar ve kosürfaktanlar seçildiler. Mikroemülsiyonlar (ME'ler), yağ, sürfaktanlar ve yardımcı yüzey aktif maddelerin karıştırılmasıyla su titrasyonuile kendiliğinden emülsifiye oluşan termodinamik açısından stabil koloidal dispersiyonlar olarak hazırlandiler. Bu da optik olarak şeffaf dispersiyonlarla sonuçlandı. Geliştirilen formülasyonların, ortalama partikül büyüklüğü, poli dispersite indeks (PDI), zeta potansiyeli, pH, formülasyonların ve dozaj formların stabiliteleri ve formülasyonların in vitro salımını optimize etmek için çeşitli işlemlerle yapıldı. ME'lerin damlacık büyüklüğü, ilacın sistemik absorpsiyon sonrası salınımı için kritik öneme sahiptir. Damlacık boyutundaki artışın, formülasyondaki yağ konsantrasyonu artmasile ilişkili olduğu iyice bilindi. (PDI) ölçümü, formüle edilmiş mikroemülsiyon içindeki damlacık dağılımının homojenliği hakkında bilgi verir. Ölçümler üç kez yapıldı. Sürfaktan tipinin emülsiyon oluşumu ve stabilitesi üzerindeki etkisi, parçacık boyutu, PDI, mikroyapı ve stabilite ölçülerek belirlenmiştir. ME'lerin in vitro salım çalışması diyaliz membranı kullanılarak gerçekleştirildi. Formülasyon (1 ml) diyaliz membranı üzerine yerleştirildi ve fosfat tampon maddesi (100 mi) içeren behere asıldı. Mikroemülsiyonlrın optimizasyonundaki amaç, Partikül büyüklüğünü ve PDI azaltmak, stabiliteyi arttırmaktır, Optimizasyon ayrıca, mikroemülsiyonların kullanıldığı işlevde bir optimumun elde edilmesine yöneliktir (örn. İlaç dağıtımı). Sonuçlar ME'lerin termodinamik olarak kararlı, viskoziteleri düşük, nanometre boyutunda, düşük PDI ile simüle edilmiş sıvılarda daha iyi in vitro salınım olduğunu göstermektedir. Antifungal ilaçın (PSC) suda çözünürlüğünü arttırmakla, antifungal etkinliğini ve biyoyararlanımını arttırmak, yan etkileri azalttmak, stabiliteyi arttırmak ve enfekte olmuş dokuları hedeflemektir. Bu çalışmanın yapıldığı formülasiyonların genişlenmesile, çözünürlük, stabilite ve kontrol salım testleri, mikroemülsiyon sistemlerinin Posaconazol stabilitesini ve çözünürlüğünü önemli ölçüde geliştirdiğini ve Posaconazolun in vitro salımının PSC süspansiyonuna (Noxafil) kıyasla önemli ölçüde iyileştiğini gösterdi. Antifungal testlerin sonuçları PSC yüklü mikroemülsiyonların Noxafile göre çok daha güçlü ve etkili olduğu gösterilmiştir. Bu nedenle, bu çalışmada, oral kullanım için spontan yöntemle PSC'un yeni, termodinamik olarak stabil O/W ME'sionların tasarlanması, geliştirilmesi, fizikokimyasal özelliklerini ve ilaç salım profilini değerlendirmesi ve karakterize edilmesi için bir girişimde bulunulmuştur. mikroemülsiyonlardaki PSC'un miktarının belirlenmesi, UV Spektrofotometre ve HPLC sisteminde UV saptama ile gerçekleştirildi. Kendiliğinden emülsifiye olan sistemlerin optimizasyonu ve geliştirilmesile ilacın etkinliği arttırılır, toplam dozun azaltılmasına izin verir ve böylece yan etkileri en aza indirilir. Kendiliğinden emülsifiye olan sistemlerin hazırlanmasında Daha az enerji gereksinimi.
Alzheimer hastalığında etkili nazal yoldan uygulanabilen hedeflendirilmiş insülin kuantum noktası kompleksinin geliştirilmesi
Alzheimer Hastalığı (AH), nedeni halen tam olarak bilinemeyen, geri dönüşü olmayan, bireysel mortalite ve morbiliteden sorumlu nörodejeneratif bir hastalıktır. Sağlık sistemi üzerinde önemli bir ekonomik yüke sahip olan AH'nda kullanılmakta olan ilaçlar sadece semptomatik tedavi sağlamaktadır. İnsülin, merkezi sinir sisteminde (MSS) nöronal büyüme ve farklılaşma için gerekli olan nöromodülatör bir moleküldür ve beyine hedeflenebilen insülinin AH'yi iyileştirilebileceği anlaşılmıştır. Ancak büyük bir molekül olan insülinin MSS'ye girebilmesi için kan beyin bariyerini (KBB) aşabilmesi gerekmektedir. Bu amaçla nazal uygulama yolu tercih edilmekte ve insülin molekülünün biyodegredasyondan korunabilmesi için yeni bir ilaç taşıyıcı sistem olan 2-10 nm boyutlarında karbon kuantum noktaları (KKN) geliştirilmiştir. Aynı zamanda hazırlanan insülin KKN kompleksi, nazal mukozada kalış süresini arttırabilmek için in situ jel olarak hazırlanmışlardır. Bu tez çalışması kapsamında KKN'ler ile kompleks haline getirilen insülin molekülü nazal bölgede kalış süresini arttırabilmek için ısıyla jelleşebilen mukoadezif in situ jel formülasyonu geliştirilmiştir. Hazırlanan formülasyonların karakterizasyon çalışmaları, floresan özellikleri, kuantum verimleri, reolojik ve mekanik özellikleri, fizikokimyasal stabiliteleri, in vitro salım ve ex vivo permeasyon çalışmaları yapılmştır. Sonuçta elde edilen formülasyonun mukozal membranlardan geçebildiği ve insülin molekülünü beyine hedeflendirilmiş olarak taşıyabileceği saptanmıştır.
Resveratrol içeren transdermal mikroemülsiyonların hazırlanması, karakterizasyonu ve katı mikroiğneler ile uygulanması
Resveratrol güçlü bir antioksidan olmasının yanı sıra anti-kanser, anti-anjiyojenik, kardiyoprotektif, anti-diyabetik, anti-viral ve nöroprotektif aktivitelere sahip doğal bir polifenoliktir. İnsan vücudunda hızlı emilime uğramasına rağmen, bağırsak ve karaciğer metabolizması, resveratrolün sistemik biyoyararlanımı düşürmektedir. Bu çalışmada, oral uygulama ile görülen olumsuzlukların üstesinden gelmek için resveratrolün optimum topikal bir formülasyonun geliştirilmesi amaçlanmıştır. Topikal uygulama için en yaygın ve güvenilir olan bileşenler seçilerek aynı miktarda resveratrol içeren (%0,05 (a/a) optimum mikroemülsiyon (ME9) ve makroemülsiyon (E21) formülasyonları geliştirilmiştir. Ayrıca geçiş miktarlarını kıyaslamak için bu formülasyonlar yanında aynı miktarda resveratrol içeren alkolün çözücü olarak kullanıldığı standart çözelti de hazırlanmış ve üç farklı formülasyonun ex vivo geçiş çalışmaları yürütülmüştür. Bu testler kapsamında 24 saat sonunda domuz kulağı derisinden geçen resveratrol miktarları saptanmıştır. İkinci aşamada, ideal bulunan formülasyonlar, katı mikroiğne ile işlem görmüş domuz kulağı derisinden geçen resveratrol miktarı açısından karşılaştırılmıştır. 24 saat sonunda reseptör ortama geçen resveratrol miktarı ME9'da 0,008 ± 0,0002 mg/cm2, E21'de 0,0027 ± 0,0001 mg/cm2 ve standart çözeltide 0,021 ± 0,0001 mg/cm2 olarak bulunmuştur. Mikroiğne ile yapılan çalışmada ME9, E21 ve standart çözeltiden 24 saat sonunda reseptör ortama geçen madde miktarları arasında anlamlı bir fark olduğu görülmüştür (p< 0.05). Katı mikroiğne uygulanan derilerden 24 saatin sonunda reseptör faza geçen etkin madde miktarı standart çözeltide 1,6 kat artarken, ME9 ve E21 formülasyonlarında sırasıyla 2,04 ve 1,8 kat artmıştır. Bu verilere dayanarak katı mikroiğneler ile kombine edilmiş resveratrol içeren mikroemülsiyonun derinin bariyer tabakasını aşmada daha etkili olacağı ve böylece transdermal uygulamada daha etkin tedavilerin yapılmasına katkıda bulunacağı öngörülmüştür.
Huntington hastalığı'nın tedavisinde kullanılmak üzere biyoteknolojik ilaç içeren formülasyonların hazırlanması, in vitro-in vivo değerlendirilmesi
Huntington hastalığı, patogenezi iyice anlaşılmış santral sinir sistemine özgü nörodejeneratif bir hastalıktır. Genelde 30'lu yaşlarda etkisini göstermeye başlayan, IT15 geninde CAG trinüklotid sayısının miktarıyla ters orantılı olarak başlangıç yaşı değişen bu hastalık, önce psikiyatrik ardından motor ve nihayetinde bilişsel faaliyetleri bozmaktadır. Hastalığın en belirgin patolojik özelliği beynin bazal ganglia bölümündeki strial nöronların ölümüdür. Hastalığın ilerlemesiyle beraber neredeyse beynin tüm bölümlerinde nöron ölümü gözükmektedir. Hastalığın mevcut tedavi yöntemleri sadece semptomatiktir ve bu yüzden geçici bir süre tercih edilebilir. Huntington hastalığının ilerleme sürecini modifiye edecek tedavilere ihtiyaç duyulmaktadır. Çalışmamızda beyindeki strial nöronlara hedeflenmiş kitozan ve poli beta aminoester nanopartiküllerine hastalığa spesifik siRNA'lar yükleyerek hastalığın patogenezinin modifiye edilmiştir. Gerek siRNA yüklü gerekse siRNA yüklenmemiş formülasyonların karakterizasyonu yapılmıştır. İdeal formülasyonlar F1-NMDA, D-NMDA, K1-PEG-NMDA, K2-PEG-NMDA ve K3-PEG-NMDA, SH-SY5Y ve Neuro-2A hücre hatlarında denenmiştir ve YAC128 transgenik fareler kullanılarak hazırlanan formülasyonlar intranazal ve intraperitonel uygulanarak in vivo çalışmalar gerçekleştirilmiştir. F1-NMDA formülasyonunun yapılan çalışmalar neticesinde %60'ın üzerinde gen susturduğu bulunmuştur
Göze uygulanmak üzere ilaç taşıyıcı sistemlerin tasarımı hakkında çalışmalar
Loteprednol etabonat (LE), korneanın ve gözün ön segmentinin inflamatuar rahatsızlıklarının tedavisi ve ödeminin azaltılmasında kullanılan topikal bir kortikosteroiddir. Oküler biyoyararlanımı düşük olan LE'ın baş ağrısı, korneal bozukluk, gözde akıntı, oküler rahatsızlık ve gözde kuruluk gibi yan etkileri vardır. LE'ın yan etkilerinin azaltılması, biyoyararlanımının ve tedavi edici özelliğinin arttırılması geleneksel topikal dozaj şekline alternatif olarak geliştirilecek yeni dozaj şeklinin tasarımı ile mümkün olabilir. KLN, NLT ve NE suda çözünürlüğü düşük olan ilaçların oküler yolla uygulanabilmesi için avantaj sağlayan kolloidal ilaç taşıyıcı sistemlerdir. Bu sistemler, partikül/damlacık büyüklüğünün nanometre seviyesinde olması nedeniyle korneadan ilaç geçişini kolaylaştırırlar. Ayrıca, sterilizasyona ve büyük çaplı üretime uygun sistemlerdir. Bu çalışmada, deneysel tasarım (DoE) ile LE'nin KLN, NLT ve NE formülasyonlarının geliştirilmesi kalite tasarımı (QbD) kapsamında yapılmıştır. Formülasyonlarda katı lipit olarak Precirol® ATO 5, sıvı yağ olarak oleik asit kullanılmıştır. Formülasyonlarda kullanılan total lipit/sıvı yağ oranı %4, %5, %6, %7 ve %8 oranında kullanılırken en stabil formülasyonlar Pluronic® F68'in %5 kullanıldığı formülasyonlar olarak tespit edilmiştir. Bu formülasyonlar içerisinde KLN ve NLT 100 nm'nin altında partikül büyüklüğüne ve NE'un 140 nm'nin altında damlacık büyüklüğüne sahip olduğu ve 180 gün boyunca en yüksek stabiliteyi 5 oC' de gösterdikleri saptanmıştır. Formülasyonlardan ilacın salımının Korsmeyer-Peppas salım kinetiğine göre Fick'in 1. Yasası ile tarif edilen difüzyon yoluyla olduğu tespit edilmiştir. Seçilen formülasyonlar sığır gözünden kesilip çıkarılan korneadan ex vivo geçiş çalışması yapılarak denenmiş ve korneada tespit edilen en yüksek ilaç miktarını KLN ve NLT formülasyonları gösterirken, kornea yüzeyinde tespit edilen en yüksek ilaç miktarının kontrol grubu ve piyasa preparatında olduğu görülmüştür. Bu çalışmada tasarımı yapılan formülasyonlar ile LE'ın süspansiyonuna kıyasla biyoyararlanımının arttırılması mümkün olabilecektir. Kullanılan kortikosteroid miktarı azaltılarak antiinflamatuvar etki için bir alternatif sunulabilecektir. Anahtar Kelimeler : loteprednol etabonat, katı lipit nanopartikül, nanoyapılı lipit taşıyıcı, nanoemülsiyon, oftalmik uygulama
Çözünürlüğü düşük etkin maddenin kendiliğinden emülsifiye olan yeni formülasyonlarının geliştirilmesi ve in vitro karakterizasyon çalışmaları
Yeni geliştirilen ilaç adaylarının çoğu, suda düşük çözünürlüğe sahip olmaları nedeniyle düşük oral biyoyararlanıma sahiptir. Literatürde düşük biyoyararlanımın üstesinden gelmek için birçok teknik bulunmaktadır. Kendiliğinden nanoemülsifiye olan ilaç sistemleri (SNEDDS), düşük çözünürlüğe sahip ilaçların biyoyararlanımını artırmak için kullanılan başarılı bir tekniktir. Bu tez çalışmasında, farklı bir etki mekanizmasına sahip NK1 reseptör antagonistlerinin ilk üyesi olan aprepitant, çözünürlüğü düşük model ilaç olarak seçilmiştir. Aprepitant önemli tedavi kılavuzlarında kullanımı çoğu zaman birinci sıra ilaç olarak önerilen, klinikte vazgeçilmez bir ilaçtır. Tez çalışması kapsamında aprepitantın kendiliğinden nanoemülsifiye olan formülasyonları hazırlanarak bu önemli ilacın oral biyoyararlanımının artırılması amaçlanmıştır. İlk olarak SNEDDS hazırlanmasında kullanılabilecek yardımcı maddeler seçilmiştir. Seçim yardımcı maddelerde aprepitantın çözünürlüğü ve yardımcı maddelerin emülsifikasyon etkinlikleri göz önüne alınarak gerçekleştirilmiştir. Seçilen yardımcı maddelerin formülasyondaki uygun oranlarının bulunabilmesi için üçgen faz diyagramları hazırlanmıştır. İçeriklerindeki yardımcı maddelere göre sıvı, katı veya yarı katı halde tip III veya tip IV formülasyonlar elde edilmiştir. Formülasyonlara yüklenebilen aprepitant miktarının artırılabilmesi amacıyla aşırı doygun formülasyonlar hazırlanmış, aprepitantın çökme süresinin uzatılabilmesi amacıyla ise, çeşitli polimerler formülasyona dahil edilmiştir. Son olarak, sıvı formülasyonlar adsorban maddeler kullanılarak, yarı katı formülasyonlar ise eriyik haldeyken sert jelatin kapsüllere doldurularak katı dozaj formuna dönüştürülmüştür. Hazırlanmış formüllerde damlacık boyutu ve dağılımı analizi, zeta potansiyel ölçümü, lipoliz testi, çözünme hızı testi, sitotoksisite çalışması gerçekleştirilmiş olup en uygun formülasyon saptanmıştır. Bu formülasyonda FT-IR, DSC, XRPD analizleri ve stabilite çalışmaları gibi ek çalışmalar gerçekleştirilmiştir. Son olarak sıçanlarda in vivo biyoyararanım çalışması yapılmış ve geliştirilen formülasyonun biyoyararlanımının aprepitant süspansiyonunun 2,3 katı olduğu gözlenmiştir.
Mantar tedavisine yardımcı bitkisel içerikli topikal formülasyon geliştirilmesi ve etkinliğinin saptanması
Son yıllarda bağışıklık sistemini baskı altına alan antibiyotiklerin ve antifungallerin sıklıkla kullanımı ve yanlış sarf edilmesinden ötürü mantar enfeksiyonlarında çoğalma görülmektedir. Tıbbi özellikleri olan bitkiler farklı hastalıkları iyileştirmek amacıyla alternatif tıpta uzun yıllardır kullanılmaktadır. Bitkilerin tercih edilmesi ya bir rastlantı eseri ya da yetiştiği bölgede yaşayanların eski zamanlardan günümüze elde ettikleri bilgi birikimleri ile oluşur. Mantar enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılan sentetik ilaçların yan etkileri alternatif formülasyonlar geliştirilmesini gerekli kılmıştır. Bu bilgiler ışığında planlanan tez çalışmasında, yüzyıllardır antifungal ve antimikrobiyal olarak gerek modern gerekse geleneksel tıpta sıklıkla başvurulan doğal kaynaklar olan çay ağacı yağı, kekik yağı, karanfil yağı ve çitlembik yağının jel formunda preparatları hazırlanarak yüzeyel mantar enfeksiyonlarına neden olan mantarlar üzerinde antifungal etkinlik testleri gerçekleştirilmiş ve en uygun formülasyon araştırılmıştır.
Mantar tedavisine yardımcı yenilikçi kozmetik formülasyonlar geliştirilmesi ve etkinliğinin test edilmesi
El ve ayak tırnaklarındaki mantarlarda genellikle tırnağın kalınlaşması ve sarı bir renk alması ilk dikkat çeken belirtilerdir. Bu duruma çoğunlukla Trichophyton rubrum dermatofiti neden olmaktadır. Lavanta yağı, ıtır yağı ve çay ağacı yağı yapılarında bulunan bileşenlerden dolayı antifungal özelliğe sahiptirler. Tırnak mantarı tedavisinde kullanılan oral antifungal ajanların özellikle karaciğer üzerinde ciddi yan etkileri bulunmaktadır. Bu yüzden son yıllarda topikal uygulamalara önem verilmiştir. Ancak topikal uygulamalarda da antifungal ajanların hedef bölgeye gönderilmesinde zorluklar yaşanmaktadır. Bu nedenle, tez çalışmasında nanoemülsiyon teknolojisi tercih edilmiştir. Ultrasonikasyon yöntemi kullanılarak esansiyel yağların nanoemülsiyon formülasyonları hazırlanmıştır. Formülasyonlara ilk önce santrifüj ve termal test uygulanmıştır ve stabil kalan formülasyonların pH değeri, viskozite, damlacık boyutu ve polidispersite indeksi ölçülmüştür ve organoleptik kontrolleri yapılmıştır. Uzun süreli stabilite testlerinde 3 ay boyunca her formülasyon buzdolabı, oda şartı ve etüvde saklanmıştır. Belirli zaman aralıklarında formülasyonların pH değeri, viskozitesi, damlacık boyutu, polidispersite indeksi, zeta potansiyeli değerleri ölçülmüş ve organoleptik kontrolleri yapılmıştır. Yukarıda bahsedilen tüm testler sonucunda başarılı olan F4P3-I (ıtır), F4P3-L (lavanta), F4P3-Ç (çay ağacı) ve F4P3-K (karışım) formülasyonlarında antifungal etkinlik ve geçiş çalışmaları gerçekleştirilmiştir. Çalışmaya göre F4P3-I, F4P3-L, F4P3-Ç, F4P3-K formülasyonlarının mantar tedavisine yardımcı olabileceği sonucuna varılmıştır. Anahtar Kelimeler: Lavanta yağı, ıtır yağı, çay ağacı yağı, nanoemülsiyon, ultrasonikasyon. Bu çalışma, İstanbul Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Birimi tarafından desteklenmiştir. Proje No: 32758
Kozmetikte güvenilirlik ve kozmetovijilans
Kozmetiklere bağlı istenmeyen etkiler çok yaygın olarak görülmüyor olsa da azımsanmayacak sayıda kişiyi etkilemektedir. Bu istenmeyen etkiler iritasyon, alerji, foto alerji ile teratojenik, östrojenik, mutajenik veya karsinojenik etkilerdir. Kozmetiklere bağlı yan etkiler ürünün kullanım süresine, kullanım miktarına ve uygulandığı bölgenin büyüklüğüne göre değişebilmektedir. Kozmetovijilans, kozmetik ürünlerin normal ya da öngörülebilir koşullar altında kullanımıyla gözlenen istenmeyen etkilerin spontane bildirimlerinin toplanması, değerlendirilmesi ve izlenmesi faaliyetleridir. Ülkemizde kozmetovijilans sistemi Avrupa Birliği'nin Kozmetik Tüzüğüne paralel olarak 2012 yılında Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu (TİTCK) tarafından kurulmuştur. İstenmeyen etkilerin raporlanmasına ilişkin kılavuz sayesinde kozmetiklere bağlı yan etkilerin bildirimi ve raporlanması takip edilebilmektedir. Gün geçtikçe yeni üretim teknolojileri (nanoteknoloji, biyoteknoloji) ve yeni içerikler kozmetiklerde daha güçlü etkiler elde etmek amacıyla kullanılmaktadır. Bununla birlikte sosyo-ekonomik gelişmeler, farklılaşan kozmetik trendleri, kozmetik ürünlerin pazarlanma stratejileri gibi faktörler kişilerin kozmetik kullanımlarını arttırmaktadır. Artan kozmetik kullanımı kişilerin daha fazla miktarda kimyasala maruz kalmasına neden olmaktadır. Değişen kozmetik kullanım alışkanlıkları ve içerikler güncel durumuna uygun olarak yeni regülasyonların belirlenmesi ihtiyacını doğurmaktadır. Bu nedenle kozmetovijilans yaşayan ve sürekli değişime uğrayan bir kavramdır. Bu noktada ise istenmeyen etkilerin geri bildirimi ve raporlanması oldukça büyük önem taşımaktadır. Bu tezin amacı yan etkilere neden olabilen kozmetik içerikler hakkında yapılan bilimsel çalışmaları derlemek ve gelişmekte olan kozmetovijilans kavramına katkıda bulunmaktır. Bu amaçla kozmetiklerde kullanımı ile birçok yan etkiye neden olduğu araştırılmış olan bileşenler ve nanokozmetikler hakkında literatürde yer alan çalışmalar incelenmiştir. Çalışma sonucunda kozmetovijilans sisteminde sağlık profesyonellerinin geri bildirimlerinin, dikkat edilmesi gereken içerikler hakkında tüketici ve hastaya verilecek danışmanlık hizmetinin ve bilinçli kozmetik ürünlerin seçiminin önemi ortaya çıkmıştır.
Etodolak içeren yeni topikal formülasyonların geliştirilmesive in vitro karakterizasyonu çalışmaları
Steroid yapıda olmayan antienflamatuvar (NSAİ) ilaçlar, romatoid artrit, osteoartrit, tendonit, burkulma ve incinme gibi akut ve kronik kas ve iskelet sistemi hastalıklarında sıklıkla tercih edilmektedir. Oral yol kullanılarak sistemik etki hedeflendiğinde NSAİ ilaçların, dispepsiden mide kanaması kadar ciddi gastrointestinal yan etkilere yol açtığı bilinmektedir. Etodolak düşük çözünürlük ve yüksek permeabilite özellikleri gösteren BCS sınıf II'ye ait NSAİ bir ilaçtır. Diğer NSAİ ilaçlarda olduğu gibi etodolak'ın en yaygın görülen yan etkisi gastrointestinal sistem üzerinedir. Farklı NSAİ ilaçların sistemik yan etkilerini ortadan kaldıran ve lokal etki sağlayan topikal jel, krem ve merhem şeklinde farmasötik preparatları bulunmaktadır. Topikal uygulanan ilaçların derinin hedef bölgesinde birikimi açısından stratum corneum en önemli bariyerdir. Topikal olarak uygulanan dozaj formlarından, öncelikle molekülün formülasyondan serbestleşerek derinin stratum corneum tabakasına difüze olması ve sonra epidermise ulaşabilmesi istenir. Topikal dozaj formları kullanılan formülasyonun tipi ve temel bileşimleri etken maddenin dermal ve transdermal yolla taşınmasını ve terapötik etkinliğini belirlemektedir. Tedavi açıdan önemli olan bu durum, formülasyonun temel bileşimi ve fizikokimyasal özellikleri ile değişmektedir. Emüljeller kullanım amacına bağlı olarak su içinde yağ veya yağ içinde su tipi emülsiyonların bir jel yapıcı ajan kullanılarak jelleştirilmesi ile elde edilen bifazik yarı katı sistemlerdir. Emüljellerin hem emülsiyon hem de jel özelliklerine sahip olması bu sistemlerin çift kontrollü salım özelliği göstermesini sağlar. Hem hidrofilik hem de hidrofobik ilaçların çözünmesini sağlaması ve iyi termodinamik stabiliteye sahip olması gibi avantajları söz konusudur. Bu nedenle suda çözünürlüğü oldukça düşük olan etodolak'ın topikal formülasyonları hazırlanmak istendiğinde emüljel formülasyonları önemli bir avantaj sağlayacaktır. Bu tez çalışmasının amacı; fizikokimyasal ve farmakolojik özellikleri nedeni ile uygun özelliklere sahip bir molekül olan etodolak'ın, yan etkilerin azaltılması ve hasta uyuncunun arttırılması açısından topikal uygulamaya yönelik emüljel formülasyonlarını geliştirmek ve farklı penetrasyon arttırıcı maddeler kullanarak hazırlanan emüljel formülasyonlarının in vitro karakterizasyonunu değerlendirmektir.